Parasit. Hung. 4. 73-86. 1971

Az antiparazitikumok hatásmechanizmus-kutatásának egyes újabb eredményeiről

Dr. L E N G Y E L Anna — Dr. JANKÓ Mária

Országos Közegészségügyi Intézet Parazitológiai Osztálya, Budapest

A biokémiai-farmakológiai alapokon nyugvó a n t i p a r a z i t i k u m - k u t a -tás a negyvenes évek végén kezdődött, összefüggésben a p a r a z i ­ták fiziológiai-citokémiai kutatásainak eredményeivel. E tudo­mányágak között j e l e n l e g i s sajátságos kölcsönhatás van: a gyógyszerek hatásmechanizmusának tanulmányozása ujabb ismerete­k e t ad a paraziták fiziológiájáról,másrészt a parazita-élettan, p l . az anyagcsere-folyamatok részletesebb megismerése u j és u j irányt kölcsönöz a gyógyszerkutatásnak. Ezeknek az eredmények­nek mind a parazitológia, mind a biokémia u j a b b k o r i történeté­ben igen nagy jelentősége van. A következőkben az elméleti an-tiparazitikum-kutatás irányairól és egyes ujabb eredményeiről kívánunk rövid áttekintést adn i .

Az egyes p a r a z i t a f a j o k biológiai-biokémiai sajátságai - gyakran egymáshoz r e n d s z e r t a n i l a g közelálló f a j o k esetében i s - egymás­tól eltérőek. Ennek a ténynek kettős következménye van. Egy­részt ez adja magyarázatát annak a t a p a s z t a l a t n a k , hogy a l e g ­több gyógyszer szük spektrumú és l e g f e l j e b b néhány rokon p a r a z i ­t a f a j e l l e n alkalmazható. Másrészt azonban egyes p a r a z i t a e l l e ­nes drogok széles a n t i p a r a z i t i k u s spektrumát éppen a biokémiai eltérések alapozzák, ezek hatása ugyanis többféle biokémiai me­chanizmus s z e r i n t jöhet létre.

A paraziták e l l e n a l k a l m a z o t t chemotherapeuticumok hatásmódjára vonatkozóan három teória ismeretes ( l ) : a chemotherapeuticum

1 - az EHRLICH-iskola s z e r i n t d i r e k t a parazitára h a t , káró-

B i t j a vagy megöli;

2 - UHLEÏÏHUT s z e r i n t a gazda védekező mechanizmusára f e j t i k i hatását;

3 - a parazitát annyira kárositja,hogy az már nem t u d a szer­vezet védekező mechanizmusának ellenállni.

Az a n t i p a r a z i t i k u m o k hatása számos támadásponton érvényesül. Az EHRLICH-teória, amely s z e r i n t tehát az a n t i p a r a z i t i k u s gyógy­szerek parazitotróp sajátságuak, azaz s p e c i f i k u s kémiai a f f i n i ­tással b i r n a k a p a r a z i t a s e j t e k iránt, ujabb és szélesebb körű értelmezést n y e r t .

Az a n t i p a r a z i t i k u m o k nem általános protoplazmamérgek, nem min­den p a r a z i t a s e j t r e ártalmasak. A legtöbb p a r a z i t a e l l e n e s gyógy­szer hatása azon a l a p s z i k , hogy az interférai a paraziták v a l a ­mely s p e c i f i k u s fermentumrendszerévei, ezzel azok anyagcseréjét gátolja.

A chemotherapiai történés a paraziták anyagcsere-folyamatait különböző módokon kárositja ( 2 ) . A paraziták szénhidrát-metabo-lizmusa esszenciális anyagcsere-folyamat, amelynek számos fázi­sa és összetevője i s m e r t . A p a r a z i t a e l l e n e s gyógyszerek a szén­hidrát-anyagcserére s z e l e k t i v és poly v a l e n s módon i s hathatnak. Az a n t h e l m i n t i k u s hatás érvényrejutásának egyik formája a fér­gek cukor-absorptiójának jelentős gátlása, mig tejsavképzésük lényegesen kisebb mértékben mutat csökkenést. Ez a jelenség a r ­r a vezethető v i s s z a ( 3 ) , hogy a gyógyszeres miliőben a férgek az endogén glikogén-tartalékot használják f e l . A d i t i a z a n i n ak­tivitása ugyancsak ezen az alapon magyarázható: p l . experimen­tális T r i c h u r i s vulpis-fertőzésben a ditiazanin-kezelés csök­kent glukóz-felvételt, másodlagosan a rezerv-glikogén többé-ke­vésbé tökéletes felhasználását eredményezi, ezzel az ATP-szint csökkenését hozza létre, ennek folytán jön létre a féreg elha­lása ( 4 ) .

A glikogén-raktár csökkenése vagy kimerülése f l u o r e s z censz-mik-roszkópos technikával meghatározható ( 5 ) .

