BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC HUẾ

MIỄN DỊCH BỆNH LÝ HỌC

GIÁO TRÌNH ĐÀO TẠO SAU ĐẠI HỌC

HUẾ

Chương 1LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC PHẢN ỨNG VIÊM

I. Định nghĩaPhản ứng viêm là quá trình đáp ứng sinh lý đề kháng của cơ thể chống lại sự xâm nhập dẫn đến sự thay đổi tổ chức. Nhiệm vụ đầu tiên của

phản ứng viêm là loại bỏ các tác nhân xâm nhập (vi khuẩn, virus, ký sinh trùng, tổ chức tổn thương) và cho phép sự sửa chữa hồi phục tổ chứctổn thương. Đáp ứng này gọi là phản ứng viêm cấp, là hiện tượng thuận lợi cho sinh vật có thể tìm thấy sự dung nạp sinh lý. Trường hợp phảnứng âm tính khi phản ứng tồn tại và trở nên mạn tính. Trong trường hợp này phản ứng viêm không thuận lợi và chỉ được kềm chế với tác dụngđiều trị của thuốc.

Phản ứng viêm là yếu tố đầu tiên của miễn dịch không đặc hiệu, cho phép sự đề kháng diện rộng. Thực tế, các vi sinh vật gây bệnh có thểtiếp xúc hằng ngày nhưng chỉ có thể gây bệnh trong một số trường hợp do cơ chế miễn dịch tự nhiên không cần sự tham dự của các dòng tế bàolympho đặc hiệu. Tuy nhiên, phản ứng viêm cấp cũng là yếu tố khởi phát và điều hoà đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.

Cơ chế loại bỏ các vi sinh vật gồm đáp ứng miễn dịch tự nhiên xảy ra lập tức sau khi vi snh vật xâm nhập vào cơ thể. Sau vài giờ, pha đầutiên nhanh chóng tiếp tục bởi đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm. Những pha sớm này cho phép khống chế nhiễm trùng trước khi tế bàolympho T của đáp ứng miễn dịch có khả năng can thiệp

II. Yếu tố khởi động viêmYếu tố vật lý: nhiệt (bỏng), lạnh giá, tia xạ ion hoá dẫn đến tổn thương tổ chức và giải phóng các dẫn xuất thoái hoá như collagenCác yếu tố ngoại sinh và nội sinh khác: vi sinh vật gây bệnh, nọc độc côn trùng, tinh thể (urat), sản phẩm (toan, kiềm, chất độc), sản phẩm

sinh học (độc tố, thoái hoá tổ chức), các cấu trúc có nguồn gốc từ phản ứng miễn dịch (phức hợp miễn dịch, kháng thể, cytokin).Mặc dầu khác nhau về bản chất của yếu tố khởi động nhưng phản ứng viêm là như nhau. Mức độ lm sàng của phản ứng viêm và thời gian

sẽ thay đổi và điều kiện cho những hậu quả thuận lợi hay làm mất phản ứng viêm.III. Phản ứng viêm cấpĐặc trưng bởi tứ chứng kinh điển: sưng, nóng, đỏ, đau của Celsius. Phản ứng này kèm theo tổn thương chức năng cục bộ tuỳ theo mức độ

tấn công của tác nhân gây bệnh.Phản ứng viêm cấp có thể chia làm ba giai đoạn:Pha mạch máu: xảy ra lập tức, đặc trưng bởi sự thay đổi của vi tuần hoàn tại chổPha tế bào: xảy ra tiếp theo với sự xâm nhập của nhiều tế bào, sự di chuyển tế bào sẽ cho phép loại bỏ các tác nhân gây bệnh và tổ chức

tổn thương.Pha tái tạo và lên sẹo: xảy ra trong vài ngày và tái tạo tổ chức1. Pha mạch máu1.1. Sự đông máuBao gồm sự co các tiểu động mạch cực kỳ ngắn, có thể xảy ra trong vài giây, theo cung phản xạ dưới sự điều khiển của hệ giao cảm. Sự co

mạch sẽ làm rối loạn sự di chuyển của tiểu cầu trong tuần hoàn và dẫn đến hoạt hoá tiểu cầu. Hiện tuợng này là yếu tố quyết định vì các tiểu cầutham gia làm bít các lỗ hổng tự nhiên hay khởi động và đảm bảo sự co mạch hiệu quả bằng sự tụ tập tại chổ, của adrenalin, nor adrenalin vàserotonin. Các tiểu cầu hoạt hoá có thể tổng hợp thromboxan A2 có khả năng ngưng tập và co mạch rất mạnh. Vai trò khác là đông máu tiênphát, pha mạch tức thì này cũng làm tách biệt các tác nhân gây bệnh có khả năng xâm nhập qua vết thương. Hoạt hoá yếu tố đông máu XII bởicác yếu tố hữu hình hay hoà tan (tinh thể, collagen), sản phẩm sinh học (LPS vi khuẩn, plasmin, phức hợp miễn dịch) khởi động đông máu và dẫnđến hình thành sợi fibrin củng cố cục máu đông tiên phát. Sợi fibrin tạo nên cũng là yếu tố hoá hướng động các bạch cầu hạt trung tính nhưng nócũng tham gia vào tính thấm mạch bằng cách tác động lên hệ kinin

1.2. Hệ thống kininCác kininogen tiền thân bất hoạt của kinin, tạo ra dưới tác động của các kallicrein, một số peptid hoạt mạch làm tăng nhiệt độ tại chổ và

gây đau. Những chất này dễ bị phá huỷ bởi các kininase. Bradykinin là sản phẩm tiêu biểu của họ kinin, là một peptid có 9 axit amin tăng tínhthấm mạch máu. Bradykinin gây đau do có khả năng liên kết với các thụ thể đặc hiệu trên các tế bào thần kinh cảm giác, và tác động với plasminbằng cách hoạt hoá con đường tắt bổ thể và khuếch đại đáp ứng miễn dịch

1.3. Những dẫn xuất của axit arachidonicBradykinin làm tăng tiềm lực của prostaglandin và kích thích phospholipase A2. Phosphalipase A2 sẽ chuyển hoá phospholipid màng tiểu

cầu và tế bào nội mạc mạch máu thành axit arachidonic. Chuyển hoá axit arachidonic thực hiện bằng con đường cyclo-oxygenase tạo cácprostaglandin và con đường lipo-oxygenase tạo các leucotrien, các phân tử này có khả năng hoạt hoá các chất trung gian khác. Những sản phẩmcủa cyclo-oxygenase (PGE2, PGF2α, PGD2, PGI2, TxA2) là những tác nhân gây giãn mạch và đóng góp vào sưng, nóng, đau và gây sốt. Nhữngsản phẩm của lipo-oxygenase (LTB4, LTC4, LTD4) có hoạt tính hóa hướng động mạnh trên bạch cầu hạt trung tính.

1.4. PAF-acether (platelet activating factor): là sản phẩm trong quá trình hoạt hoá tiểu cầu. Đây là sản phẩm của phospholipid màng đượctạo ra từ bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu đơn nhân/đại thực bào, tế bào nội mạc, có khả năng ngưng tập tiểu cầu, nó cũng có tính hoá hướngđộng đối với bạch cầu hạt trung tính, nó hoạt hoá đại thực bào và tác động trên tế bào xơ non, và tế bào sợi cơ.

1.5. Diễn tiến của pha mạch máuSự giải phóng các hóa chất trung gian dẫn đến sự sự giãn mạch với lưu lượng máu tăng cục bộ, sự thay đổi tính thấm mạch và sự tăng kích

thước các khe hở giữa các tế bào nội mạc sẽ cho phép các protein huyết tương và các tế bào đến chổ viêm. Sự tăng lưu lượng vi tuần hoàn giảithích tính chất nóng và đỏ của ổ viêm. Sự xuất tiết huyết tương dẫn đến phù nề tổ chức và tăng áp lực tại các đoạn cuối thần kinh tại chổ, giảithích cảm giác sưng và đau. Bổ thể là thành phần protein chủ yếu tại tổ chức tổn thương. Hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển (phức hợpmiễn dịch) hoặc con đường tắt (độc tố vi khuẩn) tạo thuận cho sự giãn mạch và tăng tính thấm mạch (C3a, C5a), tăng hoá hướng động bạch cầuhạt trung tính và tế bào đơn nhân (C2b, C4a, C3b, C5b-7), sự opsonin hoá và giải phóng histamin từ tiểu cầu. Histamin làm tăng co các sợi cơtrơn và tính thấm của mạch bằng cách co các tế bào nội mạc

Sự thay đổi thành mạch dẫn đến sự hiện diện của các thụ thể mới của tế bào nội mạc như ELAM-1 (endothelial leucocyte adhesionmolecule -1) VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule -1), ICAM-1 (intercellular adhesion molecule -1) càng làm mạnh thêm sự thoát mạch vàdi tản tế bào đến tổ chức tổn thương. Hiện tượng này được khuếch đại dưới tác động của các hoá chất do tế bào nội mạc tiết ra.

2. Pha tế bào Pha tế bào tiếp theo pha mạch máu, đặc trưng bởi dòng bạch cầu thoát khỏi mạch máu vào gian bào diễn tiến 3 giai đoạn (1) tế bào của

miễn dịch không đặc hiệu gồm bạch cầu hạt trung tính và tế bào đơn nhân /đại thực bào, xảy ra trong vài phút đầu tiên và có chức năng loại bỏcác tác nhân gây bệnh và tổ chức tổn thương; (2) tiếp theo là pha đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm, liên quan các tế bào lympho có các thụthể kháng nguyên ít thay đổi nhằm tham gia vào sự loại bỏ kháng nguyên. Cuối cùng, khi 2 giai đoạn này không đủ loại bỏ tác nhân gây bệnh thìcơ thể sẽ chuyển sang đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với sự tham gia của tế bào lympho B và T đặc hiệu

2.1. Miễn dịch không đặc hiệu

Hình 1.1. Các bạch cầu hoá hướng động đến ổ viêmKhởi đầu của pha tế bào là sự di tản của tế bào từ tuần hoàn vào ổ viêm trong khoảng 30-60 phút sau khi tác nhân gây bệnh xâm nhập.

Bạch cầu hạt trung tính bám rìa dọc theo vách mạch và thoát mạch nhờ tác dụng của các phân tử hoá hướng động như IL-8, MCP-1, IP-10. Giaiđoạn đầu sự liên kết giữa các bạch cầu và tế bào nội mạc nhờ các phân tử selectin của nội mạc và các phối tử (ligand) hiện diện trên bạch cầu:kháng nguyên sialyl-Lewis. Sự tương tác này không cố định bạch cầu mà tạo nên sự chuyển động lăn trên bề mặt tế bào vách mạch. Sự liên kếtcố định cần sự tương tác mạnh hơn với sự tham gia của cặp ICAM-1 trên tế bào nội mạc và phối tử trên bạch cầu. Sự tương tác giữa hai phân tửsẽ ngăn cản bạch cầu và cho phép di tản bạch cầu ra khỏi lòng mạch. Sự di tản bạch cầu trong tổ chức liên kết tuỳ thuộc vào sự chênh lệch nồngđộ các hoá chất hướng động do các đại thực bào và tế bào nội mạc tại ổ viêm tiết ra. Tại ổ viêm, bạch cầu hạt trung tính có thể loại bỏ tác nhângây bệnh bằng cơ chế thực bào. Sự thực bào có thể trực tiếp qua các thụ thể đặc hiệu cấu trúc bề mặt vi khuẩn, hay gián tiếp sau khi đượcopsonin hoá bởi các kháng thể hoặc các bổ thể. Các bạch cầu hạt trung tính sau khi nuốt các vật lạ, sản xuất các chuyển hoá độc oxy, NO,protease, phospholipase cũng như các peptid kháng khuẩn có thể loại bỏ các vi khuẩn Gr (+) và Gr (-), nấm…Nếu các bạch cầu hạt trung tínhkhông đủ sức phá huỷ tác nhân gây bệnh, các đại thực bào bị hấp dẫn bởi các chất hoá hướng động do các bạch cầu hạt trung tính tiết ra, sẽ đếnổ viêm (2-4 giờ sau đó), thực bào các bạch cầu hạt trung tính già cổi, và tất cả những vật lạ, và sản xuất các gốc hoạt hoá oxy và cytokin.

2.1.1.Hóa chất trung gian do đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu-Dạng hoạt động của oxy: trong số các phân tử tiết ra bởi các đại thực bào, các gốc oxy hoạt hoá có vai trò quan trọng trong việc phá huỷ

nhanh các vi sinh vật. Nhằm chống trả nhiễm trùng, các thực bào, đặc biệt là các bạch cầu hạt trung tính , tăng khr năng tiêu thụ oxy. Sự gia tăngtiêu thụ oxy (burst oxydatif) dẫn đến tạo thành CO2 và H2O). Đôi khi, sự tạo thành các chất sau này không trực tiếp, gồm một loạt các phản ứngcho phép sản xuất oxy và dẫn đến sự tạo thành các chất độc ( anion superoxyde: O2, peroxyde hydrogen H2O2, gốc hydroxyde OH). Nhữngdạng oxy hoá khuếch tán tự do và có thể gây độc ở các mức độ khác nhau: phá vỡ cấu trúc màng tế bào bằng cơ chế peroxy hoá lipid, biến đổicác protein và các enzym, tác động với các DNA. Những tế bào sản xuất các gốc tự do này sẽ được bảo vệ bởi những hậu quả độc hại này quahai cơ chế (1) sản xuất các enzym có vai trò chống oxy hóa như superoxyde dimutase và catalase khử độc lần lượt anion superoxyde vàperoxyde hydrogen. Mặt khác tổng hợp các protein stress như HSP (heat shock protein) khi có sự tấn công vật lý như tăng nhiệt độ. Nhữngprotein “chaperon” sẽ tác động như chất vận chuyển ức chế hiệu ứng sinh học của những yếu tố được vận chuyển, chúng có vai trò điều hoà tinhtế vì chúng can thiệp cùng lúc vào cơ chế điều khiển sự sao mã một số gen.

