Behandling

• Behandlingen bör integrera såväl biologiska som psykologiska och sociala faktorer.

• Behandlingen ska vara individuellt anpassad och utgå från de resultat som framkommit under utredningen.

• Den ska utformas tillsammans med patienten och i samråd med familjen. Så långt det är möjligt ska utredning och behandling ske på patientens villkor och i patientens närmiljö.

• Tidigt insatt behandling kan sannolikt förbättra prognosen för en del av patienterna.

Dopamin

• Dopamin i CNS Dopamin är både neurotransmitter och precursor till NA. Det bryts ner ungefär som NA och ger upphov till DOPAC och HVA som utsöndras i urinen.

• Det finns 3 stora dopaminerga banor:• - nigrostriala banan, viktig vid motorisk kontroll

• - mesolimbiska/mesokortikala banan, som går från cellgrupper i mellanhjärnan till delar av det limbiska systemet, speciellt nucleus accumbens, och till cortex. De är inblandade i känslor och droginducerade belöningssystem.

• - tuberohypofyseala neuron som går från hypothalamus till hypofysen, vilkens sekretion de reglerar. prolaktin

• Det finns 5 dopaminreceptor-subtyper. • D1- och D5-receptorer är kopplade till stimulering av adenylatcyklas.

• D2-, D3 och D4-receptorer är kopplade till hämning av adenylatcyklas.

• De felsta kända funktioner av dopamin verkar vara medierade främst av D2-familjen.

I hjärnan finns tre dopaminsystem:

• • Nigrostriatala DA systemet – Motorisk kontroll. D2 block → tardiv dyskinesi/parkinsonism

• • Mesolimbokortikala DA sytemet – Styr känsloliv, inblandad i beroendeutveckling. Associerad till de negativa symtomen vid schizofreni. Mål for neuroleptika.

• • Tuberoinfundibulara DA systemet –Hypothalamus → hypofysen. D2 block → ökad prolaktininsondring → hormonella rubbningar (gynekomasti).

Dopaminbanor

Dopamin (DA) neuron

Dopaminets roll

• Receptorer av D2-familjen kan vara inblandade i schizofreni. D4-receptorn uppvisar markerad polymorfism hos männsikor.

• Parkinsons sjukdom hänger ihop med brist på nigrostriala dopaminerga neuron.

• Beteende-effekter av ett överskott på dopaminaktivitet består av stereotypa beteendemönster och kan utlösas av dopaminutsläppande agenter (t ex amfetamin) och dopaminagonister (t ex apomorfin).

• Hormonutsläpp från adenohypofysen regleras av dopamin, speciellt prolaktinutsläpp (hämmas) och GH-utsläpp (stimuleras).

• Dopamin verkar på chemoreceptor trigger zone och kan framkalla kräkning och illamående

Neuroleptika historik

• Klorpromazin var det första neuroleptika som introducerades, i början på 50-talet, skulle ha blivit antidepressivt medel/antihistaminer hade sederande effekt.

• Snart efter introduktionen genomfördes ett stort antal kliniska prövningar som syftade till att kartlägga neuroleptikas effekter vid psykotiska sjukdomar och man fann utöver en ospecifik dämpning och sedation, också en en antipsykotisk effekt.

• Neuroleptika visade sig ha en god effekt på positiva psykotiska symtom som hallucinationer, vanföreställningar och tankestörningar.

• Effekten var sämre på negativa symtom som affektiv avflackning, initiativlöshet och apati.

• Samtidigt visade dessa studier att behandlingen kunde ge upphov till extrapyramidala biverkningar.

Dopaminets effekt

• Dopamin är ett signalämne som tillhör de mest kartlagda. Dopamin har betydelse för bland annat känslolivet, intellektet, motorisk koordination och kroppsrörelserna.

• Neuroleptika fäster på dopaminreceptorer, främst dopamin-D2-receptorer, och har därigenom en antipsykotisk effekt.

• Den antipsykotiska effekten kan förmodligen inte helt förklaras av dopaminblockaden, men alla idag registrerade antipsykotiska läkemedel har förmåga att blockera dopaminreceptorer.