A p a r a z i t a e l l e n e s gyógyszerek a paraziták szénhidrát-anyagcse-refo l y a m a t a i b a n gyakran egy vagy több enzim gátlása utján f e j ­t i k k i hatásukat. Az arzéntartalmu gyógyszerek, valamint a há­rom vegyértékű antimónvegyületek a g l y c o l y s i s folyamatát, a glukóz felhasználását a hexokináz-aktivitás csökkentése utján akadályozzák ( 6 ) . A háromvegyértékü antimónvegyületek hatása a schistosomákra v i s z o n t azon a l a p s z i k , hogy s z e l e k t i v e gátolják a férgek foszfor-fruktokináz aktivitását, ezzel a g l y c o l y s i s t csökkentik (7, 8 ) .

A szukcinát-dehidrogenáz aktivitásának gátlása az a l a p j a a l e g ­több féregizom-bénulást okozó gyógyszer hatásának. Ez valószí­nűleg az elsőleges hatásmechanizmusa a piperazin-vegyületéknek (9 , 1 0 ) , vagy p l . az a s c a r i d o s i s gyógykezelésében ujabban a l ­kalmazott t e t r a m i z o l n a k (11) i s . Egyes adatok (10, 12) a r r a u-t a l n a k , hogy az atebrinnek és a bétanaftolnak Taenia-ellenes hatása i s ezen az alapon magyarázható, A hatás mértéke és t a r ­tama az i l y e n t i p u s u mechanizmusban arányos ugyan a gyógyszer-koncentrációval, de szokványos adagolás m e l l e t t a bénulás rend­s z e r i n t r e v e r z i b i l i s .

Számos a n t i p a r a z i t i k u m nem s z e l e k t i v e h a t , hanem a k a t a l i t i k u s tevékenységet több ponton támadhatja. A maláriaellenes gyógy­szerek közül a k i n i n a plasmodiumban végbemenő anyagcsere-fo­lyamatot azáltal s z a k i t j a meg, hogy a hexokinázra, val a m i n t a piroszőlősav-dehidrogenázra i s hat. - A quinakrin-származékok v i s z o n t a malária-plasmodiumban elsőleges hatásukat a 6-fosz-fo-fruktokinázra f e j t i k k i , kisebb mértékben ugyan, de akadá­lyozzák a hexokinázt i s .

Valamely vegyület enzimgátló sajátsága a kemoterápia szempont­jából természetesen csak akkor hasznosítható, ha a p a r a z i t a e n ­zim és a gazda megfelelő enzimje között kémiai különbség van ( 1 3 ) , e különbség a gazda és parazitája azonos folyamatot k a t a ­lizáló enzimje között különböző mértékű l e h e t ; egyes esetekben a különbség csak immunbiokémiai módszerekkel mutatható k i .

A p a r a z i t a e l l e n e s gyógyszerek egy részéről i a n e r t , hogy hatást

gyakorolnak a paraziták fehérjéire, i l l e t v e interféráinak a nitrogén-anyagcsere egyes fázisaival. Az A n t h r y c i d és a Penta­midin precipitálja a p r o t e i n e k e t , mig az A b l a s t i n a trypanoso-mák proteinszintézisét gátolja. Az anthelmintikumok közül a h e x i l r e z o r c i n proteinkoagulánsként h a t , mig a növényi enzimek, mint a papain, f i c i n , k e r a t i n o l y t i c u s tulajdonságúak. E két u-tóbbi hatás a Nematoda - főként az Ascaris l u m b r i c o i d e s és az Enterobius v e r m i c u l a r i s - cuticulájának károsodásában nyilvánul meg. Számos féreg fehérje-anyagcseréjének végterméke az ammó­n i a . A férgek által kiválasztott ammónia a gazda által nyújtott miliőben gyorsan f e l h i g u l . Ha as c a r i s o k a t i n v i t r o nagy mennyi­ségű folyadékban t a r t o t t a k , a kiválasztott anyag 70%-a NH^ v o l t ( 1 4 ) . Ha a felhígulás a környezeti körülmények m i a t t elma­r a d , v i s z o n t az anthelmintikum-hatás m i a t t az ammóniakiválasz­tás emelkedik, az ammónia parazita-sejtmóregként hathat.

Növekszik azoknak a megfigyeléseknek a száma, amelyek s z e r i n t egyes chemotherapeuticumok befolyást gyakorolhatnak a paraziták nukleinsav-anyagcseréjére i s . Egy aminokinolin-származékkal, az An t h r a c i d d a l trypanosomákon végzett vizsgálatok s z e r i n t a szer akadályozza az RNS- és a DNS-szintézist ( 1 5 ) . A pyrimethamin és a klórguanid-származékok DNS-szintézist gátló hatása a malária-plasmodiumban szintén is m e r t . Egyes a n t i b i o t i k u m o k Trypanosoma-el l e n e s hatása szintén a nukleinsav-szintézis gátláson alap­s z i k ; az a n t i b i o t i k u m o k i l y e n irányú hatása csaknem valamennyi E l a g e l l a t a v a l , v a l a m i n t Toxoplasma g o n d i i v a l végzett kísérletek­ben i s tapasztalható. A t h i o x a n t h o n befolyásolni látszik a schistosomák r e p r o d u k t i v szerveiben folyó nukleinsav-szinté -z i s t , ezzel gátolja a m i t o s i s t (16) vagy deformált peték terme­lését okozza (17, 18). Lehetséges, hogy ez a hatás a magyaráza­t a annak a gyakran megfigyelhető jelenségnek i s , amikor d i t i a -zanin-kezelés a l a t t és után deformált Trichuris-peték ürülése tapasztalható ( 1 2 ) . A n i k l o z a m i d hatásmechanizmusában i s felté­telezhető a nukleinsav-metabolizmussal való i n t e r f e r e n c i a ; a gyógyszer hatása ugyanis taeniákban .elsőlegesen a scolex, i l ­l e t v e a p r o l i f e r a t i v zóna e l l e n irányul (19 ) . A beféniumhid-roxinaftoát a szénhidrát-anyagcserére való befolyás m e l l e t t ha-