-Cytokin: có chức năng trong đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu thông qua khả năng chiêu mộ các tế bào thực bào và các phân tử hiệu ứngtại nơi nhiễm trùng. Sự chiêu mộ tăng cường nhờ vào vai trò của các cytokin và các chimiokin từ các tế bào miễn dịch không đặc hiệu. Nhữngcytokin đáp ứng nhiễm trùng như IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 và TNF-α. Chúng tác dụng tại chổ và toàn thân, có vai trò dẫn truyền tín hiệu giữa cáctế bào và cho phép hoạt hoá các hệ thống khác nhau. Các cytokin tiền viêm như IL-1, IL-6, TNF-α có vai trò ưu thế trong điều hoà các đại thựcbào, chúng cũng tham gia vào khả năng dính với tế bào nội mạc, di tản đến ổ viêm, thực bào, hoạt hoá các hệ thống ly giải phụ thuộc và khôngphụ thuộc

Bảng 1.1. Các cytokin do đại thực bào hoạt hoá sản xuất

Cytokin Hiệu quả tại chổ Hiệu quả toàn thân

IL-1 Hoạt hóa tế bào nội mạcHoạt hóa tế bào lymphoPhá huỷ tổ chức

SốtSản xuất IL-6

IL-8 Hoá hướng động và hoạt hóabạch cầu hạt trung tính

TNF-α Hoạt hóa tế bào nội mạcHoạt hóa tế bào lymphoTăng tính thấm mạch

SốtMệt mỏiChán ăn

Bảng 1.2. Vai trò của các cytokin tiền viêm

IL-1/IL-6/TNF-α

Gan Tuỷ xương Vùng dưới đồi CơTổ chức mỡ

Tế bào tua

Protein pha cấp Huy động bạchcầu hạt trung tính

Sốt Tăng dị hoáprotein và lipid

Trưởng thànhDi tản

Opsonin hoá Thực bào Giảm nhân lêncủa virus và vikhuẩn

Khởi động đápứng miễn dịchđặc hiệu

-IL-1: chất trung gian polypeptid do nhiều loại tế bào tiết ra, chủ yếu là đại thực bào , tế bào keratin, tế bào xơ non, và tế bào lympho B.

Ngược lại với nhiều cytokin khác, IL-1 được dự trữ tại tế bào, do đó tác dụng của nó xảy ra lập tức. IL-1 có vai trò chủ yếu gây ra đáp ứng miễndịch không đặc hiệu và khởi động cho đáp ứng miễn dịch của tế bào lympho T. Nó có thể xem như một hormon viêm thực sự, có tác dụng trên hệthần kinh trung ương (sốt, buồn ngủ, chán ăn), tế bào gan tổng hợp các protein viêm pha cấp, huỷ cốt bào làm tăng huỷ xương, tế bào cơ trơn vàbạch cầu hạt trung tính. Sự sản xuất IL-1 đôi khi xảy ra tự nhiên, đa số trường hợp nó được kích thích bởi các vi khuẩn, virus, phần tử (tinh thểurat), tổn thương tổ chức.

-TNF-α: sản xuất bởi đại thực bào và tế bào đơn nhân dưới tác dụng kích thích của nhiều nguyên nhân khác nhau (sản phẩm của virus, vikhuẩn). Bản thân TNF-α kích thích tổng hợp Il-6 và IL-1, nó có hầu hết các tính chất của IL-1 như tiền viêm, chống ung thư, chống virus, chốngký sinh trùng. Hoạt tính gây sốt có thể trực tiếp hoặc thông qua IL-1, có hoạt tính chống đông và gây ra tiết leucotrien và PAF. TNF-α do đạithực bào tiết ra trong phản ứng viêm tác dụng trực tiếp tế bào nội mạc, làm tăng dòng máu, tính thấm của mạch, dẫn đến sự dính giữa tế bào nộimạc và bạch cầu. Hiện tượng tạo thuận sự đông máu ở các mạch máu nhỏ tiếp xúc trực tiếp ổ viêm, sẽ tránh sư lan toả nguyên nhân gây bệnh vàqua tuần hoàn.

Trong trường hợp nhiễm trùng toàn thân, TNF có thể có những hậu quả nguy hiểm. Trong trường hợp nhiễm trùng máu, lượng TNF do đạithực bào ở gan và lách tiết ra ồ ạt dẫn đến sự tăng tính thấm gây phù toàn thân và truỵ tim mạch. Sốc nhiễm trùng, sự sản xuất TNF quá mức gâyđông máu trong mạch lan toả với sự tiêu thụ ồ ạt các yếu tố đông máu, tình trạng xuất huyết dẫn đến suy sụp đa phủ tạng và tử vong.

-IL-6: do nhiều loại tế bào tiết ra (tế bào biểu mô, tế bào nội mạc, tế bào đơn nhân, đại thực bào , tế bào keratin, tế bào gan, tế bào sao)dưới tác dụng của nhiều kích thích khác nhau. Trong quá trình viêm, IL-6 hoạt động như một chất gây sốt nội sinh, tương tự như IL-1 và TNF.IL-6 cũng là cytokin kích thích gan sản xuất protein pha viêm cấp. Ngoài ra, IL-6 còn do tế bào lympho TCD4+ sản xuất và có ảnh hưởng qúatrình chín của tế bào lympho B trở thành tương bào bài tiết kháng thể khởi động đáp ứng miễn dịch đặchiệu.

Hình 1.2. Cơ chế thoát mạch của bạch cầu – vai trò của các phân tử dính -Một số cytokin khác: IL-2, IL-3, IL-4, IFN-γ và CSF (colony stimulating factor) tham gia vào phản ứng viêm nhưng hoạt động của chúng

giới hạn và ít rõ ràng ở in vivo. Một trong những chức năng đó là tăng dự trữ bạch cầu hạt. Những cytokin do đại thực bào sản xuất có tác dụngtoàn thân đóng góp vào việc loại bỏ các tác nhân gây bệnh: trong đó có tình trạng tăng thân nhiệt, tăng bạch cầu, nhất là tăng bạch cầu hạt trungtính. Tăng bạch cầu từ tuỷ xương và do huy động các bạch cầu hạt trung tính bám rìa vách mạch đi vào máu.

-Chimiokin: những peptid nhỏ giống như cytokin, tổng hợp bởi các đại thực bào. Những cytokin khác nhau có cấu trúc peptid gần giốngnhau và có tất cả những tính chất hoá hướng động bạch cầu, cho phép chiêu mộ các tế bào đơn nhân, bạch cầu hạt trung tính từ máu đến ổ viêm.Một số chimiokin cũng có vai trò trong sự phát triển tế bào lympho và tăng sinh mạch. Các đại thực bào tổ chức khởi động đáp ứng miễn dịch vàsố lượng của chúng tăng nhanh do tác dụng của chimiokin và tập trung tại ổ viêm. Ba chimiokin do tế bào nội mạc sản xuất là IL-8, MCP-1 vàIP-1, IL-8 thuộc họ chimiokin CXC, do nhiều loại tế bào sản xuất (tế bào biểu mô, tế bào nội mạc, tế bào đơn nhân, tế bào keratin, tế bào gan, tếbào xơ non, tế bào NK, tế bào lympho T) dưới tác dụng của IL-1, TNF-α, PAF-acether hay LPS. Nó thu hút và kích thích sự dính các bạch cầuhạt trung tính với tế bào nội mạc bằng cách tăng biểu lộ intergrin trên bạch cầu hạt trung tính. IL-8 tăng vỡ hạt bạch cầu hạt trung tính, tăng hoạttính enzym và thực bào. Ngoài ra, IL-8 tăng tính thấm mạch và đồng kích thích tiết LTB4.

2.1.2. Protein pha viêm cấp: IL-1, IL-6 và TNF-α hoạt hoá tế bào gan tổng hợp các protein viêm cấp. Trong số các loại protein viêm nàycó hai loại hoạt động có cơ chế như hiệu ứng của kháng thể nhưng không có tính đặc hiệu là CRP và MBL.

C – reactive protein: thuộc họ pentraxin, CRP gắn lên phosphorylcholin hiện diện ở bề mặt của một số vi khuẩn. Khi CRP gắn với vikhuẩn, chúng có thể tác dụng theo hai cách. Thứ nhất là opsonin hoá đơn giản các vi sinh vật tạo thuận cho hiện tượng thực bào và thứ hai làhoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển bằng cách gắn CRP lên mảnh C1q.

Mannan binding lectin (MBL): hiện diện lượng ít trong huyết thanh nhưng lại sản xuất rất nhiều trong phản ứng viêm. MBL gắn với cặnmannose hiện diện trên bề mặt của nhiều loại vi khuẩn và có cơ chế tác dụng như CRP.

Hình 1.3. Cơ chế hoạt hoá đại thực bào bằng con đường tắt hoặc qua MBL2.2. Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớmHoạt hoá bổ thể bằng con đường tắt, thực bào, hay phá huỷ các tác nhân gây bệnh bới các đại thực bào của hệ thống miễn dịch không đặc

hiệu xảy ra trong vài giờ đầu sau khi xảy ra nhiễm trùng. Nếu các vi sinh vật thoát khỏi sự đề kháng không đặc hiệu, thì quá trình chống đỡ củacơ thể sẽ liên quan đến hoạt động của nhiều cơ chế hiệu ứng miễn dịch đặc hiệu khác nhau.

Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu nhận biết kháng nguyên với các thụ thể ít thay đổi và không đặc hiệu. Hoạt động của các cơ chế nàykhông có trí nhớ miễn dịch có khả năng bảo vệ cơ thể chống lại sự tái xâm nhập của vi sinh vật.

Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm có vai trò quyết định trong sự đề kháng của cơ thể, và cũng đinh hướng cho đáp ứng miễn dịch đặchiệu sau này. Trước hết là nó khống chế tình trạng nhiễm trùng trước khi có đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Sau đó, nhờ vào các cytokin, tạo thuậncho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu dịch thể hay tế bào.

2.2.1. Các tế bào liên quan đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm- Tế bào NK: kiểm soát sớm một số nhiễm trùng đối với vi sinh vật nội bào như Herpes, Leishmania, Listeria). Hoạt tính độc của tế bào NK

tăng bởi IFN-α và IL-12, là hai cytokin khởi động của đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm. Tế bào NK nhận biết các tế bào nhiễm nhờ vàohai loại thụ thể bề mặt.

+Thụ thể lectin: có hoạt tính hoạt hoá có khả năng nhận biết một số phân tử bề mặt của tế bào bị nhiễm vi sinh vật và sẽ hoạt hoá độc tínhở tế bào NK.

+Thụ thể ức chế (KIR: killer inhibiting receptor) nhận biết phân tử MHC lớp I ở bề mặt tế bào đích. Nếu tế bào biểu lộ MHC lớp I với sốlượng bình thường, thì KIR sẽ được hoạt hoá và tế bào NK không phá huỷ tế bào đích. Ngược lại, trong khi nhiễm virus thì số lượng MHC giảm,tế bào NK không còn nhận biết tín hiệu ức chế và có thể hoạt hoá cơ chế phá huỷ tế bào đích.

-Tế bào lympho Tγd hiện diện một lượng ít ở các tế bào tuần hoàn. Chúng được tìm thấy ở tế bào biểu mô bề mặt như da, niêm mạc, chúngcòn được gọi là các tế bào lympho trong biểu mô. Các tế bào này nhận diện hết sức đặc biệt các kháng nguyên rất giới hạn như các protein sốcnhiệt (HSP). Sự nhận biết này trực tiếp không cần MHC.

-Tế bào lympho B1a. Tế bào lympho B sản xuất kháng thể theo lý thuyết là ưu tiên cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Tuy nhiên, tồn tại mộtdòng tế bào lympho B phân biệt được nhờ biểu lộ CD5 trên màng, gọi là tế bào lympho B1a và có tính chất khác với tế bào lympho B kinh điển.Chúng sản xuất các kháng thể tự nhiên lớp IgM chống lại các kháng nguyên lipid và polysaccharide. Sự sản xuất các kháng thể này đòi hỏi sựhiện diện của IL-5, chúng được sản xuất 48 giờ sau khi nhiễm trùng và liên kết với polysaccharide hiện diện trên bề mặt của vi khuẩn. Một khigắn được với bề mặt vi khuẩn thì chúng hoạt hoá bổ thể.

2.3. Đáp ứng miễn dịch đặc hiệuĐáp ứng miễn dịch đặc hiệu khởi động sau vài ngày khi các cơ chế liên quan đáp ứng miễn dịch tự nhiên và không đặc hiệu sớm bị xâm

chiếm bởi các vi sinh vật gây bệnh, dẫn đến sự hoạt hoá tế bào lympho B và T hiệu ứng đặc hiệu với tác nhân gây bệnh.Ngược với đáp ứng miễn dịch tự nhiên và không đặc hiệu sớm, thì đáp ứng miễn dịch đặc hiệu không khởi động ở nơi xâm nhập của vi sinh

vật trong cơ thể. Chúng phát trển ở tổ chức lympho ngoại vi là nơi các vi sinh vật hay các sản phẩm của chúng đi qua bởi hệ thống mạch lympho.Trong các hạch, các tế bào trình diện kháng nguyên như các đại thực bào hay tế bào lympho B có thể bắt giữ các kháng nguyên và trình diện chotế bào lympho T trinh có các thụ thể kháng nguyên. Một số tế bào như tế bào tua, có khả năng bắt giữ tại chổ kháng nguyên và vận chuyển khángnguyên trong các hạch lympho. Những tế bào tua ở ngoại vi có kiểu hình chưa trưởng thành đặc trưng bởi sự biểu lộ yếu MHC lớp II và vắng mặtcác phân tử đồng kích thích ở bề mặt, những tế bào tua chưa chín này không thể hoạt hoá tế bàolympho T trinh. Ngược lại, chúng rất có hiệu quảkhi bắt giữ các kháng nguyên bằng cách nuốt (endocytose, macropinocytose). Một khi kháng nguyên ngoại sinh xâm nhập vào tổ chức, các tếbào tua nuốt các kháng nguyên và được hoạt hoá bởi các cytokin sản xuất tại chổ do các tế bào miễn dịch tự nhiên và không đặc hiệu sớm. Toànbộ các tín hiệu này sẽ thay đổi kiểu hình của tế bào tua và làm mất khả năng nuốt kháng nguyên theo kiểu endocytose và pinocytose và biểu lộđầy đủ MHC lớp II, phân tử dính và các phân tử đồng kích thích. Các tế bào tua trưởng thành sẽ di chuyển đến các hạch ở các vùng lân cận và

chúng sẽ tiết ra lượng lớn chimiokin như DC-CK1 thu hút các tế bào lympho T trinh. Trong số các kháng nguyên nhạy cảm được trình diện bởi tếbào tua, người ta thấy có các protein môi trường, virus, vi khuẩn, và ngay cả các kháng nguyên ghép allograff

Sự hoạt hoá tế bào lympho T trinh cần thiết sự nhận biết mảnh peptid lạ neo vào phân tử MHC tự thân và sự hiện diện đồng thời các tínhiệu đồng kích thích chuyển cho tế bào lympho T bởi tế bào trình diện kháng nguyên. Chỉ có những tế bào trình diện kháng nguyên biểu lộ đồngthời trên bề mặt phân tử MHC-peptid kháng nguyên và các tín hiệu đồng kích thích cần cho sự nhân dòng tế bào lympho T trinh và sự biệt hoáchúng thành những tế bào hiệu quả. Ngay sau pha nhân dòng tế bào lympho T là sự biệt hoá của các tế bào lympho T thành Th1 và Th2. Các tếbào lympho Th1 là điều kiện của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào: hoạt hoá tế bào đơn nhân / đại thực bào, tế bào NK, tế bào lymphoTCD8+. Các tế bào lympho Th2, sau khi hợp tác với tế bào lympho B đặc hiệu, tạo thuận cho sự sản xuất các Ig đặc hiệu đáp ứng miễn dịch dịchthể. Sự tiếp xúc đầu tiên với kháng nguyên hiện diện trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào lympho T dẫn đến đáp ứng miễn dịchtiên phát và đồng thời tạo được trí nhớ miễn dịch. Những tế bào trí nhớ miễn dịch giúp cho cơ thể không bị tái nhiễm lần sau đối với cùng typ visinh vật.