Neuroleptika-inducerade motorikstörningar

• Stort problem vid antipsykotisk behandling. Två stora typer av störningar förekommer:

• Akut,reversibel dystoni och Parkinson-lika symtom, innefattar ofrivilliga rörelser, tremor, rigiditet, och är antagligen en direkt konsekvens av blockeringen av nigrostriala dopaminreceptorer.

• långsamt utvecklande tardive dyskinesia, främst ofrivilliga rörelser i ansikte och extremiteter, uppstår efter månader eller år av antipsykotisk behandling. Kan associeras med proliferation av dopaminreceptorer (antagligen presynaptiska) i corpus striatum. Behandling är generellt utan framgång.

• Akut dystoni och tardiv dyskinesi uppstår i mindre grad vid atypiska neuroleptika, och är speciellt lågt förekommande vid klozapin.

• Antikolinergika kan användas för att behandla EPS-symtom. Akatisi (rastlöshet, svårt att sitta still) behandlas dock med propanolol och/eller benzodiazepiner.

Övriga oönskade effekter med neuroleptika

• Viktiga sidoeffekter som är vanliga hos de flesta medel är extrapyramidala motorstörningar och endokrina ströningar (ökat prolaktinutsläpp), dessa är sekundära effekter till dopaminreceptor-blockeringen.

• Sedation, hypotension och viktökning är också vanliga.

• Andra sidoeffekter (torr mun, suddig syn, hypotension, etc) kommer från blockeringen av andra receptorer, främst α-adrenoceptorer och muskarina ACh-receptorer.

• Jaundice uppkommer ibland vid fentiaziner.

• Vissa neuroleptika orsakar agranulocytos som en sällsynt och allvarlig idiosynkratisk reaktion. Vid klozapin ( Leponex) är leukopeni (leukocytes circulating in the blood is abnormally low) vanligt och kräver regelbunden övervakning.

Malignt neuroleptikasyndrom

• är ett ovanligt, livshotande tillstånd, som i

allmänhet är en bieffekt till medicinering

med neuroleptika (läkemedel mot psykos

eller antipsykotiska läkemedel).

• Malign betyder elakartad.

• Symptomen innefattar katatoni,

muskelstelhet, feber och psykiska

symptom som konfusion (förvirring).

Malignt neuroleptikasyndrom

• Symptom: muskelstelhet och ev. tremor (skakningar) kan vara de första symptomen. Den drabbade får hög feber, som kan stiga till 41 grader C, och svettningar.

• Psykiska symptom förekommer i 75 % av fallen och omfattar slöhet, förvirring och medvetslöshet.

• Andra allvarliga symptom såsom epilepsianfall och oregelbunden hjärtverksamhet förekommer också.

• Orsaker: syndromet beror sannolikt på överkänslighetmot ett antipsykotiskt läkemedel, vilket medför brist på dopamin alternativt blockad av dopaminreceptorer i hjärnan. 0,5 till 1 % av de personer, som medicinerar med neuroleptika får malignt neuroleptikasyndrom.

• Höga medicindoser och snabb dosökning medför ökad risk för att syndromet ska utlösas.

Klassiska antipsykotika

• Klassiska antipsykotika karakteriseras av en specifik antipsykotisk effekt, en specifik dämpande effekt, en ospecifik dämpande effekt samt framkallande av extrapyramidala biverkningar.

• Vid den inledande behandlingen kan man se en dämpning av de psykotiska symtomen efter några dagar. Den huvudsakliga antipsykotiska effekten kommer först efter 3-4 veckor.

• Den specifikt dämpande effekten kan utnyttjas akut när patientens tillstånd präglas av psykomotorisk oro och aggressivitet.

• Vid behandling med klassiska antipsykotiska läkemedel får cirka 75% av patienterna symptomreduktion medan cirka 25% inte uppvisar någon förbättring efter sex månaders behandling.

TRADITIONELLA NEUROLEPTIKA

• Dessa delas upp i två grupper; s k högdosneuroleptika, vilka är relativt sederande och har en hel del cirkulatoriska biverkningar, dock mindre av extrapyramidala biv.