tást gyakorol az Ascaris-izomzat mitochondriumainak n u k l e i n s a v ­anyagcseréjére i s ( 2 0 ) .

Az a n t h e l m i n t i k u s hatás érvényrejutásának egyik sajátos módja a féreg kutikuláját alkotó sejtréteg-membrán permeabilitásának megváltoztatása.A permeabilitás-változás a l a p j a l e h e t biokémiai jellegű: a p r o t e o l y t i c u s enzimek, mint amilyen a p a p a i n , f i c i n s t b . hatása nemcsak makroszkóposán i s észlelhető l y s i s b e n n y i l ­vánul meg, hanem a féregcortex olyan változását i s létrehozza, amely megengedi a gazda emésztőenzimeinek penetrációját a fé­regbe. Egyes anthelmintikumként a l k a l m a z o t t a n t i b i o t i k u m o k , m i n t p l . a t e t r a c i k l i n e k permeabilitást változtató sajátsága azonban tisztára fizikális jellegű. Ez a hatás egyes antiprotozoikumok esetében i s érvényesül.

Az antiparazitás gyógyszerek hatása függ a molekuláris szerke­z e t t e l összefüggő fizikokémiai tulajdonságoktól i s . A v i z - és lipoid-oldékonység, a kettő aránya, a molekulanagyság és e l e k t ­r o l i t i k u s tulajdonságok azok a f a k t o r o k , amelyek elsőlegesen meghatározzák egy anthelmintikum eloszlását a p a r a z i t a és a gazda szervezetében (21). Ennek alapján szokás az a n t h e l m i n t i -kumok különböző kötődéseiről beszélni. Dominánsnak nevezzük a parazitában a támadásponthoz,illetve a gazdaszervezet azon s e j t ­j e i h e z való kötődést, ahol jellemző hatását k i f e j t i . A gazda­szervezetben, i l l e t v e a parazitában un. csendes kötődési helyek i s találhatók, ahol a gyógyszer kimutatható ugyan, de j e l e n l e g i i s m ereteink s z e r i n t értékelhető hatás nélkül. Végül a gyógyszer a szervezetben olyan szövetekben i s kötődhet, amely kötődés az a l a p j a a gyógykezelés következtében létrejövő un.nem kívánatos hatásoknak. A legtöbb gyógyszer egyszerre mindhárom kötődésben i s résztvesz; a kötődés mértéke az egyes helyeken egyforma, de nagyon különböző i s l e h e t . R a d i o a k t i v C^^-el j e l z e t t tiabenda-z o l l a l végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a per os a d o t t gyógyszer adagolása után néhány órán belül eléri maximális vér­szintjét, de néhány nap múlva kimutatható mind a gazda, mind a p a r a z i t a t e l j e s szervezetében, valamennyi szövetben csaknem tö­kéletesen e l o s z o l v a ( 2 2 ) . A domináns kötődésnek v i s z o n t egyik j e l l e g z e t e s példája a quinakrin-származékok hatása a taeniákra.