3. Pha hồi phụcPha hồi phục hay pha sửa chữa tuỳ thuộc vào mức độ tổn thương tế bào. Trong điều kiện thuận lợi, các tác nhân gây bệnh bị loại bỏ bởi

các bạch cầu hạt trung tính và các sản phẩm thoái hoá cũng như các xác tế bào được thực bào. Các đại thực bào tiết các cytokin và các hoá chấttrung gian để tạo pha sẹo và hồi phục tổ chức, bao gồm sửa chữa các tế bào nội mạc bởi chính chúng, các tế bào này có khả năng sản xuất vàlàm mới chất nền (collagen typ I và III) hay các lớp cơ bản (collagen typ IV, V và laminin). Nếu tổn thương quá nặng và dẫn đến tổn thương tổchức, các tế bào khác sẽ tham gia sửa chữa.Các đại thực bào tham gia tân sinh mạch máu, nhưng chủ yếu là tế bào sợi và tế bào xơ non sẽ sảnxuất các protein nền của tổ chức liên kết như collagen, fibronectin, laminin cho phép tái tạo lại cấu trúc của mô và sự tân sinh mạch sẽ được kếtthúc và phản ứng viêm được dập tắt .

IV. Phản ứng viêm mạn tínhNhững biểu hiện khởi đầu giống như ở phản ứng viêm cấp nhưng sự pha shuỷ tổ chức nặng hơn và có những hậu quả chức năng nặng nề.

Định nghĩa về phản ứng viêm mạn tính không phải luôn luôn dễ dàng: tiêu chuẩn về thời gian là trên 6 tuần. Trong nhiều trường hợp viêm có vẻmạn tính ngay lập tức, có pha tân tạo tổ chức liên kết, phá huỷ và sửa chữa. cơ chế về viêm không rõ ràng, trong một số trường hợp do tồn tạicác tác nhân gây bệnh mà cơ thể không loại bỏ được, phản ứng viêm bị đẩy đến trong mục đích nhằm duy trì sự dung nạp của cơ thể . Một sốtrường hợp khác, người ta cho rằng đó là sự bảo vệ tự thân, các cơ chế trung gian tiếp tục khởi động cho đến khi tác nhân gây bệnh được loại bỏ.

1. Hiện tượng mạch và tế bào: tồn tại trong suốt quá trình tiến triển như trong phản ứng viêm cấp2. Thay đổi về các mạch máu chức năng và phản ứng viêm cấp không hồi phục (hiện tượng co mạch và tăng thẩm thấu mạch) xảy ra ở đây

đã làm tăng thêm sự thay đổi về cấu trúc mạch máu: phì đại các tế bào nội mạc và sợi cơ trơn, thẩm nhuận bạch cầu hạt ở vách mạch, làm dàymàng cơ bản rồi tăng sinh mạch. Sự biến đổi này xảy ra cực mạnh ở một số mạch có tình trạng hoại tử (viêm mach hoại tử), có sự gián đoạn cácsợi elastin, lắng đọng quanh mạch các sợi fibrin và giả fibrin và các bạch cầu hạt trung tính

3. Tế bào đơn nhân và nhất là các đại thực bào tham gia trước hết trong viêm mạn, trong khi bạch cầu hạt trung tính ở phản ứng viêm cấp.Đại thực bào nhân lên và biệt hoá tại tuỷ xương, sau đó di chuyển đến ổ viêm. Có nhiều loại đại thực bào với những tên gọi khác nhau như tế bàogiả biểu mô, tế bào đa nhân khổng lồ do nhiều đại thực bào liên kết với nhau. Các tế bào giả biểu mô thường gặp ở tổn thương u hạt nhiễm trùngnhư nhiễm mycobacterium và sarcoidosis. Các tế bào đa nhân khổng lồ có ở u hạt. Các bạch cầu hạt trung tính có vai trò phá huỷ tổ chức, bạchcầu hạt ái toan gặp trong quá mẫn typ I.

4. Hiện diện của tế bào lympho B và T, tương bào: đặc biêt trong phản ứng viêm mạn với sự tham gia của đáp ứng miễn dịch đăc hiệu. Cácđại thực bào và tế bào lympho xâm nhập tại ổ viêm.

5. Sự tân tạo sớm của tổ chức liên kết: dẫn đến sự thay thế các tổ chức sợi giàu collagen. Sự làm mới phụ thuộc đại thực bào và tế bào xơnon, những can thiệp đầu tiên được thể hiện bởi các enzym ly giải vào môi trường ngoại bào tác động trên các protein và polysaccharid của chấtnền, sau đó sản xuất các collagen và các chất khác thay thế.

6.Pha sửa chữa tiếp theo sự phá huỷ tổ chức. Các tế bào xơ non và các tế bào nội mô chịu trách nhiệm về sự tăng sinh mạch máu dẫn đếncác tổ chức sẹo thay thế là các tổ chức sợi, có thể không có chức năng như ban đầu. Ví dụ như trong viêm gan mạn tính thì sửa chữa tổn thươngcó thể dẫn đến xơ gan.

Chương 2ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CHỐNG NHIỄM KHUẨN

Đáp ứng miễn dịch chống vi khuẩn và nấm gồm đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể; diễn tiến phức tạp do

sự tiến hoá của vi sinh vật và tác động hổ tương giữa môi trường vi sinh vật và vật chủ. Trong số những cơ chếnày quan trọng nhất là cơ chế miễn dịch không đặc hiệu với vai trò của bổ thể, thực bào, cytokin.v.v. nhằm ngănchặn sự xâm nhập của vi sinh vật bằng phản ứng viêm và đáp ứng miễn dịch nhớ.v.v. Trong thực tế, người ta đãsử dụng biện pháp phòng nhiễm khuẩn bằng cách chủng ngừa các vắc xin. Các vi khuẩn không gây bệnh có thểdo hệ thống miễn dịch của cơ thể vật chủ kiểm soát được; nhưng nếu các vi khuẩn thoát khỏi sự kiểm soát nàythì sẽ gây bệnh. Vi khuẩn gây bệnh có thể chia làm hai nhóm dựa trên vị trí ở trong tế bào hay ngoài tế bào (vikhuẩn nội bào và vi khuẩn ngoại bào)

Vi khuẩn phát triển ngoại bào dưới sự kiểm soát của bổ thể, thực bào, kháng thể. Vi khuẩn và nấm pháttriển nội bào chỉ có thể bị phá huỷ do tác động của thực bào thường được kích thích bởi cytokin do tế bàolympho T hoạt hoá tiết ra trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.

Cách phân loại này và cơ chế đề kháng tuỳ thuộc vào khía cạnh suy giảm miễn dịch: hoặc suy giảm tế bàolympho T (suy giảm miễn dịch tế bào) điển hình bởi nhiễm trùng các ký sinh vật nội bào; hoặc suy giảm tạoglobulin miễn dịch, điển hình bởi nhiễm trùng sinh mủ phát triển ngoài tế bào. Tuy nhiên có thể suy giảm kết hợpcả miễn dịch dịch thể và tế bào.

I. Hệ thống sinh thái vi sinh vật và sự thích nghi của vi sinh vật với vật chủCác vi sinh vật thích nghi môi trường sống bằng cách điều chỉnh sự biểu lộ hệ gen và bởi quá trình đột biến

cũng như thay đổi trao đổi vật liệu di truyền DNA giữa các nhiễm sắc thể và plasmid và ngay giữa các vi khuẩn.Cơ chế chọn lọc phụ thuộc vào môi trường sinh thái vi sinh vật. Đối với vi khuẩn sống trong nước và đất, sự

chọn lọc chủ yếu theo chu kỳ sinh học trong vật chủ, đặc biệt bởi sự cân bằng giữa các quần thể vi sinh vật trongmôi trường, nhất là đối với cơ chế đề kháng miễn dịch của vật chủ. Mặt khác, yếu tố chọn lọc xảy ra với khángsinh được sử dụng điều trị ở người và động vật (ví dụ sự đề kháng của tụ cầu vàng ).

Ngoài ra, có một số vi sinh vật vô hại với vật chủ, chúng sống trong cơ thể vật chủ và tồn tại ở những vị tríđặc biệt như vi khuẩn cộng sinh ở ruột, âm đạo, tai mũi họng; có vai trò chuyển hoá, dinh dưỡng, và chống độctố của vi khuẩn gây bệnh, kích thích đáp ứng miễn dịch.

II. Hậu quả trực tiếp và gián tiếp của vi sinh vậtTrong số những vi khuẩn có những vi khuẩn xâm nhập vào cơ thể con người và gây ra bệnh lý, một số khác

có thể phát hiện tình cờ do tìm thấy kháng thể đặc hiệu trong huyết thanh (nghiên cứu dịch tễ huyết thanh học)Khi vi khuẩn gây bệnh, các triệu chứng lâm sàng và diễn tiến bệnh tuỳ thuộc hiệu quả gây bệnh trực tiếp

(độc tố, sự xâm nhập, sự nhân lên) và đáp ứng miễn dịch của vật chủ liên quan cơ chế đề kháng và miễn dịchbệnh lý. Các triệu chứng như sốt, rét run, mệt mỏi, gầy yếu, phản ứng viêm do đáp ứng miễn dịch. Điều trịcorticoid làm giảm phản ứng viêm nhưng ngăn cản đáp ứng miễn dịch bảo vệ.

Một số vi khuẩn có thể bám vào các thụbào biểu mô (liên cầu khuẩn nhóm A ở họnqua trung gian độc tố tiết ra như ngoại độc hầu, uốn ván, tả. Sự bảo vệ tuỳ thuộc vkháng thể đặc hiệu trung hoà độc tố. Do đóta đã ứng dụng sản xuất vắc xin với những độđược khử độc nhưng còn tính kháng (anatoxin).

Ngược lại, một số vi khuẩn có khả nănnhập thì phức tạp hơn. Vi khuẩn gắn lên bềbào vật chủ hay mô đệm và nội bào hoá, nvà khuếch tán tổ chức nhờ những độc tố vàlàm tổn thương tổ chức (Shigella). Các vi khdụng khả năng xâm nhập và tiết các độc tố c(S. aureus, C perfringen.v.v.). Sự đẩy lùi vi sđòi hỏi khả năng tiêu diệt vi khuẩn của hệmiễn dịch. Tuy nhiên, khó khăn đối với hệmiễn dịch là vách vi khuẩn có thể đã có slọc, đa dạng: ví dụ tiêm mao và lông mao,đường đa (polyoside) của nội độc tố vi khuẩnâm và vỏ ngoài của xoắn khuẩn.

Hình 2.1. Cấu trúc của Escherie coli

III. Cơ chế miễn dịch tự nhiên (không dặc hiệu)1. Da: Lớp da ngoài giúp loại bỏ vi khuẩn bằng hiện tượng bong vảy, rất dễ ở pH hơi acid, nếu băng kín da sẽ tạođiều kiện ẩm làm tăng số lượng vi khuẩn (bình thường < 1000 vk / cm2 đối với S aureus, S epidermidis, vi khuẩnGr (-). Những vết cắn côn trùng, bỏng, vết thương da và đặt catheter làm vi khuẩn dễ xâm nhập.

Các nang lông, lỗ bài tiết, tuyến bài tiết sẽ cung cấp những điều kiện cho sự phát triển vi khuẩn. Tuy nhiên,ở đây có những lysozym và những peptid kháng khuẩn bảo vệ da. Vi khuẩn chí và mồ hôi cũng là cơ chế loại bỏvi khuẩn. Mụn trứng cá là phản ứng viêm do tắt nghẽn ống tuyến mồ hôi dẫn đến xâm nhập bạch cầu và vi khuẩnnhân lên.

2. Niêm mạc: biểu mô niêm mạc có cấu trúc nhiều tầng (niêm mạc miệng, thực quản, đường tiểu, âm đạo) hoặccó thể một lớp làm dễ tổn thương như ở biểu mô phế quản và ruột.

Lớp nhầy sản xuất bởi các tế bào nhầy là loại gel tạo nên bởi các đa đường trùng phân và protein. Nó nhưlà chất bôi trơn mục đích chống sự tổn thương (dessication) khi tiếp xúc không khí, chứa chất kháng khuẩn nhưsurfactant ở bề mặt phế quản và IgA tiết. Sự thay đổi chất nhầy liên tục dẫn đến nhiễm trùng phổi tái diễn trongbệnh nhầy (mucoviscidose). Suy giảm khả năng chuyển động một chiều của lớp nhầy tiêm mao do nhiễm vi rút

(cúm, hợp bào, sởi, .v.v.) hay bởi ô nhiễm không khí (công nghiệp, khói thuốc lá.v.v.) là nguồn gốc của viêm phếquản.