• och s k lågdosneuroleptika med framför allt extrapyramidala biverkningar men mindre sedation.

Lågdos/Högdos

• Lågdosneuroleptika:

- haloperidol (Haldol) - zuklopentixol (Cisordinol) - flupentixol (Fluanxol) - perfenazin (Trilafon) - flufenazin (Siqualone)

• Högdosneuroleptika:

levomepromazin (Nozinan) - klorpromazin (Hibernal) (avregistrerat 2007-11-31) - thioridazin (Mallorol) (är avregistrerat sedan 2005-01-01 men kan fås på licens

Lågdos/Högdos

• På grund av sina egenskaper har framför allt lågdosneuroleptika använts i underhållsbehandling, medan högdosneuroleptika använts i akutbehandling när sedationen varit önskvärd.

• Emellertid har lågdosneuroleptika ett användningsområde även inom akutbehandling. För akut ångestlindring och beteendekontroll kan nämligen även den specifika dämpningen (”glaskupekänslan”) som särskilt karaktäriserar lågdospreparaten vara användbar.

ECT (Elektrokonvulsiv

behandling

• Kombinationen ECT och antipspykotika har visats vara effektivare än bara läkemedels-behandling av patienter med schizofreni och depressiva symtom.

• ECT prövas ibland vid behandlingsrefraktära tillstånd och fallbeskrivningar talar för att ECT i kombination med antipsykotika kan ha en god effekt.

• Bakgrunden till detta har föreslagits vara att ECT ökar signalsystemens känslighet i hjärnan.

• Det är dock viktigt att läkemedelsbehandlingen är optimerad innan ECT prövas.

Nya antipsykotiska läkemedel (atypiska)

• Nya antipsykotiska läkemedel (atypiska) har förutom en dopaminreceptorblockerande effekt också en blockerande effekt på 5-HT-2 receptorerna,vilket kan vara en orsak till en annorlunda biverkningsprofil än den man ser hos de äldre preparaten.

• En viss grad av dopaminblockad är dock nödvändigt för att läkemedlen ska ha en antipsykotisk effekt.

• En fördel med atypiska antipsykotika är också att de vid kliniska prövningar visat bättre effekt på negativa symtom än de äldre preparaten.

NYARE ANTIPSYKOTIKA

• I denna heterogena grupp återfinns idag ett flertal preparat. Ibland kallar man även dessa läkemedel för atypiska neuroleptika, men detta är något missvisande då flera av dem i högre doser kan ge alla de biverkningar som karaktäriserar de traditionella preparaten.

• Försiktigt använda kan de dock sägas vara "kliniskt atypiska" jämfört med de traditionella.

• De ger låg grad av extrapyramidala biverkningar och mycket liten sedation och dämpning. Patienten blir alltså vaknare och tillgängligare.

• Andra biverkningsproblem som prolaktinrelaterade biverkningar, viktuppgång och diabetesutveckling har i stället kommit i fokus.

Leponex

• Clozapin (Leponex, Clozapine Alpharma)

• Ger i terapeutiska doser inga extrapyramidala biverkningar och kan därför sägas vara det enda riktigt atypiska preparatet

• Kan ge allvarlig blodbiverkan i form av granulocytopeni/agranulocytos hos ca 0,5 – 1 % av patienterna. Därför krävs blodprovsmonitorering (blodprov varje vecka vid nyinställning – se FASS)

• Ger ofta kraftig viktuppgång med risk för diabetesutveckling

• Har ofta effekt på s k terapirefraktära patienter

Leponex

• Klozapin anses vara det mest potenta neuroleptika som finns till hands. Det ger förutom dopamineffekter även:

• a) 5HT2 receptorblockad

• b) 5HT1A receptoragonism

• c) α2 receptorblockad

• d) Faciliterar NMDA transmission i prefrontalcortex

• e) Muskarinreceptorblockad

• Biverkningar: Viktökning, takykardi, muntorrhet, risk för agranulocytos med Klozapin