Quinakrin-terápia ; a l a t t ürült Taenia saginataból készített szövetmetszstek azt mutatják, hogy a gyógyszer maximális kon­centrációja a f e j - n y a k i részben található. E chemotherapeuticum ugy v i s e l k e d i k , m i n t egy e l e k t r o p o z i t i v festék ( 2 3 ) , amely egye­sülve a scolex e l e k t r o n e g a t i v s e j t j e i v e l , a féreg 3zivótálcsa-izmainak ellazulását eredményezi. A f e j funkciójának megszűnése után a féreg a normál peristalticával távozik. A q u i n a k r i n t nem tartják toxikusnak magára a féregre; a taeniák ürülése valódi vermifug hatás következménye ( 2 3 ) . Bármilyen támadásponton ke­resztül f e j t i k i az antiparazitás gyógyszer hatását, a terápia eredménye attól függ, hogy a kedvező tulajdonságok hogyan j u t ­nak érvényre a szervezet miliőjében. A szervezet a terápiában i n d i r e k t és d i r e k t uton i s résztvesz ( 2 4 ) . Az i n d i r e k t f a k t o r o k j e l l e g e igen változatos. Az a n t i b i o t i k u m o k bélprotozoon-ellenes hatása p l . részben azz a l magyarázható, hogy a bél-baktériumfló­r a megváltoztatása, i l l e t v e elpusztítása révén a baktériumsze-gény környezetben a protozoonok szaporodása gátolt(25, 26, 27). A terápiára befolyást gyakorol a g a s t r o i n t e s t i n u m teltségi ál­l a p o t a és pH-ja, de a táplálék minősége i s . A terápia, az i n d i ­r e k t tényezők és a szervezet d i r e k t a n t i p a r a z i t i k u s tevékenysé­ge a legtöbbször kölcsönös összefüggésben vannak egymással(28). Ismeretes p l . ( 2 9 ) , hogy experimentális Trypanosoma-fertőzések-ben a kisérleti állat s t r e s s z - i n g e r e i (hideg, meleg, mechanikai behatások, éhezés s t b . ) a paraziták virulenciáját vagy számát növelik, a s p e c i f i k u s terápia e l l e n i rezisztenciájukat fokoz­zák, ugyanakkor a RES ütőképessége, a fehérvérsejtek száma csökken. A d i r e k t p a r a z i t a e l l e n e s hatás és a szervezet aspeci-f i k u s védekezőképességének összefonódását példázza a n i r i d a z o l hatásmechanizmusa. Experimentális Schistosoma mansoni-fertőzé-sekben n y e r t adatok ( 30 , 31) s z e r i n t a niridazol-kezelés hatá­sára a májvénákba vándorolt férgek legyengülve a macrophagok áldozatává válnak.

A chemotherapia és a szervezet immunviszonyai között levő össze­függések tárgyalása külön közleményt igényel. Ebből a témakör­ből csak azt az elméletet emeljük k i , amely s z e r i n t az a n t h e l -m i n t i k u s hatás a féreg és gazdája közötti r e l a t i v egyensúly meg­bomlásának következménye, p l . a d i e t i l k a r b a m a z i n f i l a r i o s i s b a n

a féregfelszin olya n változását hozza létre, amely a szervezet a d d i g i immuntoleranciájának megszűnéséhez vezet ( 3 2 ) .

A parazitózisok terápiájának súlyos elméleti-gyakorlati problé­mája volt,hogy az eredményesen alkalmazható gyógyszerek nemcsak a parazitára, hanem a gazdára i s t o x i k u s a k v o l t a k (33)» A mo­dern antiparazitás gyógyszerek biztonságossága a régiekhez ké­pest jelentősen emelkedett. A hatásszélesség, vagyi s a l e g k i ­sebb gyógyitó adag ( d o s i s c u r a t i v a ) és a legnagyobb mérgezést nem okozó adag ( d o s i s t o l e r a t a ) hányadosa, a chemotherapiai i n ­dex, a legtöbb mai gyógyszernél nagy. Mindazonáltal kevés para­z i t a e l l e n e s gyógyszer mentes t e l j e s e n az un.nem kivánatos hatá­soktól ( 3 3 ) .

A nem kivánatos hatásokon belül 3 c s o p o r t o t szokás elkülöníteni ( 3 4 ) :

1 - nem kedvező kórokozóellenes hatást, 2 - káros vagy ártalmas hatást, 3_ - túlérzékenységet kiváltó hatást.

A nem kedvező kórokozóellenes hatás r e n d s z e r i n t inadekvát vagy elégtelen kezelés következtében a l a k u l k i . Az inadekvát kezelés m i a t t kialakuló nem kedvező hatás egyi k j e l l e g z e t e s példája az orsóférgek viselkedése genciánaibolya- vagy d1man t i n h i d r o k i o -rid-kezelés hatására. A nem elégséges tartamú vagy adagu gyógy­szerelés nem kedvező kórokozóellenes hatása pedig a paraziták gyógyszerrezisztenciájában nyilvánulhat meg.

A káros vagy ártalmas hatások - az angolszász irodalomban az un. adverse r e a c t i o n s - a k e l l e m e t l e n reakcióktól a t o x i k u s ha­tásokig változhatnak súlyosságban. Ke l l e m e t l e n hatás j e l e n t k e ­zése kisebb-nagyobb mértékben a p a r a z i t a e l l e n e s gyógyszerek zö­mének adásakor észlelhető. G a s t r o i n t e s t i n a l i s tünetek, éspedig nausea, hányás, hasmenés, gyomor-bélfájdalmak a leggyakoribb panaszok.

