Bases

moleculares del

cáncer.Fernanda Bravo Contreras

Medicina 611-3

Introducción

• La neoplasia es una acumulación anómala de

células que tiene lugar debido a un desequilibrio

entre la proliferación y la eliminación celulares.

• Las células proliferan a través de su paso por el

ciclo celular y mediante el desarrollo de mitosis

+ potencian el efecto

-- suprimen el efecto

• La oncogénesis se debe a mutaciones en uno o

mas elevado numero de genes que regulan el

crecimiento celular y la apoptosis.

1. Mutación hereditaria

2. Mutación esporádica

MicroRNA

• Hay al menos 250 miRNA en el genoma humano que

llevan a cabo la inhibición mediada por el RNA de la

expresión de sus genes codificadores de

proteínas, mediante la inducción de la degradación de

sus mRNA a través del bloqueo de su producción.

• La expresión excesiva puede suprimir a los genes

supresores de tumores.

• Perdida de función puede facilitar la expresión

excesiva de oncogenes.

GENES CUYAS

MUTACIONES CAUSAN

CÁNCER.1. Protoncogenes (oncogén)

2. Genes supresores de tumores.

ONCOGENES

• Es un alelo mutante de un

protooncogen

• Facilitan la trasformación maligna

mediante la estimulación de la

proliferación o la inhibición de la

apoptosis.

Mutaciones de

oncogenes.

• Mutación de ganancia de función

• Mutación en sus elementos reguladores

• Incremento en el numero de copias en su genoma.

• Expresión excesiva es suficiente para un alelo

mutante para iniciar la trasformación maligna del

fenotipo normal de una célula.

oncogenes actúan a

nivel

Factores de crecimiento que

estimulan división celular.

Receptores y proteínas

citoplasmaticas

Factores de transcripción

Proteínas que contraarrestan la

apoptosis

CITOPLASMA

NUCLEOFactores de

trascripción:

• ABL / FOS

• CBL / JUN

• WT1 / MYC

• ERBA / REL

Vías de transducción

Citoplasmáticas:

• ABL / LCK

• RAF / MOS

• RAS / PIM

• SRC / RYK

• YES / VAV

• FES

Receptores:

Bek / Kit

Met / Neu

Ros / Erb b

Factores de crecimiento:

• Gro

• Int 2

• Cripto

• Sis

• Wnt

• Hst

P

R

O

Oncogenes activados

en neoplasias

hereditarias.

• ADENOMATOSIS ENDOCRINA MULTIPLE TIPO 2

(MEN2)

• tipo A (variante mas frecuente)

• Tipo B

• Trastorno autosómico dominante caracterizado por

una incidencia elevada de carcinoma medular de

tiroides.

MEN2

• Gen RET codifica receptor de tirosin quinasa.

Factor de crecimiento derivado de neurturina

Células gliales.

• mismo gen implicado en la enfermedad de

Hirshprung. (mutación por pérdida de función)

¿qué es lo que realiza

la mutación del gen

RET?

1. Unión de ligando a receptor (mediante

modificación configuracional)

2. Activa una vía para fosforilacion de proteínas

3. Interacciones proteína- proteína y DNA proteínas

Mutaciones puntuales específicas

Pero..

• Los oncogenes por si solos no son suficientes para

causar la enfermedad.

• Tiene que haber una mutación cromosómica como

la perdida de una parte del cromosoma 1p en el

carcinoma medular tiroideo.

GEN RET

• Necesario para el

desarrollo

embrionario normal

del riñón y de

ganglios del

sistema nervioso

autónomo.

ONCOGENES

ESPORADICOS. Cáncer esporádico: se presenta en personas que no tienen antecedentes familiares, ni un cambio hereditario en el ADN.

Activación de oncogenes

por translocación

cromosómica.

• Se han descrito mas de 40 translocaciones

cromosómicas oncogénicas

• Leucemias

• Linfomas de carácter esporádico

• Sarcomas de tejido conjuntivo infrecuente

Leucemia mieloide

crónica

• Translocación entre cromosoma 22q por un segmento del cromosoma 9q que contiene el oncogén ABL.

• Formación de gen BCR-ABL.

Cromosoma Philadelphia

Leucemia mieloide

crónica

• 9q: gen ABL (tirosin

cinasa)

• 22q: gen BCR

(función

desconocida)

• Gen BCR-ABL:

proteína hibrida

larga y tiene mayor

actividad de tirosina

cinasa

Linfoma de Burkitt

• La translocación activa a un oncogén

colocándolo a lado de un promotor

constitutivo y solido que pertenece a

otro gen

• Translocación del protooncogen MYC (8q24)

• Locus de la cadena pesada de inmunoglobulina en 14q32

Linfoma de células B que afecta a la mandíbula

MYC: factor de trascripción con

Efectos intensos sobre la expresión

De diversos genes implicados en la

Proliferación celular y expresión

De telomerasa.