Đường dẫn khí dưới thường vô trùng nhờ vào hiện tượng ho và liên kết của vi khuẩn vào lớp nhầy. Các vikhuẩn thoát khỏi cơ chế bảo vệ của lớp nhầy tiêm mao sẽ được thực bào bởi các đại thực bào phế nang nhờ vàohiện tượng opsonin hoá bởi chất surfactant và thụ thể C1q. Tắt nghẽn vòi Eustache có thể dẫn đến viêm tai giữacó thể kèm theo một sự tăng sinh vi khuẩn hoặc không.

Giác mạc được bảo vệ bởi sự hoạt động của mí mắt và nước mắt liên tục tiết ra chứa lysozym, lactoferin,peptid kháng khuẩn và IgA tiết. Hội chứng khô tuyến, sử dụng các thuốc như atropin, kháng cholinergic haynhiễm trùng HCV, HIV, HTLV-1 đe doạ nhiễm trùng kết mạc, giác mạc.

Vùng miệng được bảo vệ bởi lớp biểu mô đa tầng và dịch tiết. Các vi khuẩn cộng sinh như staphylococcusmutants…góp phần tạo nên mảng cao răng. Các loại vi khuẩn tham gia vào sự phá huỷ của men răng và dẫn đếnhoại tử và viêm dẫn đến xỉ răng. Cơ chế này cũng gặp trong hội chứng khô tuyến. Hiện tương viêm nha chu dophản ứng viêm xảy ra bởi các bạch cầu trung tính thực bào vi khuẩn ở vùng lợi răng.

Ống tiêu hoá được bảo vệ bởi môi trường acid của pH dạ dày, những trường hợp thiếu toan dẫn đến nhiễmtrùng đường ruột trong bệnh cắt dạ dày, thiếu máu Biermer. Tuy nhiên vi khuẩn Helicobacter pylori có thể pháttriển trong môi trường acid dạ dày nhờ men urease tạo NH4 kiềm hoá môi trường chung quanh vi khuẩn.

Ở tá tràng và ruột chứa nhiều muối mật (tác dụng như chất tẩy) và enzym tiêu đạm, ngoài ra các vi khuẩnchí ở ruột có khả năng cạnh tranh chất dinh dưỡng, tạo các chất độc chủ yếu là vi khuẩn kỵ khí (97%).

Các vi khuẩn cộng sinh ở đường âm đạo và cổ tử cung chịu ảnh hưởng bởi nội tiết tố có khả năng tạo môitrường acid tại đây và như một lớp phim mỏng bảo vệ (vi khuẩn lactobaccillus, vi khuẩn Doderlin).

Sự hiện diện của lysozym trong các chất tiết có khả năng cắt các peptidoglycan ở vỏ vi khuẩn và lactoferincó khả năng bắt giữ Fe cần thiết cho vi khuẩn hoạt động như là chất cạnh tranh với vi khuẩn, ngoài ra trong dịchtiết còn có các peptid kháng khuẩn khác, ví dụ ruột già chứa chừng 1010 vi khuẩn trong 1g chất rắn của phân,nhưng lớp niêm mạc của ruột già hoàn toàn vô trùng.

Vai trò miễn dịch tại chổ của ruột tỏ ra rất cần thiết trong bảo vệ chống lại độc tố do vi khuẩn ruột khôngxâm lấn tạo ra (vắc xin uống của tả). Ví dụ: ỉa chảy ở những du khách do độc tố ruột của vi khuẩn E. coli dễ bịhuỷ bởi nhiệt (thermolabile toxin) hoặc có loại bền vững với nhiệt (thermostable toxin). Các nguyên nhân khácnữa là do nhiễm crytosporidium parvum, ký sinh trùng nôị bào của tế bào ruột, nhiễm phẩy khuẩn tả gây nên ỉachảy do độc tố có cấu trúc và kháng nguyên gần với độc tố của E. coli.

3. Phản ứng viêm tại chổ và toàn thân trong nhiễm khuẩnKhi vi khuẩn vượt qua hàng rào bảo vệ da và niêm mạc đi vào tổ chức liên kết; tiếp xúc với hệ thống miễn

dịch tự nhiên chuyên biệt hơn (bổ thể, hệ thống đông máu, kinin, tiêu fibrin) và hệ thống tế bào. Các hoạt độngkích thích phản ứng viêm (giảm dòng máu, thu hút bạch cầu) nhằm hạn chế ổ nhiễm trùng và khởi động các kiểuđáp ứng miễn dịch đặc hiệu cần thiết.3.1. Cấu trúc phân tử tham gia nhận biết tác nhân gây bệnh

Tính chất cơ bản của miễn dịch tự nhiên là khả năng nhận biết “ cái tôi” và “không phải tôi” được thựchiện nhờ vào các cấu trúc đặc hiệu của vi khuẩn được nhận biết bởi các thụ thể của vật chủ dưới dạng cácprotein hoà tan và dạng màng.

Nhóm kháng nguyên phổ biến của tác nhân nhiễm trùng là lipopolysaccharides (LPS) của vi khuẩn gram(-) và acid techoic của vi khuẩn gram (+), peptid fomyl hoá, các đường mannan của vách nấm.

Các thụ thể của các tế bào vật chủ gồm nhiều họ protein khác nhau hoà tan hay hiện diện ở màng tế bào,trên tế bào biểu mô nhầy, các đại thực bào, tế bào NK. Ví dụ họ lectin typ C như lectin gắn đường mannose cóchức năng opsonin hoá và hoạt hoá bổ thể bởi con đường lectin. Họ protein giàu leucin như CD14, thụ thể củaLPS trên đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào biểu mô. Các pentraxin (CRP, amyloide huyết thanh-SAA)hoạt hoá bổ thể và thực bào.3.2. Vai trò của bổ thể

Hoạt hoá bổ thể cho phép khởi động phản ứng viêm bởi các peptid hoá hướng động như C3a và C5a,opsonin hoá vi khuẩn và ly giải các thành phần của chúng.

Nếu vắng mặt kháng thể, bổ thể hoạt hoá theo con đường cổ điển (lipid A của LPS), con đường lectin haycó thể tự nhiên bởi con đường tắt (vòng khuếch đại C3) bởi sự hiện diện của cấu trúc đa đường hoạt hoá bề mặt.

Mục đích hoạt hoá bổ thể : (1) giải phóng C3a và C5a hoá hướng động thực bào; (2) opsonin hoá vách vi

khuẩn cho phép gắn với thụ thể CR3 (CD11b/CD18) trên màng đại thực bào (3) khởi động tạo phức hợp tấncông màng C5b-9 cho phép cố định trên vách vi khuẩn và chuẩn bị ly giải vi khuẩn.

Chức năng này bị suy giảm trong trường hợp thiếu hụt C5, C6, C7, C8 hay properdin gặp trong nhiễmtrùng Neisseria meningitidis và Neisseria gonorrhoeae.

Một số vi khuẩn có khả năng thoát khỏi cơ chế hoạt hoá bỏ thể này ví dụ sự lắng đọng C3b trên vi khuẩncó thể bị che phủ bởi vỏ nang dày (polysaccharide, mucoide, cristallin) gặp trong Neisseria meningitidis, E. coliK1, liên cầu nhóm B và nhóm G, Treponema pallidum. một vài vi khuẩn không có C3b bám lên vách (H.influenza, P. aeruginosa). Liên cầu khuẩn có protein M gắn với fibrinogen cũng bảo vệ sự tương tác của CR3,các vi khuẩn có coagulase tạo nên lớp fibrin bảo vệ . Pseudomonas tiết elastase bất hoạt C3a và C5a và giảmphản ứng viêm. Đối với những vi khuẩn này thì miễn dịch tự nhiên tỏ ra không hiệu quả nhưng thường miễn dịchđặc hiệu có khả năng khởi động hoạt động thực bào.3.3. Vai trò của cytokin và các protein viêm

Các giai đoạn khởi đầu của nhiễm khuẩn điển hình bởi sự sản xuất hàng loạt các cytokin bởi những tế bàokhác nhau. Những cytokin viêm này tham gia hoạt hoá đại thực bào và khởi động phản ứng viêm tạo chổ và toànthân. Phản ứng này hoạt động đa dạng, phong phú và hoạt động như dòng thác.

Đại thực bào hoạt hoá và những tế bào khác nhau tiết IL-12, TNFa rồi IL-1a và b, IL-6 và IL-8. IL-8 cùngvới các chemokin hoá hướng động. Sự sản xuất các cytokin viêm kèm theo sản xuất các cytokin kháng viêm nhưIL-10, TGFb và IL-4.v.v.) và prostaglandin E2. Sự cân bằng giữa hai nhóm cytokin trên nhằm định hướng chođáp ứng miễn dịch đặc hiệu thuộc typ 1 (IL-12, IFNg) hay typ 2 (IL-4, IL-10). Sự cân bằng này tuỳ thuộc bảnchất tác nhân gây bệnh, đường xâm nhập, sự đề kháng hay nhạy cảm của vật chủ (bản chất di truyền vật chủ).

IL-1 có nhiều hoạt tính sinh lý (gây sốt, kích thích trục dưới đồi và tuyến thượng thận), chuyển hoá, miễndịch (đáp ứng miễn dịch đặc hiệu). IL-6 tác động tế bào gan sản xuất protein viêm đặc biệt là CRP,orosomucoide, a 1 antitrypsin, a 2 macroglobulin, cũng như lectin.3.4. Cơ chế diệt khuẩn và tránh né của vi khuẩn

Sự ly giải của bạch cầu trung tính tuỳ thuộc cơ chế phụ thuộc oxy và không phụ thuộc oxy. Sự ly giải vikhuẩn của đại thực bào và bạch cầu trung tính đòi hỏi sự hiện diện đầy đủ các tín hiệu biệt hoá và hoạt hoá mangđến bởi các dấu hiệu của vi khuẩn (LPS, peptidoglycan) và cytokin. Sự ly giải vi khuẩn trong đại thực bào chậmhơn trong bạch cầu trung tính đã cho phép vi khuẩn bộc lộ các cơ chế tránh né bị tiêu diệt, để nhân lên và tồn tạitrong tế bào.

Các vi khuẩn M. tuberculosis, M. leprae, Salmonella, Brucelle là những ví dụ điển hình cho sự nhân lênnội bào. Sự khống chế vi khuẩn tuỳ thuộc tế bào lympho T và cytokin.

IV. Đáp ứng miễn dich đặc hiệuCác vi khuẩn và nấm có số lượng quyết định kháng nguyên (QĐKN) phong phú và được phân biệt bởi cấu

trúc hoá học của nó (protein, glycoprotein, glycolipid, polyosid), cư trú ở màng ngoài, hay màng trong có vai tròcấu trúc hay chuyển hoá. Các QĐKN trực tiếp gắn với thụ thể BCR và sản xuất kháng thể. Sau khi thực bào cácprotein và glycoprotein có thể giáng hoá và kết hợp với phân tử MHC trình diện cho tế bào T.

Hình 2.2. Cơ chế miễn dịch đối với vi khuẩn ngoại bào và nội bào

1. Sản xuất kháng thể chống đường đa.Hầu hết vi khuẩn và nấm có cấu trúc đường đa ở vách, là các đại phân tử được tạo nên bởi các QĐKN lập

lại. Những QĐKN này cho phép xác định bởi các typ huyết thanh giữa mỗi loài vi khuẩn cũng như mức độ khácbiệt gen giữa các loài. Phần lớn những kháng thể chống QĐKN đường đa của vi khuẩn ngoại bào có tính chấtbảo vệ nhờ hoạt tính bổ thể và hiện tượng opsonin hoá của thực bào. Sự đa dạng của những đường đa vi khuẩncó lẽ do áp lực của đáp ứng kháng thể. Thực nghiệm ở chuột cho thấy kháng thể QĐKN này có thể sản xuất màkhông cần có tế bào Th. Các QĐKN đường đa hiện diện nhiều tháng trên tế bào tua của nang hạch bạch huyếtvà tuỷ trắng lách .

Kháng thể tạo ra chủ yếu thuộc IgM có ái lực yếu và không có trí nhớ miễn dịch.

2. Đáp ứng tế bàoĐáp ứng tế bào đối với nhiễm khuẩn xảy ra đồng thời của miễn dịch tự nhiên và đặc hiệu. Đáp ứng tự nhiên

với thực bào của và tế bào tua và vai trò cytokin IL-12 và 18 cần thiết cho sự khởi động của tế bào T đặc hiệu.Sự định hướng đáp ứng miễn dịch của tế bào T được quyết định bởi tính chất sinh học của tế bào thực bào

tham gia với tác nhân bệnh lý, đặc biệt là khâu tổng hợp cytokin và di tản về hạch bạch huyết để bảo đảm sự vậnchuyển và trình diện kháng nguyên. Sựu tổng hợp IL-12 bị ức chế bởi HIV và virus sởi dẫn đến sự suy giảm đápứng miễn dịch, làm dễ bội nhiễm bởi các vi khuẩn

3. Các cơ chế hiệu ứngSự phá huỷ vi khuẩn và nấm phát triển ngoài tế bào thực hiện bởi sự gắn kháng thể trên bề mặt các vi sinh

vật dẫn đến hoạt hoá bổ thể, cho phép opsonin hoá và thực bào. Trong khi đối với vi khuẩn phát triển bên trongtế bào chỉ cần tế bào thực bào nhận tín hiệu đặc hiệu sẽ cho phép ly giải tế bào.

Các tế bào lympho T hoạt động hiệu quả thông qua cytokin (IL-6, TNFa, IFN g ) và chính các cytokin nàykhuếch đại sản xuất cytokin bởi ĐTB, tế bào lympho T, cũng như tế bào NK. TNFa và IFN g tác dụng đồng vận,

IL-12, IL-1 và IL-18 tăng cường đáp ứng trong khi IL-4, IL-10, TGFb thì ngược lại.

4 Các protein stressCác protein stress hay protein sốc nhiệt (heat shock protein, hsp) là những protein có cấu trúc rất khác

nhau, có chức năng “chaperon”. Các tế bào T đặc hiệu của hsp có thể tham gia bảo vệ chống lại các vi sinh vậtkhác và nhạy cảm trong khởi động các phản ứng tự miễn Ví dụ hsp 60 của Borrelia burgdorferi liên quan cơ chếbệnh sinh của bệnh Lyme.