Számos gyógyszerről ( p l . tetraklóretilén) régóta ismeretes, de

néhány ujabb készítményről ( m e t r o n l d a z o l , n i k l o z a m i d s t b . ) i s bebizonyosodott, hogy alkoholfogyasztással vagy l i p o p h i l ké­szítményekkel együtt történő adagolása a felszívódás elősegíté­sével a mellékhatások intenzitását erősen f o k o z h a t j a . A d i t i a -zanin-kezelés a l a t t szokványosán csak a gyomor-béltraktus ré­széről je l e n t k e z n e k panaszok; mindazokban az állapotokban azon­ban, amelyek a g a s t r o i n t e s t i n a l i s rendszer absorptiós készségét fokozzák, a parenchymas szervek t o x i k u s károsodását okozhatja, sőt l e t a l i s kimenetelű esetek i s ismertek (35). Ez a tény e kü­lönben nagyhatású, széles spektrumú anthelmintikum alkalmazha­tóságát erősen beszűkítette. "Vegetativ d y s t o n i a , b i z o n y t a l a n k e l l e m e t l e n közérzet ugyancsak sok a n t i p a r a z i t i k u m kisérő j e ­lensége. Az idegrendszer részéről jelentkező panaszok s szédü­lés, izomgyengeség, koordinációs zavarok, e p i l e p t i f o r m görcsök, látási zavarok s t b . i n t e n z i v jelentkezése már a t o x i k u s r e a k c i ­ók zónájába t a r t o z i k (24, 28, 36, 37). A keringési szervek é-rintettsége, p l . a n i r i d a z o l alkalmazásakor átmenetileg (38) észlelhető. Vannak azonban olyan gyógyszerek i s - l e g j e l l e g z e ­tesebb közülük az emetin -, amelyek s p e c i f i k u s organotropiával bi r n a k a szívizom s e j t j e i iránt; a kárositó hatás m y o c a r d i a l i s l a e s i o képében j e l e n t k e z i k , és EKG-val kimutatható (39).

Egyes a n t i p a r a z i t i k u m o k tartós adagolása átmeneti csontvelőár­t a l m a t , de csontvelőkárosodást i s okozhat. A kloroquin-hatóa-nyagtartalmu gyógyszerek, metronidazol s t b . kúraszerü adása a-l a t t ajánlatos a vérképet ellenőrizni. A pyrimethamin-készitmé-nyek ugyancsak befolyást gyakorolhatnak a vérképző rendszerre; egyes i r o d a l m i adatok (40) s z e r i n t ez akár panmyelopathiáig f o ­kozódhatja thrombocyta-szám erős csökkenésével. A fehérvérsejt­képző rendszer működésének megváltozása a n t i p a r a z i t i k u m o k hatá­sára esetenként nemcsak az összfehérvérsejt-szám eltérésében nyilvánulhat meg, hanem a s e j t e k aránya I s megváltozhat. A gyógyszerek te r a t o g e n hatásának vizsgálata csak az utóbbi évek­ben került előtérbe; egyes t a p a s z t a l a t o k azonban az a n t i p a r a z i ­tikumok alkalmazása terén i s óvatosságra in t e n e k ( 4 1 ) .

A túlérzékenységet kiváltó hatásnak két komponense van: az e-g y i k a gyógyszer a l l e r g e n sajátsága, a másik a gyógyszeradago-

lás kapcsán e l p u s z t u l t , széteső parazitákból felszabaduló anya­gok a l l e r g e n , sőt anaphylactogen természete. A két komponens külön, de együttesen i s érvényesülhet (42, 43).

A p a r a z i t a e l l e n e s gyógyszerek adásakor jelentkező nem kivánatos hatások kialakulását számos exogen és endogén tényező befolyá­s o l j a . A szervezet rossz általános állapota, egyéb betegségek, terhesség, alkoholizmus s t b . a gyógyszertoleranciát erősen l e ­csökkentheti.

Az antiparazitás gyógyszerek synergismusa, antagonismusa egy­mással vagy más gyógyszerekkel ma i s kevéssé tisztázott. Álta­lános szabályként elfogadható, hogy a n t i p a r a z i t i k u m o k l i p o p h i l vegyületekkel, alkoholos készítményekkel nem adhatók a t o x i k u s kockázat emelkedése nélkül. Több gyógyszer együttes adása az a l l e r g i a , i l l e t v e a s e n s i b i l i s a t i o fogalomkörébe tartozó j e l e n ­ségek m i a t t i s meggondolandó. Tu d o t t , hogy egyes gyógyszerek, amelyeknek szerkezete hasonló, kereszt-sensibilisatiót okozhat­nak. Nem tisztázott a háttere a parallergiás jelenségeknek, a -mikor i s a két gyógyszer szerkezete vagy eredete között semmi­féle rokonság n i n c s , mégis egymás iránt érzékennyé t e s z i k a s z e r v e z e t e t .

A parazitológia számos területén,igy a chemotherapeuticumok ha­tásának és hatásmechanizmusának vizsgálatában i s u j f e j e z e t e t n y i t a radioizotóp tec h n i k a bevezetése. A radioizotóp jelzés lényege; az izotóp incorporatiója a gyógyszerbe vagy a fertőző-képes p a r a z i t a a l a k b a . Jelölésére olyan radioizotópok a l e g a l ­kalmasabbak, amelyek r e l a t i v e hosszú felezési idejűek, tehát követhetők. P l . C s 1 3 7 , J 1 3 1 , rövidebb kísérletben P 3 2, C 1 4, S3^; ugyancsak kívánalom, hogy a radioizotóp mind fi , mind X su­gárzást bocsásson k i . A kimutatás módszerei közül leghasznála-tosabbak az a u t o r a d i o g r a p h i a , i l l . a G—M számláló különböző tí­pusa i . Ha a biztonságossági határ mind a gazda, mind a p a r a z i t a számára megállapítást nyer, mindkettőt tanulmányozni l e h e t , kü­lönös t e k i n t e t t e l az izotóppal j e l z e t t a n t i p a r a z i t i k u m sorsára, metabolizmusára, a m e t a b o l i t o k , mint potenciális chemotherapeu-