GENES

APOPTOTICOS

Proteínas

antiapoptóticas

• La expresión excesiva de una proteína

antiapoptótica podría dar lugar a una amplia

expansión en las poblaciones de linfocitos T ó B.

• Linfoma

Linfoma B.

• Gen BCL2, localizado en 18q21

• Gen de la cadena pesada de

inmunoglobulinas, localizado en 14q32

• Activado por translocación cromosómica (14;18)

BCL2: proteína de membrana

mitocondrial

Interna con potentes efectos

antiapoptóticos

Sobre los linfocitos B.

GEN TELOMERASA

• Gen que codifica latelomerasa, unatranscriptasa inversanecesaria para lasíntesis de larepetición hexámeroTTTAGG, que formaparte de lostelomeros en losextremos de loscromosomas.

• Mutación: proliferación indefinida de células tumorales.

• Cáncer de mama

• Gliomas

Oncogenes

adquiridos por

infección viral

GENES SUPRESORES

DE TUMORES.

Secuencias genómicas cuyos productos son necesarios para el funcionamiento normal de la

célula y cuya pérdida de función causa tumores.

Genes de supresión

tumoral.

• Perdida de función de ambos alelos del gen.

• Supresión mediante:

1. Regulación del ciclo celular

2. Inhibición del crecimiento por contacto célula-

célula.

5 clases de proteínas

codificadas por GST

1. Proteínas intracelulares que regulan o inhiben la

progresión del ciclo celular en un estadio específico.

2. Receptores para hormonas secretadas o señales de

desarrollo que inhiben proliferación celular.

3. Proteínas de control en puntos clave que detienen el

ciclo celular si el ADN está dañado (p53)

4. Proteínas que estimulan apoptosis

5. Enzimas que participan en la reparación del ADN

Gen supresor localización Función Tumores

asociados.

Rb 1 Núcleo Regulación del

ciclo celular.

Retinoblastoma

Osteosarcoma

Carcinoma de

mama, colon y

pulmón.

P53 Núcleo Regulación del

ciclo celular y

apoptosis en

respuesta al

daño de ADN

Mayoría de

cánceres.

WT-1 Núcleo Transcripción

nuclear.

Tumor de Wilms

BRCA-1 Núcleo Reparación de

DNA

Carcinoma de

mama y ovario

BRCA-2 Núcleo Reparación de

DNA

Carcinoma de

mama

Gen supresor Localización Función Tumores

asociados

p16 Núcleo Regulación del

ciclo celular.

Inhibiendo

cinasas

dependientes de

ciclinas

Cáncer

pancreático,

cáncer de

esófago.

NF-1 Membrana

plasmática

Inhibición de la

señal de

traducción de

Ras

Schwannomas

NF-2 Asociado a

citoesqueleto

desconocida Schwannomas,

meningiomas

Receptor TGF-B Superficie

celular

Inhibición del

crecimiento

Carcinoma de

colon

B caderina Superficie

celular

Adhesión

celular.

Carcinoma de

estomago ,

mama

Genes guardianes

(gatekeepers)

• Regulan directamente el crecimiento celular

•

Genes cuidadores

(caretakers)

• preparación de las alteraciones del DNA y en el

mantenimiento de la integridad genómica.

• Codifican las proteínas responsables de la

detección y reparación de las mutaciones.

• Componentes de muerte celular programada.

Retinoblastoma

• Tumor maligno originado en la retina de los lactantes.

• 1/20,000

• 40% origen hereditario

• Heredan un alelo mutante en el locus del retinoblastoma RB1 a través de células germinales.

• Una mutación somática o cualquier otra alteración en una única célula de la retina da lugar a la perdida de función del alelo normal restante.

Herencia autosómica dominante.

Retinoblastoma

• 60% de los casos es esporádico.

• Ambos alelos de RB1 de una única célula de la retina han sido inactivados de manera independiente

• Normalmente se presenta en un solo ojo.

• Periodo de niñez

PERDIDA DE LA

HETEROCIGOSIDAD

Cuando en una célula somática con una mutación heredada de un gen supresor ocurre una segunda mutación en el otro alelo, ambos quedan mutados, perdiéndose totalmente la función de la proteína normal.

Propiedades de los

oncogenes y los GST

Bibliografía

• THOMPSON & THOMPSON; “genética médica”;

elsevier; 7ma edición.

• RUIZ GODOY RIVERA; “biología molecular en

cáncer”; clínicas oncológicas de Iberoamérica;

2008; planeación y desarrollo editorial; México.