V. Miễn dich bệnh lýCơ chế chống nhiễm khuẩn có liên quan chặt chẻ với hiệu quả miễn dịch bệnh lý, có thể thấy trong bệnh

cảnh cấp tính do tác dụng của ngoại độc tố hay nội độc tố vi khuẩn dẫn đến sự giải phóng ồ ạt các cytokin; hoặccó thể trong bệnh cảnh mạn tính khi hệ thống miễn dịch không diệt được tác nhân gây bệnh và loại bỏ khángnguyên.

1. Siêu kháng nguyênCác siêu kháng nguyên dẫn đến sự hoạt hoá đa dòng của tế bào lympho T với sự giải phóng của IL-2,

IFN-g, TNF-a gây nên sốt, đi chảy, rét run, và trong những thể virus nặng có thể hội chứng thoát huyết tươnggây phù não, phù phổi, và suy thận. Những triệu chứng này có thể thấy trong nhiễm độc thức ăn do tụ cầu,thường xảy ra nhanh.

2. Nội độc tố và sốc nhiễm khuẩnNội độc tố hay LPS của vi khuẩn gram (-) chịu trách nhiệm hội chứng viêm toàn thân hay sốc nhiễm trùng.Có sự liên quan giữa cấu trúc/họat tính của LPS với các tính chất sinh học của những phân tử này với hệ

thống miễn dịch. Các chuổi đường đa hoạt hoá bổ thể bằng con đường tắt và mang các quyết định kháng nguyênđích cho đáp ứng tạo kháng thể. Các đường đa này có thể tương tác với các lectin hoà tan hay ở màng. Lipid Acủa LPS hoạt hoá bổ thể bằng con đường cổ điển (C1q) và tương tác với protein gắn của LPS (LPB) dẫn đếntổng hợp cytokin IL-12, TNF-a, IL-1, IL-6 và các chemokin ở các tế bào biểu mô và đại thực bào.

Sốc xảy ra tiếp theo đợt giải phóng mảnh mẻ các cytokin bởi nội độc tố. Điển hình với sốt rất cao, truỵ timmạch, đông máu rãi rác trong lòng mạch và hoại tử mạch dẫn đén tình trạng suy sụp toàn thân

3. Quá mẫn với nội độc tốShwartzman quan sát mũi tiêm đầu tiên vi khuẩn gram (-) vào da thỏ và mũi thứ hai vào tĩnh mạch sau 24

giờ, xuất hiện tình trạng hoại tử ở chổ tiêm: đó là phản ứng Shwartzman. Thêm mũi tiêm sau 24 giờ thì phản ứngsuy sụp tuần hoàn và hoại tử vùng vỏ thận hai bên. Sanarelli cũng có những quan sát như thế này và từ đó có tênphản ứng Sanarelli - Shwartzman. Có tình trạng hoại tử tuỵ, tuyến yên, thượng thận, và ruột kèm theo. Diễn tiếnDIC và huyết khối.

Các hậu quả này có thể do TNF-a, và IL-1 Tiêm TNF-a ở vị trí có chuẩn bị vi khuẩn lần đầu thì xuất hiệnnhững hoại tử tương tự. Hiện tượng này giải thích ban xuất huyết ở trẻ bị nhiễm thương viêm nhạy cảm với cáccytokin và sẽ tạo nên những vị trí hoại tử do cytokin kèm theo nhiễm khuẩn máu do màng não mô cầu.

4. Hiện tượng miễn dịch bệnh lý mạn tínhNếu phản ứng miễn dịch trung gian tế bào không loại bỏ được tác nhân gây bệnh, chúng sẽ phát triển mạn

tính và tạo nên u hạt với tổ chức xơ và hoại tử.Robert Koch đã mô tả tiêm vi khuẩn lao hay kháng nguyên vi khuẩn ở con chuột nhiễm lao sẽ tạo nên hoại

tử tại chổ tiêm. Hoại tử là đặc trưng của tổn thương lao, được giải thích do sự giải phóng cytokin của tế bào Tgiữa ổ viêm (quá mẫn chậm).

Hậu quả khác của sự tồn tại vi khuẩn trong ổ viêm là kích thích mạnh mẻ đáp ứng tạo kháng thể kèm theosự giải phóng kháng nguyên dẫn đến một lượng lớn phức hợp kháng nguyên kháng thể tạo thành, có thể lắngđọng ở vách mạch và cầu thận. Cơ chế miễn dịch bệnh lý giải thích triệu chứng viêm nội tâm mạc nhiễm trùng vàcủa thể phong củ.

Hội chứng Guillain – Barré là viêm đa rễ thần kinh vận động xảy ra theo vụ dịch và tiên lượng tốt. Chúngtồn tại sự kết hợp cao (15-40%) giữa người bệnh tử vong và sự hiện diện của Campylobacter jejuni typ 19 trongphân, bệnh xảy ra sau một viêm ruột cấp tính. Tìm thấy trong huyết thanh kháng thể chống ganglioside GM1, cónhiều trên tế bào thần kinh. Mặt khác, bệnh thần kinh ngoại vi tìm thấy ở người có tự kháng thể chốngganglioside GM1do tăng sinh đơn dòng. LPS của Campylobacter jejuni typ 19 có cấu trúc tương tự gangliosideGM1, có thể giải thích lâm sàng của bênh này.

Bệnh khớp thấp cấp là một ví dụ miễn dịch bệnh lý về sự giống nhau của kháng nguyên này. Protein M củamột số typ liên cầu khuẩn Streptococcus pyogenes phản ứng chéo với myosin và với protein màng củasarcolemne và đáp ứng chống vi khuẩn dẫn đến sản xuất tự kháng thể.

Mối liên quan giữa nhiễm trùng và bệnh lý viêm mạn tính là một lãnh vực rộng lớn của ngành miễn dịchbệnh lý: Bệnh Lyme (Borrelia burgdorferi), Spondylarthrite ankylosant (Klebsiella pneumoniae), loét tiêu hoávà Helicobacter pylori

VI. Nhiễm trùng cơ hộiNhiễm trùng cơ hội là nhiễm trùng ở người suy giảm miễn dịch. Những nhiễm trùng xảy ra khác với nhiễm

trùng ở người có hệ thống miễn dịch bình thường bởi loại vi sinh vật, triệu chứng và vị trí tổ chức. Tham gia có vikhuẩn, ký sinh trùng và vi rút vô hại với người bình thường (như Apergillose, Toxoplasmose, cryptococcose,cryptosporidiose.v.v.) hay bởi các vi sinh vật sống ở trong môi trường mà vai trò bệnh lý chỉ xảy ra đối với ngườisuy giảm miễn dịch (Pneumocytis carinii, Candida albicans, Staphylococcus epidermidis.v.v.). Nhiễm trùng cơhội cũng có thể xảy ra với những vi sinh vật (exogen) không có độc tố trừ khi chúng xâm nhập nhiều (Legionellapneumophilia, Listeria monocytogenes)

Nhiễm trùng cơ hội càng ngày càng được quan tâm với sức khoẻ cộng đồng do tỷ lệ nhiễm HIV/AIDS giatăng hoặc thứ phát sau các biện pháp điều trị như phẫu thuật, ung thư, bệnh máu ác tính, ghép, thuốc ức chếmiễn dịch.v.v.).

Chương 3QUÁ MẪN VÀ DỊ ỨNG

I.Giới thiệuPhản ứng viêm khởi đầu nhằm bảo vệ cơ thể chống lại sự xâm nhập của các tác nhân bên ngoài cơ

thể và có thể dẫn đến những hậu quả có hại. Tình trạng dị ứng và quá mẫn góp phần ví dụ về các khíacạnh của phản ứng viêm, khởi động đáp ứng miễn dịch đặc hiệu đối với kháng nguyên bên ngoài. Ở đa sốtrường hợp, chất gây “dị ứng” thường không độc, không gây đáp ứng miễn dịch hay chỉ là gây đáp ứngsinh học, không có biểu hiện lâm sàng. Trong khi ở một số người thì đáp ứng miễn dịch thể hiện bằng hiệntượng quá mẫn, xuất hiện những triệu chứng ở da niêm mạc, hô hấp hay tiêu hoá đặc trưng của dị ứng.Bệnh dị ứng là một trong những nguyên nhân thường gặp, ngày càng nhiều và đã đặt ra một vấn đề thực tếcho sức khoẻ cộng đồng.

Từ “dị ứng” có nguồn gốc là một phản ứng “khác”, có nghĩa là một phản ứng “bất thường”. Từ “dịứng” mô tả những biểu hiện lâm sàng trong khi từ “quá mẫn” nhằm nói đến bệnh sinh.

Bảng 3.1. Phản ứng dị ứng qua trung gian IgE

Hoá chất Dị nguyên Đường xâm nhập Đáp ứng

Sốc phản vệ ThuốcHuyết thanhNọc độcĐậu phụng (lạc)

Tĩnh mạch (tiêm truyềnhoặc theo đường tiêuhoá vào máu)

PhùTăng tính thấm thành mạchTắc nghẽn đường thởSuy tuần hoànTử vong

Mày đay cấp tính Lông vật nuôiCôn trùng cắnThử nghiệm da

Qua da Tăng tuần hoàn tại chổ (sunghuyết)Tăng tính thấm thành mạch

Viêm mũi dị ứng Phấn hoaPhân của các ký sinhtrong bụi nhà

Hít qua đường hô hấp Sung huyết niêm mạc mũiKích thích niêm mạc mũi

Hen Gàu (mèo)GiánPhấn hoa

Hít qua đường hô hấp Co thắt cơ trơn phế quảnTăng sản xuất chất nhầyViêm đường hô hấp

Dị ứng thức ăn Một số loại hạtĐậu phụngLoài giáp xácSữa, trứng, cá

Đường tiêu hoá Nôn mữaTiêu chảyNgứaMày đayPhản vệ toàn thân (hiếm)

II. Cơ chế bệnh sinhCơ chế chủ yếu về những biểu hiện dị ứng xảy ra là đa dạng và toàn thân. Theo phân loại của Gell

và Coombs thì dị ứng được chia làm 4 typ.

Bảng 3.2. Phân loại quá mẫn của Gell và CoombsQuá mẫn typ I hay dị ứng nhanh

Cơ địa dị ứng (cơ địa atopy)Sản xuất IgE đặc hiệuTriệu chứng hô hấp, mắt, tiêu hoá, da và niêm mạcPhản vệ gần với quá mẫn nhanh

Liên quan với IgE. Phân biệt với:Xảy ra ở những người có cơ địa atopy và không có atopyTiếp xúc các dị nguyên

Quá mẫn type II hay độc tế bào

Liên quan các kháng thể IgG và IgM gắn với các kháng nguyên có trên bề mặt các tế bàoCác kháng thể dẫn đến sự phá huỷ tế bào bằng cách hoạt hoá hệ thống bổ thể hay độc tế bàophụ thuộc kháng thể (ADCC)

Quá mẫn type III hay quá mẫn bán cấp

Liên quan sự tạo thành và lắng đọng các phức hợp miễn dịch (CI)Những biểu hiện lâm sàng chủ yếu:Bệnh huyết thanh: phức hợp lưu hành và lắng đọng tại tổ chứcCác bệnh phổi do quá mẫn:các dị nguyên hít vào sẽ tạo thành các phức hợp miễn dịch tại tổchức đích, nơi dẫn đến phản ứng viêm.Hiện tượng Arthus: Các phức hợp miễn dịch tạo thành ở nơi kháng nguyên xâm nhập, thườnggặp ở da.

Quá mẫn type IV hay quá mẫn chậm

Kết quả của sự tụ tập và hoạt hoá các đại thực bào và tế bào lympho T dưới tác động củacác cytokin được tiết ra bởi tế bào lympho T hoạt hoá do dị nguyênMột số biểu hiện lâm sàng của quá mẫn muộn:

Chàm do tiếp xúcPhản ứng tuberculin

1.Quá mẫn typ I hay quá mẫn nhanhNhững biểu hiện của dị ứng nhanh là rất thường gặp và gia tăng. Sự gia tăng này do sự biến đổi của

môi trường sống gắn liền với đời sống công nghiệp hoá, đặc biệt là sự đô thị hoá. Tại các nước phươngtây, 15-20% dân số bị dị ứng, dị ứng phát triển ở những người có yếu tố di truyền, gọi là “atopy”. Atopy làvấn đề liên quan sức khoẻ cộng đồng. Những khuyến cáo liên quan người dân, dinh dưỡng trẻ em và cácyếu tố làm nặng như nhiễm khói thuốc thụ đông.1.1.Dị ứng nhanh

Phản ứng dị ứng xảy ra nhanh trong vòng vài phút, đôi khi chỉ vài giây sau khi tiếp xúc với dịnguyên ở người đã được mẫn cảm.1.1.1. Yếu tố di truyền (atopy): đặc tính di truyền ở người atopie được gợi ý khi nghiên cứu về gia đìnhcũng như sự truyền bệnh từ cha mẹ sang con, đứa trẻ có nguy cơ atopy khi không có cha và mẹ là 15%,cha hoặc mẹ (25%-30%), cả cha và mẹ có dị ứng (50-60%). Nguy cơ có thể đạt đến 80% khi cả hai chamẹ đều bị dị ứng (viêm xoang và/hay hen).

Những nghiên cứu về anh em có cha mẹ atopy cho thấy tỷ lệ 40% giữa những trẻ không sinh đôihoặc sinh đôi dị hợp tử, 70-90% giữa những trẻ sinh đôi đồng hợp tử trong khi chỉ 12,5 – 20% ở cộngđồng. Tuy nhiên sự khác biệt giữa cặp trẻ sinh đôi đồng hợp tử và trẻ sinh đôi tính riêng cho thấy có tỷ lệ45-65% cho thấy vai trò của yếu tố môi trường trong sự gia tăng của bệnh dị ứng. Những nghiên cứu vềgen và nhiễm sắc thể chứng tỏ có sự liên quan giữa vài gen đặc biệt và dị ứng nhanh. Một số chỉ điểmđược tìm thấy với tần suất tăng cao bất thường trên một vài nhiễm sắc thể ở người atopy, các chỉ điểmnày tương ứng với nhóm gen mã hoá các cytokin, tổng hợp các enzym hay các thụ thể liên quan cơ chếbệnh sinh bệnh dị ứng.