ticumok r e l a t i v értékére. A kutatás tárgyát képezheti, hogy a chemotherapeuticum vagy m e t a b o l i t j a akkumulálódik-e a gazda szöveteiben vagy sem, mi az eloszlása, támadáspontja a p a r a z i ­tában, továbbá az eloszlás a p a r a z i t a lokalizációja helyén.

A d i r e k t antiparazitás hatás vizsgálatához az i n v i t r o tanulmá­nyok r e n d s z e r i n t elégségesek, de az i n d i r e k t akció vizsgálatá­r a , ahol feltételezhető, hogy a gazdaszervezet i s "belejátszik" az antiparazitás hatásba, i n v i v o vizsgálatok szükségesek (44, 45, 46, 47).

A radioizotópok felhasználási lehetőségei a parazitológiában ma még s z i n t e áttekinthetetlenek. A k e z d e t i eredmények azonban na­gyon biztatók.

Az a n t i p a r a z i t i k u m o k kutatásának elméleti és g y a k o r l a t i nehéz­ségei ellenére az utóbbi években a hatásosan alkalmazható gyógy­szerek száma megnövekedett. Mindazonáltal még mindig vannak o-lyan parazitózisok, amelyek kezelésére megfelelő t h e r a p e u t i c u -mokkal nem rendelkezünk. A biokémiai, citokémiai, fiziológiai és ultrastrukturális kutatások eredményei a még meglévő fehér f o l t o k felszámolását előrevihetik.

LENGYEL. A. — JANKÓ, M.: Recent Results of Investigations on the Mechanism of Antiparasitic Drug Action

The authors give an account of the l a t e s t trends and r e s u l t s o f research i n t o the mechanism of a n t i p a r a s i t i c agents.The d i s r u p ­t i v e e f f e c t s of such drugs on the p a r a s i t e s ' carbohydrate and p r o t e i n metabolism i n consequence of d i r e c t glucose-absorption i n h i b i t i o n , p r o t e i n p r e c i p i t a t i o n and the s e l e c t i v e of polyva­l e n t i n h i b i t i o n o f enzyme a c t i v i t y are reviewed. The importance of changes i n p e r m e a b i l i t y caused by p h y s i c a l and biochemical f a c t o r s , and of the physicochemical f e a t u r e s connected w i t h the molecular s t r u c t u r e i n the o p e r a t i o n o f a n t i p a r a s i t i c e f f e c t s i n discussed.

The authors draw a t t e n t i o n t o the f a c t t h a t the e f f e c t i v e n e s s of therapy i s i n many cases based not simply on drug's a n t i p a ­r a s i t i c e f f e c t but also on the interdependence of i n d i r e c t f a c ­t o r s and the d i r e c t a n t i p a r a s i t i c a c t i v i t y of the organism. The undesirable s i d e - e f f e c t s and unfavourable a n t i p a t h o g e n i c , harm­f u l e f f e c t s and f i n a l l y s u p e r s e n s i t i v i t y caused by a n t i p a r a s i ­t i c agents are s t u d i e d as w e l l . I n f o r m a t i o n i s given on the ma­n i f e s t a t i o n s of un d e s i r a b l e s i d e - e f f e c t s and the f a c t o r s t h a t i n f l u e n c e them. The a r t i c l e emphasizes the s i g n i f i c a n c e of r a ­d i o i s o t o p i c technique i n the i n v e s t i g a t i o n of the e f f e c t s and mechanism of chemotherapeutic agents.

Irodalom

1. JIROVEC, 0.: P a r a s i t o l o g i e für Ärzte. - VEB G. Fischer Ver­l a g , Jena, I960.

2. BRAND, von, T.: Biochemistry of P a r a s i t e s . - Acad. Press. New York-London, 1966.

3. BRAND, von, T.: Der Stoffwechsel der P a r a s i t e n . - Die Natur­wissenschaften, 22, 580-585, 1967.

4. BUEDING, E. et a l . : Biochemical e f f e c t s of d i t h i a z a n i n e on the canine whipworm, T r i c h u r l s v u l p i s . - Biochem. Pharm. 5_, 311-322. 1961.

5. PRICK, W. : Zur fluoreszenzmikroskopischen D a r s t e l l u n g der nematlziden Wirkung e i n i g e r A n t h e l m i n t i k a , - Arch. Exp., Vet-med., 19_, ( 6 ) 1309-1321. 1965.

6. CHEN, G.: E f f e c t s of a r s e n i c a l s and a n t i m o n l a l s on the ac­t i v i t y of g l y c o l y t i c enzymes i n l y s e d p r e p a r a t i o n of Trypa­nosoma equiperdum. - J. I n f e c t . Dis., 82, 226-230, 1948.