Hình 3.1. Các kiểu quá mẫn và cơ chế sinh học gây tổn thương tổ chức1.1.2.Cơ chế dị ứng nhanh

· IgENhững người atopy sản xuất một lượng lớn IgE nhằm đáp ứng kích thích kháng nguyên. Nồng độ

IgE đặc hiệu huyết thanh tăng cao và chịu trách nhiệm các triệu chứng. Thực tế, các nồng độ IgE toànphần không đặc hiệu thường xuất hiện cao trong huyết thanh và dịch tiết của bệnh nhận bị dị ứng nhanh,cũng như trong máu cuống rốn ở những trẻ sơ sinh có cha mẹ dị ứng. Một số các yếu tố khác như:

- Sự gia tăng về số lượng và hoạt tính của tế bào lympho B IgE có liên quan với tình trạng nặng củabệnh.

- Sự gia tăng của protein CD25 hoà tan (sCD23) trong huyết tương- Sự gia tăng của tế bào lympho Th2 và các cytokin tương ứng như IL-4- Giảm tương đối số lượng Th1, sự sản xuất IL-2 và IFN-γ- Các IgE được tiết ra sau khi tiếp xúc với dị nguyên sẽ gắn với FcεRI biểu lộ trên màng tế bào hiệuứng của dị ứng nhanh.· Các tế bào liên quan dị ứng nhanh

- Tế bào mast: có thể phân biệt hai loại tế bào mast ở người, tế bào mast T có hạt chứa tryptase, cưtrú ở lớp niêm mạc và chiếm 1/3 số lượng tế bào mast ở phổi. Số lượng này tăng đáng kể trong lớp niêmmạc mũi ở bệnh nhân viêm xoang dị ứng, trong vách và chất tiết phế quản của bệnh nhân hen. Tế bàomast TC chứa hạt có tryptase và chymase, ở da và lớp dưới niêm mạc và hiện diện chừng 2/3 số lượng tếbào mast ở phổi. Các tế bào mast mang FcεRI có ái lực mạnh với IgE. Chúng được hoạt hoá và giải phónghistamin, yếu tố co sợi cơ trơn và chất tiền viêm. Mặt khác các tế bào mast hoạt hoá sẽ giải phóng cáccytokin khác nhau: IL-1, IL-3, IL- 4, IL-5, GM-CSF và TNF-α

- Bạch cầu ái kiềm: hiện diện chủ yếu trong máu và mang những thụ thể ái tính mạnh FcεRI. Cáchạt bào tương chứa những chất trung gian có sẳn sẽ giải phóng ra ngoài khi hoạt hoá, và chứa một lượng ítMBP (protein kiềm).

Bảng 3.3. Chất trung gian của dị ứng nhanh

Tế bào Phân tử có sẳn Phân tử tạo mới

Tế bào mast HistaminTryptase, chymase

PGD2, PGF-2α, thromboxanLeucotrien B4, C4, D4, E4 vàPAF

Bạch cầu hạt ái kiềm Histamin,ECF-A, NCF-A

PGD2, PGF-2α, thromboxan

Bạch cầu hạt trung tính MBPProtein cationPeroxidaseNeurotoxin

PGD2, PGF-2α, thromboxan,leucotrien B4, C4, D4, E4 vàPAF

NO, O2-, H2O2, chất P

- Bạch cầu hạt toan tính : mang những FcεRI có ái lực mạnh với IgE, chứa một số enzym, hoá chấttrung gian được giải phóng sau khi hoạt hoá tế bào. Các enzym bạch cầu hạt ái toan gây độc tế bào biểumô da, niêm mạc, các tiêm mao, chất tiền viêm và độc thần kinh (hoạt hoá đầu tận cùng thần kinh phógiao cảm), gây ngứa, tăng phản ứng mũi hay phế quản. Bạch cầu ái toan tăng trong máu, lớp nhầy niêmmạc mũi, chất tiết ở mũi, phế quản.

- Các tế bào hiệu ứng khác của dị ứng nhanh: Một số đại thực bào, tế bào Langerhans, tiểu cầu cóchứa thụ thể màng của cho IgE. Tuy nhiên, sự tụ tập và hoạt hoá các tế bào này chỉ tham gia vào thì thứphát (pha chậm của phản ứng nhanh) và chủ yếu dẫn đến các hiệu quả hoá hướng động và chất tiền thâncủa các hoá chất trung gian, hay cytokin của tế bào mast. những tế bào lympho Th2 mang FcεRII (CD23)có ái tính yếu xuất hiện ở pha chậm của dị ứng nhanh. Chúng là nguồn gốc các cytokin phân bào và hoáhướng động đối với bạch cầu ái kiềm và tế bào mast (IL-3, GM-CSF) cũng như trên bạch cầu ái toan(IL-5, GM-CSF). Các tế bào biểu mô tự nó tham gia phản ứng dị ứng bằng cách bộc lộ các phân tử dínhgiữa các tế bào, sản xuất các chất hoá hướng động đối với bạch cầu ái toan và đại thực bào đơn nhân, vàtiết chất kích thích sản xuất chất nhầy. Đôi khi, tế bào biểu mô có vẻ như có vai trò bảo vệ bằng cáchgiảm sự xâm nhập các dị nguyên, bảo vệ các đầu tận cùng thần kinh cảm giác của phế quản và sản xuấtchất giãn mạch.

· Qúa trình của phản ứng dị ứng nhanhCác IgE sản xuất sau khi tiếp xúc với các dị nguyên lần đầu tiên sẽ gắn lên các thụ thể Fcε của các

tế bài hiệu ứng. Khi tiếp xúc lại các dị nguyên thì các dị nguyên này sẽ gắn với các IgE đã bám màng tếbào của tế bào hiệu ứng và tạo nên cầu liên kết và điều biến các thụ thể Fcε. Hiện tượng này sẽ được tiếptheo bởi sự hoạt hoá các hệ thống enzym khác nhau, rồi giải phóng nhanh các hạt bào tương và tổng hợpcác hoá chất trung gian thường chậm hơn. Phản ứng dị ứng chú ý là đường hô hấp, thường trải qua 2 thì:

-Pha sớm: xảy ra nhanh (vài phút cho đến vài chục phút sau khi tiếp xúc dị nguyên), đặc trưng bởihiện tượng mạch (phù, ban đỏ, dịch tiết) và bởi sự co các cơ trơn (hen)

-Pha chậm phát triển dần trong nhiều giờ sau đó và đặc trưng bởi phản ứng viêm chậmPha sớm của phản ứng dị ứng nhanh dẫn đến sự giải phóng histamin có tính giãn mạch, và tăng tính

thấm mạch, có tính co trên tế bào sợi cơ trơn. Hoạt hoá tế bào mast cũng xảy ra và sau đó làprostaglandin, các thromboxan, và leucotrien được tổng hợp. Các chất trung gian chịu trách nhiệm vềphản ứng viêm tại chổ và hoạt hoá các tế bào hiệu ứng thứ phát (bạch cầu ái toan, bạch cầu ái kiềm, đạithực bào). Các chất trung gian và các yếu tố tiền viêm giải phóng bởi các tế bào coá nguồn gốc từ phachậm, kéo dài của phản ứng dị ứng. Các cytokin do tế bào Th2 hiện diện ở ổ viêm và liên quan chặt chẻvới mức độ nặng của bệnh.1.2.Phản vệ

Phản ứng phản vệ như phản ứng dị ứng nhanh, tuy nhiên có thể xảy ra ở cá thể không atopie1.2.1. Cơ chế phản vệ

Phản ứng phản vệ được khởi động bởi sự giải phóng histamin của tế bào mast sau khi liên kết IgEvới thụ thể của chúng với dị nguyên đặc hiệu. Histamin kích thích đột ngột sự giải phóng NO từ tế bàobiểu mô và có thể do những tế bào khác như tế bào cơ trơn. NO cũng có những tính chất như củahistamin.

Sốc phản vệ có thể xảy ra nặng ở những người mẫn cảm yếu do vai trò của các yếu tố làm nặngkhác như sự giảm tiết angiotensinogen và renin hay corticoid và catecholamin .1.2.2. Các triệu chứng

Phản ứng phản vệ tạo nên do sự kết hợp nhiều hay ít bởi các triệu chứng sau:· Mày đay: có hoặc không kết hợp phù mạch

· Hô hấp: co phế quản có hoặc không phù thanh quản· Tim mạch: giảm huyết áp, có khi sốc tử vong do ngừng tim· Thần kinh: cơn động kinh, đôi khi hôn mê

1.2.3 Chất chịu trách nhiệm của phản ứng phản vệ· Huyết thanh kháng uốn ván và kháng bạch hầu có nguồn gốc từ ngựa, là thủ phạm của sốc

phản vệ trong lịch sử, nhưng gần đây do thay thế bởi huyết thanh của người nên ít nguy hiểmhơn. Tuy nhiên kháng huyết thanh chống tế bào lympho từ ngựa vẫn có khả năng gây phảnvệ.

· Thuốc và dược phẩm: danh mục các thuốc và dược phẩm gây phản vệ rất dài. Ví dụ nhómđiều trị cao huyết áp ức chế beta.v.v.

Những sản phẩm của máu: xảy ra ở người được truyền máu hay huyết tương, tiêm globulin gamma

người, …Hai cơ chế liên quan là dị ứng các protein có trong huyết tương và dị ứng với các dị nguyênngoại lai có trong huyết tương hay máu (thức ăn, thuốc.v.v.)

Những chất khác: dị ứng thức ăn, nọc độc của côn trùng1.2.4. Chẩn đoán gián biệt

Khi sốc cục bộ (không nổi ban, không co cơ trơn tiểu phế quản), chẩn đoán sốc phản vệ tương đốikhó khăn. Ngược lại, tình trạng các sốc có nguồn gốc khác có thể kích thích phản vệ và kèm theo cáctriệu chứng gợi ý:

· Sốc giả phản vệ (anaphylactoid) có thể xảy ra do vừa giải phóng histamin trực tiếp, vừa hoạthoá tế bào mast do bổ thể hoạt hoá (C3a và C5a). Những chất thường gặp là chất thay thế huyếttương, kháng sinh như colistin hay các chất cản quang. Cách điều trị sốc á phản vệ giống nhưsốc phản vệ

· Ngất do cường dây X: hồi phục trong vài phútSốc độc tố hay sau chấn thương xảy ra ở bệnh nhân nhập viện trong phòng hồi sức, có thể đặt ra

vấn đề chẩn đoán gián biệt giữa sốc phản vệ hay sốc á phản vệ do thuốc.Khó thở thanh quản có nhiều nguồn gốc khác nhau (nuốt vật lạ ở trẻ em) có thể gây triệu chứng như

rối loạn hô hấp trong phản vệ.2. Quá mẫn do phức hợp miễn dịch (CI)

Nhiều phức hợp miễn dịch có mặt thường xuyên trong cơ thể mà không có biểu hiện bệnh lý nào:những phức hợp này thường được loại bỏ bởi hệ thống đại thực bào/đơn nhân ở gan, lách và phổi.

Tuy nhiên, tuỳ theo điều kiện kích thước, ái tính của tổ chức, và sau khi hoạt hoá bỏ thể, sự tạothành phức hợp miễn dịch có thể dẫn đến các hiện tượng viêm mạch trong một số bệnh nhiễm trùng (viêmcầu thận liên cầu, viêm nội tâm mạc, viêm gan vi rút B và C, bệnh phong…), bệnh tự miễn (bệnh lupusban đỏ, viêm mạch) hay dị ứng. Phản ứng này có tên gọi là quá mẫn typ III hay quá mẫn bán cấp. Bệnhđiển hình như bệnh huyết thanh và bệnh viêm phế nang dị ứng ngoại sinh. Người ta có thể quan sát hiệntượng Arthus khi tiêm nhắc lại nhiều lần ACTH, insulin của lợn hay huyết thanh động vật. Phức hợp miễndịch tạo thành ở giữa các vách mao mạch lớp bì.2.1 Bệnh huyết thanh

Bệnh huyết thanh xảy ra thường do tiếp xúc kháng nguyên đã kích thích tạo ra kháng thể thuộc lớpIgG và IgM isotyp liên kết với kháng nguyên để tạo ra phức hợp miễn dịch. Để có thể gây ra những tổnthương tổ chức thì phức hợp cần có những điều kiện như sau:

Kích thước: phức hợp miễn dịch có kích thước lớn thường dễ bị loại bỏ nhanh chóng bởi gan.Ngược lại, phức hợp miễn dịch hoà tan có kích thước vừa hay nhỏ thì lưu hành trong máu và lắng đọng ởtổ chức.

Yếu tố huyết động học: sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch giữa tổ chức được làm dễ do độ xoáycủa dòng máu xảy ra nơi phân nhánh hay độ cong của hệ thống mạch thận, da và khớp, và áp lực mạchtăng cao (thận).

Hoạt hoá bổ thể do phức hợp miễn dịch khởi động phản ứng viêm tại chổ nơi chúng lắng đọng hay

tạo thành. Phản ứng viêm khởi động bởi các kinin, anaphylactoxin, và C3b.Sự lắng đọng của phức hợp miễn dịch tại tổ chức gây ra hậu quả trong suốt quá trình nơi toàn bộ

kháng nguyên kết hợp với toàn bộ kháng thể, đó là vùng tương đương, thường xảy ra khoảng giữa ngàythứ 5 và thứ 15 sau khi tiếp xúc kháng nguyên.

Ngược với quá mẫn typ I cần thiết có tiếp xúc với kháng nguyên trước đó thì quá mẫn typ III có thểxảy ra trong lần tiếp xúc đầu tiên2.2. Viêm phế nang dị ứng ngoại sinh

Xảy ra ở những người có tiếp xúc thường xuyên và lập lại các kháng nguyên khác nhau. Khángnguyên hít vào sẽ tạo nên các kháng thể tuần hoàn lớp M và G và kết hợp với kháng nguyên nằm ở màngmao mạch phế nang. Phức hợp miễn dịch tạo nên hoạt hoá bổ thể và dẫn đến viêm cục bộ.

Mặc dầu vai trò của dị nguyên trong viêm phế nang dị ứng ngoại sinh là rõ ràng, sự phối hợp thườngxuyên của hen phế quản, hay mày đay gọi ý một quá mẫn typ I, thể hiện như sau:

IgE toàn phần và đặc hiệu tăng.Tế bào mast và nồng độ histamin trong dịch rưả phế nang và cuống phổi tăng.Tăng số lượng đại thực bào phế nang bộc lộ thụ thể màng của IgE

3. Quá mẫn muộn (typ IV)Biểu hiện lâm sàng của quá mẫn muộn là viêm da tiếp xúc (chàm tiếp xúc). Cơ chế bệnh sinh của

loại quá mẫn này rất khác với các loại quá mẫn trên đây. Cơ chế không có sự tham gia của Ig cũng như bổthể mà chỉ là tế bào lympho T và gọi là quá mẫn qua trung gian tế bào.3.1.Cơ chế quá mẫn muộn3.1.1.Trình diện kháng nguyên

Sự hoạt hoá tế bào lympho T trinh cần thiết sự nhận biết mảnh peptid kháng nguyên gắn trên phântử MHC tự thân. Nếu sự nhận diện cần thiết, tự bản thân nó có thể cho phép hoạt hoá tê bào lympho T. Sựhoạt hoá của tế bào lympho T đòi hỏi sự hiện diện của các tín hiệu đồng kích thích chuyển đến tế bàolympho T bởi các tê bào trình diện kháng nguyên. Chỉ những tế bào trình diện kháng nguyên bộc lộ trênbề mặt phân tử MHC-peptid và các yếu tố đồng kích thích đồng thời và cần thiết cho sự phát triển và biệthoá dòng tế bào T sang những tế bào hiệu ứng. đáp ứng miễn dịch đặc hiệu không xảy ra tại nơi có khángnguyên xâm nhập mà nó xảy ra tại các cơ quan lympho ngoại vi ở đó kháng nguyên được vận chuyển đếnbằng hệ thống bạch huyết. Các cơ quan lympho thứ phát chứa các tế bào trình diện kháng nguyên đượcchuyên môn hoá trong sự bắt giữ kháng nguyên và hoạt hoá tế bào lympho T. Mọt số loại tế bào như tếbào Langerhans (tế bào tua của da) có khả năng bắt giữ tại chổ kháng nguyên và vận chuyển chúng đếncơ quan lympho thứ phát.3.1.2. Hoạt hoá tế bào lympho hỗ trợ trong hạch lympho

Tế bào lympho T trinh đến các hạch bằng cách thoát qua mạch được chuyên môn hoá dưói tên tiểutĩnh mạch nội mạc (high endothelial venue). Các tế bào lympho T tuần hoàn tiếp tiục vào máu và các cơquan lympho thứ phát cũng tạo thuận cho sự tiếp xúc giữa tế bào T và CPA của hạch. Hiện tượng nàytăng đáng kể khả năng gặp gỡ giữa MHC-peptid và tế bào lympho T có thụ thể đặc hiệu. Hiện tượng nàylà mấu chốt để khởi động đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. tế bào T trinh gặp kháng nguyên hiện diện trênCPA sẽ ngưng di chuyển, tăng sinh và biệt hoá thành các tế bào hiệu ứng hoạt động. Ba loại tế bào trìnhdiện kháng nguyên chính của hạch lympho là tế bào tua, đại thực bào, và tế bào lympho B. Mỗi tế bàođược chuyên môn hoá để bắt va trình diện kháng nguyên cho tế bào T đặc hiệu. Tế bào tua hoạt động chủyếu như tế bào trình diện kháng nguyên, trong khi tế bào B và đại thực bào còn có một số chức năng kháctrong đáp ứng miễn dịch3.1.3. Tăng sinh và biệt hoá tế bào T

Tăng sinh và biệt hoá tế bào T hoạt hoá do IL-2 do chính tế bào T hoạt hoá tiết ra. IL-2 là tác nhânchủ yếu của tăng sinh và biệt hoá t bào lympho T hoạt hoá thành những tế bào hiệu ứng3.1.4. Biệt hoá các tế bào lympho TCD4+

Các tế bào lympho TCD4+ có thể tự biệt hoá sau khi hoạt hoá thành tế bào lympho Th1 hay Th2, cóchức năng hiệu ứng khác nhau . Hai loại tế bào dưới nhóm Th biệt hoá bởi các cytokin mà tự nó sản xuấtra. Sự biệt hoá thành loại này hay loại khác tiến hành ngay từ lần đầu tiên tiếp xúc với kháng nguyên. Các

cytokin sản xuất bởi các tế bào trình diện kháng nguyên là thiết yếu cho loại đáp ứng miễn dịch gây ra.Thực tế, nếu những tế bào này sản xuất IL-12 thì sự biệt hoá sẽ theo hướng Th1 và đáp ứng miễn dịch đặchiệu sẽ phát triển theo miễn dịch qua trung gian tế bào. Ngược lại, nếu những tế bào này sản xuất IL-4 thìsự biệt hoá theo khuynh hướng Th2 và đáp ứng miễn dịch sẽ phát triển theo hướng miễn dịch dịch thể.Trong quá mẫn muộn tế bào hiệu ứng có kiểu hình Th1.3.1.5. Tế bào hiệu ứng

Cơ chế cố định của tế bào lympho T trên tế bào đích của nó là phổ biến cho tất cả loại tế bào hiệuứng mặc dầu chức năng hiệu ứng tuỳ thuộc vào protein màng mà nó biểu lộ và các protein hoà tan màchúng tiết sau khi gắn lên TCR với phân tử MHC-peptid hiện diện trên tế bào đích. Khi tế bào T hiệu ứngquyết định biệt hoá trong tổ chức lympho thứ cấp, thì chúng phải tìm thấy tế bào đích có phân tử MHC–peptid nhận biết đặc hiệu bởi TCR. Quá trình này diễn ra hai thì: (1): tế bào T hiệu ứng rời tổ chứclympho để vào tuần hoàn hay hệ bạch huyết. Sau cùng nhờ vào các phân tử bộc lộ trên màng tế bào, tếbào hoạt hoá phải di chuyển vào tổ chức ngoại vi nơi nó tìm thấy kháng nguyên. Tế bào T hoạt hoá đếnnơi hoạt động do sự thay đổi cục bộ bề mặt tế bào nội mạc ở ổ viêm, các phân tử dính, yếu tố hoá hướngđộng.3.1.6. Giải phóng các phân tử hiệu ứng

Sự liên kết giữa MHC-peptid và TCR không chỉ tạo ra sự tăng ái lực tương tác giữa tế bào hiệu ứngvà tế bào đích nhưng cũng làm thay đổi điện thế màng dẫn đến sự giải phóng các phân tử hiệu ứng trựctiếp khi tiếp xúc tế bào đích. Lymphokin được tổng hợp đầu tiên là LIF (lymphocyte migration inhibitingfactor) và LAF (lymphocyte activating factor) và đặc biệt là dòng tế bào bạch cầu hạt trung tính trongnhững giờ đầu của phản ứng quá mẫn muộn. Sau cùng, các tế bào T hiệu ứng sản xuất cytokin hoá hướngđộng và hoạt hoá các tế bào đơn nhân/đại thực bào và tế bào Langerhans. Ngoài ra, còn có MCP vàMIF/MAF (macrophage inhibiting/activating)3.2.Những biểu hiện của quá mẫn muộn 3.2.1.Thời gian

Phản ứng quá mẫn muộn phân biệt với các phản ứng quá mẫn khác nhờ vào tính chất động. Khi sựgặp lại các kháng nguyên đã mẫn cảm, phản ứng viêm bắt đầu từ 6 giờ đến 12 giờ và đạt tối đa từ 24 -48giờ và được tái hấp thu dần sau vài ngày.3.2.2.Lâm sàng

Phản ứng quá mẫn muộn kinh điển thể hiện bằng ban đỏ ngạnh hoá , thường kèm theo và tạo thànhnhững bọng nước đặc trung trong chàm do tiếp xúc.3.2.3.Hình ảnh mô học

Trong nhiều giờ đầu sau khi tiếp xúc lại kháng nguyên, người ta thấy sự thẩm nhuận đa dạng dồngthời các tế bào đơn nhân, bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu ái kiềm. Sự di tản tế bào đơn nhân quanhmạch có nguồn gốc từ tuần hoàn bắt đầu từ 12-24 giờ. Khoảng 50% tế bào lympho TCD4+ và NK; 50%đơn nhân đại thực bào/tế bào Langerhans. Sự thẩm nhuận này bắt đầu giảm từ 72 giờ.

Trong một số trường hợp, người ta thấy có sự thẩm nhuận các bạch cầu hạt ái kiềm và tế bào mastbị lôi cuốn tại ổ viêm bởi sự sản xuất GM-CSF và IL-3 do tế bào T và IL-1 do tế bào NK. Các tế bào nàygiải phóng các chất trung gian, kéo dài từ 1-6 giờ đầu tiên và tuỳ theo pha sớm của miễn dịch đặc hiệu.Pha tiếp theo chừng 24 giờ và pha cuối cùng là 48 giờ. Loại thẩm nhuận này quan sát ở những trường hợpbị bệnh mày đay mạn tính. Các hoá chất trung gian giải phóng bởi tế bào có hạt ái kiềm làm tăng thấmthành mạch, tạo điều kiện cho dòng tế bào đi vào nơi viêm. Mặc khác, tăng tính thấm mạch bởi các hoáchất trung gian có lẽ có vai trò trong sự tạo xốp và các mụn nước ở chàm tiếp xúc và mày đay mạn tính.

Chương 4DỊ ỨNG THUỐC

Phản ứng dị ứng là những biểu hiện bệnh lý thường cấp tính và tái diễn do sự tiếp xúc các chất lạ

(kháng nguyên) gọi chung là dị nguyên (allergens) không do cơ chế trực tiếp của bệnh nguyên mà do cơchế bệnh sinh miễn dịch gọi là dị ứng (allergy). Phản ứng có thể xảy ra rất nhanh khi tiếp xúc dị nguyênlần thứ hai (phản vệ tại chổ hay toàn thân) hoặc xảy ra muộn hơn từ 24 - 48 giờ sau (quá mẫn muộn) hoặckéo dài hơn (u hạt).

Dị ứng đã được định nghĩa từ năm 1906 do Pirquet đề xuất để chỉ phản ứng da đối với dịch nuôi cấyvi khuẩn lao ở người có nhiễm lao trước đó. Trong khi tình trạng quá mẫn nhanh hay sốc phản vệ (typ Itheo Gell và Coombs) được dùng mô tả bệnh lý phản vệ xảy ra thực nghiệm do Richet và Portier (1902)cũng như các biểu hiện lâm sàng quan sát ở người trong sốc phản vệ với bệnh cảnh hô hấp, tuần hoàn vàtiêu hoá .v.v.

Các hội chứng lâm sàng gọi là bệnh “atopy” (1923), thường hiện diện có tính chất gia đình cho phépgợi ý yếu tố di truyền. Điểm chung nhất giũa các bệnh dị ứng là vai trò của dị nguyên và sự sản xuất IgE.

Định nghĩa về atopy ngày càng trở nên khó khăn vì sự khởi động và sản xuất IgE tuỳ thuộc vàonhiều yếu tố như bản chất của sự kích thích, chương trình hoá di truyền, vai trò của cytokin và môi trườngsống.

Thực tế người ta có thể áp dụng từ này khi quá mẫn nhanh do dị nguyên tự nhiên hít vào hay ănphải và trong trường hợp này tìm thấy sự điều hoà đáp ứng miễn dịch qua vai trò di truyền với những yếutố sau:

- IgE toàn phần cao hơn bình thường (80% trường hợp)- Sản xuất IgE đặc hiệu đối với dị nguyên trong môi trường- Thử nghiệm da (+) đối với kháng nguyên đặc hiệu- Tiền sử gia đình

I. Bệnh nguyênDị nguyên thường gặp nhất là các chất tự nhiên nguồn gốc thực vật hay động vật, có khi là chất độc;

thường gặp ở môi trường chung quanh. Ngoài ra thuốc, hoá chất và vi sinh vật (ký sinh trùng) cũng có thểgây dị ứng.

Người ta có thể phân biệt các nhóm dị nguyên:1. Dị nguyên tiếp xúc qua đường hô hấp (pneumallergens)

- Phấn hoa: tuỳ theo mùa hoa nở mà dị nguyên này có khác nhau (ambroisie, hoa cây phong, hoacây thông.v.v.)- Bụi nhà: thường hỗn hợp từ nhiều nguồn khác nhau, đặc biệt là vai trò của các ký sinh trùngtrong môi trường bụi (dermatophagoides pteronyssinus và D farinae)- Dị nguyên có nguồn gốc từ các súc vật nuôi trong nhà (lông và tế bào vảy chó mèo, chất thải củachúng, nấm mốc.v.v.). Ngoài ra nguồn gốc từ các động vật nuôi khác như bò, ngựa hoặc côn trùng(ong) mà dị nguyên là ở nọc của chúng phản ứng rất mạnh (chừng 15% mẫn cảm chúng và 0,8% bịsốc phản vệ).

2. Dị nguyên tiếp xúc qua đường tiêu hoá (trophallergens)Thức ăn: trứng, sữa, cá, thịt, tôm, cua, mực, đậu phụng, thơm, .v.v. Lưu ý trường hợp " giả phản vệ"

do các thức ăn có chất gây giải phóng histamin (dâu tây) hay giàu tyramin/histamin3. Dị nguyên như thuốc, hoá chất, latex (dụng cụ y tế) vă câc ch?t khâc:. có thể tiếp xúc bằng nhữngcon đường qua da và niêm mạc, tiêm truyền.v.v.4. Dị nguyên hỗn hợp: có nhiều loại dị nguyên cùng phối hợp tuy nhiên thường do một dị nguyên chủ yếuchịu trách nhiệm về quá mẫn (QM).II. Dị ứng thuốc và dịch tễ học

Theo điều tra tại Pháp thì bệnh do tai biến thuốc chiếm từ 4- 5% bệnh nhân nhập viện, trong đó dodị ứng thuốc chiếm tỷ lệ 30 -40% (PNC, sulfamidelà những kháng sinh gây dị ứng thường gặp). Tại bệnhviện cứ 1/2.700 bệnh nhân bị sốc phản vệ do thuốc và tử vong chừng 500 người hằng năm.