7. BUEDING, E.i Review a r t i c l e mechanism of a c t i o n s c h i s t o s o -m i c i d a l agents. - J. Pharm. Pharmacol. 11, 362-385, 1959.

8. MANSOUR, T. E. - BUEDING, E.: The a c t i o n s of a n t i m o n i a l s on g l y c o l y t i c enzymes of Schistosoma mansoni. - Brit.J.Pharm. 9, 459-463, 1954.

9. BUEDING, E. - SWARTZWELDER, C.: A n t h e l m i n t i c s . - Pharm. Rev., 2, 329-365, 1957.

10. KADLUBOWSKI, R. - KOSMATKA, S. : E f f e c t o f a n t h e l m i n t i c s on the s u c c i n i c dehydrogenase a c t i v i t y of As c a r i s l u m b r i c o i -des v. s u i s . - Acta P a r a s i t . P o l . , 9_, 47-54, 1961.

11. BOSSCHE, H. VAN DEN - JANSSEN, P.A.J.: The biochemical me­chanism of a c t i o n of the a n t h e l m i n t i c drug t e t r a m i s o l e . -L i f e Sei., 16, ( 2 ) 1781-1792, 1967.

12. BROWN, H.W.: The a c t i o n s and uses of a n t h e l m i n t i c s . - C l i n . Pharm. Ther. , 1 , 87-103, I960.

13. SAZ, H. J. - BUEDING, E.: Re l a t i o n s h i p between a n t h e l m i n t i c e f f e c t s and biochemical and p h y s i o l o g i c a l mechanism. -Pharm. Rev., 18, 871-890. 1966.

14. CAVIER, R. - SAVEL, J. : Le métabolisme p r o t e i q u e du porc, As c a r i s l u m b r i c o i d e s Linné, 1758; e s t - i l ammoniotélique ou uréotélique? - Compt. Rend., 2^8, ( 25 ) 2448-2450. 1954.

15. NEWTON, B.A.: A c t i o n o f An t r y c i d e on Nuc l e i c Acid Synthesis i n a Trypanosomid F l a g e l l a t e . - J. Gen. M i c r o b i o l . , 19, 224-227. 1958.

16. BRAND, von, T.: Biochemistry of P a r a s i t e s . N u c l e i c acide of Parasites and chemotherapy. - Acad. Press. New York - Lon­don, 1966.

17. DODIN, A. et a l . : Activité du CIBA 32.644. Ba sur l'élimi­n a t i o n des oeufs de Schistosoma mansoni et Schistosoma haematobium. - Acta Trop., 22, 175-180. 1965.

18. LAMBERT, C. R.: Chemotherapy of experimental Schistosoma mansoni i n f e c t i o n s w i t h a N i t r o - t h i a z o l e D e r i v a t i v e , CIBA 32.644.Ba. - Ann. Trop. Med., 5.8, 292-295. 1964.

19. AHKAMI, S. - HADJIAN, A.: The appearance of the scolex of Taenia saginata i n the s t o o l a f t e r the e r a d i c a t i o n of the p a r a s i t e by ni c l o s a m i d e . - Z. Tropenmed. P a r a s i t . , 20, 341-345. 1969.

20. BENEDIKTOV, I . L.: Mitochondria of th e muscle t i s s u e of As­c a r i s suum. - Medskaya P a r a z i t . , 22» ( 6 ) 681-685. 1964.

21. GOODWIN, L. G. - NIMMO-SMITH, R. H.: Drugs, Pa r a s i t e s and hosts. J. & A. C h u r c h i l l L t d . , London, 1962,

22. TOCCO, D.J. et a l . : A b s o r p t i o n , metabolism and e x c r e t i o n of

thiabendazole i n man and i n l a b o r a t o r y animals. - J.Pharm. Exp. Ther., 25_, 415 -425. 1966.

23. KELLER, P.t Mechanism of a n t h e l m i n t i c s - Radioisotopes i n T r o p i c a l Medicine. - I n t . A t o m i c Energy Agency,Vienna,1962.

24. THOMPSON, P. E.: Laboratory and C l i n i c a l E v a l u a t i o n of An­t h e l m i n t i c s i n Animal and C l i n i c a l Pharmacologic Techniques i n Drug E v a l u a t i o n . - Vo l . 2. - P. E. SI SGLER, J.H. MOYER, Year Book Medical P u b l i s h e r s I n c . Chicago. 1967.

25. ARMSTRONG, T.G. et a l . : Aureomycin and amoebic dysentery. -Lancet, 2, 10-14. 1950.

26. ARMSTRONG, T.G. et a l . : Terramycin i n the treatment of amoe­b i c dysentery. - J. S. A f r . Med. J., 26, 766-769. 1952.

27. ADAMS, A.R.D.: Symposium on the treatment of human amoebia-s i s . - Trans.Roy. Soc. Trop. Med. Hyg., 5_0, 109-114. 1956.

28. EHRHART, G. - RUSCHIG, H.: A r z n e i m i t t e l Entwicklung, Wir­kung D a r s t e l l u n g . I I . Band. Chemotherapeutica. - Verlag Chemie GmBH - Weinheim, I968.

29. PIEKARSKI, G.: Lehrbuch der P a r a s i t o l o g i c - Springer Ver­l a g . Berlin-Göttingen-Heidelberg. 1954.

30. LAMBERT, CR.: A c t i o n antischistosomienne du CIBA 32.644.Ba chez l * a n i m a l et-chez l'homme. - F i r s t Int.Congr. P a r a s i t . Rome, 1964.

31. LAMBERT, CR. et a l . : Eine neue gegen B i l h a r z i o s e und Amoe-biase wirksame Verbindung. - E x p e r i e n t i a , 20, 452-459. 1964.

32. HAWKING, F.: Chemotherapy of f i l a r i a s i s . Progress i n Drug Research V o l . 2. - Ed. Ernst Jucker, Birkhäuser Verlag. Basel u. S t u t t g a r t . 1966.

33. GOODMAN, L. - GILMAN, A.: The Pharmacological Basis of The­r a p e u t i c s . - The Macmillan Comp. New York, 1941.

34. GLÁZ, E. - GYIMESI, J.: Az ujabb chemoterápiás gyógyszerek. - Medicina, Budapest. 1966.

35. STEMMERMANN, G.N. - NAKASOME, N.: Strongyloides s t e r c o r a l i s I n f e s t a t i o n - Malabsorption Defect w i t h Reaction t o D i t h i -azanine Jodide. - J. Am. Med. Ass., 174. (10) I25O-I253, I960.

36. KÜLZ, A.: Die neurotoxischen Nebenwirkungen von P i p e r a z i n -

d e r i v a t e n im H i r n s t r o m b i l d . - Dt sen. Ges.-Wesen, 3_0, 14-16-1420. 1969.

3 7 . LAMBERT, C. R. - DA CRUZ FERREIRA, F. S.; Résultats du pre­mier essai de t r a i t e m e n t de l a b i l h a r z i o s e vésicale par l e CIBA 32.644.Ba. - B u l l . WHO, 3 2 , 73-79. 1965.

38. BADRAN, A. et a l . : E f f e c t on the EKG of n i t r o t h i a z o l y l i m i -dazolidinone (Ambilhar) a new o r a l a n t i b i l h a r z i a l drug. -J. Egypt. Med. Ass., 50, 459-465. 1967.

3 9 . BREM, T.H. - KONWALER, B.E.: F a t a l m y o c a r d i t i s due t o eme­t i n e h y d r o c h l o r i d e . - Am. Heart J. , 5_0, 476-480. 1955.

4 0 . SFETSOS, M.: Panmyelopathie nach Daraprim-Anwendung b e i To­xoplasmose. - Med.Klin. Wschr. , 65_, 1039-1041. 1970.

41. WILKEN, H. - KYANK, H.: Zur Frage der Toxoplasmose - und Lister i o s e b e h a n d l u n g i n der Schwangerschaft. - Dtsch. Ges-wesen, 23_, (18) 825-829- 1968.

42. PAUST, E.C. - RÜSSEL, P.F.: Craig and Faust's C l i n i c a l Pa­r a s i t o l o g y . - Lea & Febiger. P h i l a d e l p h i a . 1964.

4 3 . BELDING, L.D.: Textbook of P a r a s i t o l o g y - Appleton Century-C r o f t s . I I I . Ed. New York, 1965.

4 4 . ANDERSON, H.H.: The use r a d i o i s o t o p e s i n the study of d i s e ­ases caused by protozoa i n c l u d i n g m a l a r i a . - Radioisotopes i n T r o p i c a l Medicine. I n t . Atomic Energy Agency. - C h r i s ­toph Reisser's Söhne. Vienna. 1962. (Bangkok, I960.)

45- GARNHAM, P.C.: P a r a s i t o l o g i c a l problems i n t r o p i c a l m e d i c i ­ne. - Radioisotopes i n T r o p i c a l Medicine. Int.Atomic Ener­gy Agency. Christoph Reisser's Söhne. Vienna. 1962. (Bang­kok, I960.)

4 6 . DISSANAIKE, A. S.: The use of r a d i o i s o t o p e s i n the study of he l m i n t h l i f e c y c le. - Radioisotopes i n T r o p i c a l Medicine. - I n t . Atomic Energy Agency, Christoph Reisser's Söhne. Vienna. 1962. (Bangkok, I960.)

4 7 . ROGERS, W. P.: The use of r a d i o i s o t o p e s i n the study of the bi o c h e m i s t r y and physiology of p a r a s i t e s . - Radioisotopes i n T r o p i c a l Medicine. I n t . Atomic Energy Agency. - Ch r i s ­toph Reisser's Söhne. Vienna. 1962. (Bangkok, I960.)

Érkezett: 1971. május 5. Dr. LENGYEL Anna, Dr. JANKÓ Mária Országos Közegészségügyi Intézet Parazitológiai Osztálya, Budapest IX., Gyáli u t 2-6.