Thực hiện điều tra trong cộng đồng thì có 14,7% người có tiền sử dị ứng thuốc, trong đó chiếm tỷ lệ

cao và nặng nề là PNC (1/1000 trường hợp có sử dụng PNC)Yếu tố nguy cơ:- Tuổi: hiếm gặp ở trẻ em, tăng cao dần trong lứa tuổi từ 20 - 50 tuổi- Giới: tuỳ thuộc loại khâng nguyín, có vẻ như cao ở nữ giới đối với thuốc giãn cơ, thiopental, latex,

chymopapain.Yếu tố di truyền:- Đường sử dụng thuốc: đường tiêm tinh m?ch thường gây phản vệ nặng nề (PNC), tuy nhiên những

đường vào khác như uống, điểm mắt, bôi qua da, đặt âm đạo đều có thể gây dị ứng.III. Cơ chế bệnh sinh dị ứng thuốc

Những biểu hiện lâm sanìg của dị ứng thuốc rất đa dạng, có thể tổn thương ở một số cơ quan nhưda, tế bào máu, gan, thận, phổi hoặc toàn thân như sốc phản vệ, viêm mạch, hội chứng lupus)

Các dị nguyên là những bán KN (hapten) có trọng lượng phân tử thấp (TLPT < 3000 Da) như vậyđa số chúng không sinh miễn dịch tuy nhiên khi vào cơ thể hapten sẽ gắn liên kết đồng hoá trị với mộtprotein của cơ thể và có tính sinh miễn dịch. Thuốc hầu như ít có hoạt tính trong môi trường dịch thểnhưng thường chuyển hoá tại gan và có hoạt tính mạnh hơn, chủ yếu là các sản phẩm oxy hoá (aldehyde,quinone, sulfoxide) có thể gắn với các gốc NH2 của axit amin. Tính chất và kiểu đáp ứng miễn dịch phụthuộc bản chất của dị nguyên, đường vào, liều lượng và cơ địa. Một số trường hợp chủ yếu do đáp ứngmiễn dịch dịch thể liên quan tế bào B, tương bào, các loại Ig) trong khi một số trường hợp khác thì chủyếu là đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào với vai trò tế bào T và lymphokin. Sự kết hợp giữa KN vàKT dẫn đến tổn thương tổ chức, tuy nhiên không phải hoàn toàn đã rõ ráng trong mọi bệnh lý.

Tổn thương trong dị ứng thuốc có đầy đủ theo phân loại của Gell và Coombs1.Cơ chế phản vệ và dị ứng (QM typ I): KT trong cơ chế phản vệ khám phá năm 1967 do Ishizaka, đượcmô tả như một chất hoạt tính reagin, không thuộc các lớp Ig đã biết (M, D, A, G). Sau này Johansson vàBennich phát hiện ở một người bị đa u tuỷ và đặt tên IgE. IgE có cấu trúc đơn phân như IgG nhưng nặnghơn (PM 190.000 Da) do nhiều gốc đường hoá và cầu disulfur, nồng độ huyết thanh rất thấp (vàinanogram ở người bình thuờng cho đến vài chục mg/ml huyết thanh ở người dị ứng. IgE có thời gián bánsống ngắn chỉ 2-3 ngày trong huyết thanh và trong tổ chức thì dài hơn (2-3 tuần sau).

Khi dị nguyên xâm nhập vào đường máu ở người nhạy cảm thì sốc phản vệ xảy ra trong khi phảnứng khu trú cục bộ thì gọi là dị ứng. Từ lâu, người ta cũng đã nhận biết vai trò của di truyền ảnh hưởngnồng độ IgE toàn phần. Những đứa trẻ sinh ra có nồng độ IgE tăng cao ở máu cuống rốn có liên quan đếnchàm thể tạng và cơ địa dị ứng sau này.

Những tế bào sản xuất IgE khu trú tại các tổ chức lympho niêm mạc của mũi, thanh quản, cuốngphổi và đường tiêu hoá gây nên những triệu chứng lâm sàng tại chổ.

Bảng 4.1. Hoá chất trung gian của phản ứng quá mẫn týp I

Hoá chất trung gian Hoạt tính sinh học

Hoá chất trung gian có sẳn

Histamin Serotonin ECF -A, NCF-APAF

Co cơ trơnTăng tính thấm thành mạchNgứaCo mạchCo thắt cơ trơnHoá hướng độngTụ tập tiểu cầuTổng hợp chất trung gian tiểu cầu

Hoá chất trung gian mới

Prostaglandin Leucotrien C và D Leucotrien B Bradykinin

Ảnh hưởng trương lực cơ trơn và mạc máu. Tụ tậptiểu cầu.Co cơ trơn và tăng tính thấm thành mạch Hoá hướng động (+) với BCTT và BCATCo cơ trơn và tăng tính thấm thành mạch

Giãn mạch, tăng tính thấm, gây đau

2. Cơ chế ly giải tế bào ( QM typ II)Phản ứng QM II tham gia chủ yếu vào cơ chế loại bỏ vi khuẩn và KN lạ, đầu tiên với sự hổ trợ của

IgM và IgG và sau đó là IgG. Các KT tham gia với các chức năng sau:

- Trung hoà độc tố (uốn ván, bạch hầu, bệnh than)

- Tăng cường thực bào qua hiện tượng opsonin hoá và hoạt hoá bổ thể

- Thu hút bạch cầu tại ổ viêm nhờ hoạt hoá bổ thể (C3a, C5a…)

- Ly giải vi khuẩn bằng phức hợp C5b-9 hoặc các enzymCó thể gặp kiểu QM này trong dị ứng PNC do các phân tử thuốc gắn lên các hồng cầu sẽ kết hợp

với KT và dẫn đến ly giải hồng cầu, ngoài ra chúng có thể gây giảm tiểu cầu và bạch cầu qua các cơ chếtrên.

Bảng 4.2. Phản ứng dị ứng quá mẫn týp II do thuốc

Tế bào Loại thuốc

Giảm tiểu cầu Giảm Bạch cầu hạt Tan máu vở hồng cầu

Sedormide, cephalotin, phenylbutazon,quinin, sulfamide

Sulfamide, amidopyrin, chlorpromazin,hydroxychloroquin, anticonvulsivant, tolbutamide

Quinin, PAS, PNC, cephalotin, a Methyldopa, phenacetin

3.Cơ chế kiểu phản ứng Arthus (Quá mẫn typ III)Sự liên kết giữa KN và KT dẫn đến sự tạo thành phức hợp miễn dịch nhằm:

- Trung hoà trực tiếp KN đặc biệt là vai trò của IgM

- Opsonin hoá

- Ngăn cản sự xâm nhập của các kháng nguyên vi sinh vật hoặc lectin ở thức ăn nhờ IgA tiết ởniêm mạc đường tiêu hoá

- Phá huỷ một số ký sinh trùng ( ấu trùng) nhờ IgE và tế bào ái toan, đại thực bàoTuy nhiên sự tạo thành PHMD đồng thời gây phản ứng viêm, tăng thấm thành mạch và thẩm nhuận

tổ chức (BCTT, ĐTB, tế bào lympho..) dẫ đến sự hoạt hoá hàng loạt phản ứng sản xuất hoá chất trunggian nhằm mục đích loại bỏ KN. Bình thường đáp ứng miễn dịch sẽ ngừng hẳn khi KN không còn hiệndiện, mạng lưới anti idiotyp ức chế sản xuất kháng thể bởi tế bào B.

-Yếu tố thuận lợi cho sự lắng đọng PHMDKích thước của PHMD: PHMD có kích thước từ 500.000 - 900.000 Da ưa thích lắng đọng ở các tổ

chức ái tính. Kích thước này phụ thuộc tỷ lệ KN/KT, IgM/IgG; ái tính của KN, khả năng gắn bổ thể, trọnglượng phân tử, bản chất hoá học. Dĩ nhiên, nồng độ của PHMD và tốc độ loại bỏ của hệ thống miễn dịch.

Chất hoạt mạch: PHMD có thể bám vào vách mạch và làm tăng tính thấm do các hoá chất có thểtiết ra do tiểu cầu và BACK. Mặc dầu thực nghiệm không phải bao giờ cũng gây được tổn thương tổ chứcở thỏ không mẫn cảm được tiêm PHMD thụ động. Tuy nhiên nếu dùng đồng thời histamin và serotonin thìcó thể gây tổn thương tổ chức. Kết quả này chứng tỏ sự lắng đọng của PHMD liên quan vai trò của hoáchất trung gian . Sự giải phóng histamin bởi tiẻu cầu có thể làm dễ bởi hoạt hoá bổ thể, tuy nhiên cũng cóthể xảy ra mà không cần có bổ thể do PAF - acether tiết ra bởi tế bào có hạt ái kiềm.

Yếu tố giải phẩu và huyết động : PHMD có khuynh hướng lắng đọng ở nơi có tốc độ máu chảyxoáy, sự lắng đọng tại cầu thận dễ dàng có lẽ do lỗ lọc lớn ở màng cơ bản (d=40 nm) làm cho PHMD dễdàng đi qua. Màng cơ bản chủ yếu cấu tạo sơi collagen và những glycoprotein như laminin có ái lực vớiLPS của vi khuẩn và cấu trúc KN.

Cơ chế phản ứng Arthus có vai trò trong bệnh huyết thanh: PHMD tạo thành trong trường hợp thừaKN sẽ lắng đọng tại tổ chức, hoạt hoá bổ thể và giải phóng các enzym tiêu đạm, protein kiềm và cuối cùnglà tăng sinh lớp tế bào nội mạc mạch máu, đặc biệt ở cầu thận (streptomycin, PNC, cephalosporin,hydantoine)4. Cơ chế quá mẫn qua trung gian tế bào

Đáp ứng miễn dich qua trung gian tế bào không có sự tham gia của các globulin miễn dịch mà do tếbào lympho T đặc hiêụ đã mẫn cảm với KN (như vậy nó khác với Arthus do Ig), sự tiếp xúc giữa chúng sẽgiải phóng lymphokin .

Có thể chuyển loại đapï ứng miễn dịch này bằng cách chuyển tế bào lympho sang con vật khác vớihai điều kiên: (1) tế bào chuyển phải là tế bào sống (2) có sự phù hợp phân tử MHC giữa tế bào con vậtcho và con vật nhận (vật thuần chủng hoặc sinh đôi cùng trứng). Vai trò của tế bào Th giới hạn MHC lớpII, tuy nhiên, chuyển tế bào T vào con vật nhận đã chiếu tia cũng không cho phép phản ứng xảy ra ngaycả khi chuyển tế bào tuỷ xương giàu tế bào (kể cả ĐTB).

Lymphokin: có vai trò điều biến hoạt động miễn dịch như IL-2; MIF (ức chế ĐTB); MAF (hoạt hoáĐTB, macrophage activating factors); CF (hướng động bạch cầu, chemotaxis factors). Các lymphokin cótác dụng phản ứng viêm quá mẫn muộn

Kiểu QM này có vai trò trong viêm da do dị ứng thuốc hoặc một số chất khác như mỹ phẩm,chromat.v.v.).5. Một số cơ chế khác

- Nhạy cảm ánh sáng (photosensibilisation) gồm 2 hiện tượng phototocity) (chlorothiazid, sulfamid,phenothiazin) hoặc photoallergy (promethazin, sulfamid, phenothiazin)

- Giải phóng histamin không do dị ứng (cơ chế giải phóng hạt, hoạt hoá bổ thể gây phản ứng giảphản vệ) : thuốc cản quang iod (1 tử vong/40.000 người), thuốc phiện, polymyxin, aspirin và kháng viêmkhông steroid, thuốc mê và vancomycin

Bảng 4.2. Những biểu hiện lâm sàng của một số dị ứng thuốc

Da Ban đỏ, mày đay, chàm, ban xuất huyết, ban đa dạng, nhạy cảm ánhsáng, HC Stevens Johnson, Lyell.v.v.

(các kháng sinh, sulfamid, aspirin)

Máu Tan máu (methyldopa, PNC, PASBC giảm (sulfamid, tobutamid, chloramphenicol)TC giảm (quinin, sulfamid, phenylbutazon)

Gan Ly giải tế bào ganViêm gan ứ mật (chlorpromazin, methyltestosteron, thiouracil)

Thận Viêm thận kẻ (cấp tính do dị ứng kháng sinh, mãn tính do dị ứngphenacetin)

Phổi Hen phế quản (PNC, aspirin, enzym)Viêm phổi kẻ (nitrofuran, amiodaron, sulfamid, methotrexat)

Toàn thân Sốc phản vệ (PNC, vitamin B, thuốc tê tại chổBệnh huyết thanh, viêm mạch (kháng sinh, sulfamid, hydantoin)Hội chứng lupus (hydralazin, procainamid, INHSốt (quinidin, thiuoracil, sulfamid, kháng sinh)

IV. Chẩn đoánChẩn đoán xác định dị nguyên dựa vào hỏi tiền sử là chủ yếu (dị nguyên đường hô hấp, đường tiêu

hoá, qua da. Hỏi về nơi xuất hiện (tiếp xúc với dị nguyên ); liên quan mùa; sử dụng thức ăn hay dùng

thuốc; liên quan nghề nghiệp (hoá chất, phẩm nhuộm, dung môi.v.v.). và các kết quả xét nghiệm đã làmnếu có.1. Thử nghiệm da (in vivo): đưa dị nguyên qua da trong điều kiện kỹ thuật đã chuẩn hóa. Đọc kết quảïsau vài phút, xuất hiện ban đỏ và phù. Cơ chế do dị nguyên và IgE liên kết nhau trên tế bào mast có ở da,có thể tối đa sau 15 -20 phút và mất đi sau vài giờ. Dung dịch KN pha loãng căn cứ vào định lượng thường100-1000 lần.

- Prick test: Dị nguyên đưa vào cơ thể bằng rạch da ở mặt trước cẳng tay hoặc ở lưng.

- Tiêm trong da: 0,03 - 0,05 ml dịch chiết tiêm trong da2. Thử nghiệm in vitro

- Định lượng BCAT: Số lượng tương đối 5-7% (>400 tế bào /mm3). Tuy nhiên không đặc hiệu vìcó thể tăng trong nhiễm ký sinh trùng, bệnh hệ thống, ung thư hay bệnh ác tính về máu, nhiễm nấmAspergilus.v.v.

- IgE toàn phần: định lượng IgE trong máu hay trong dịch thể sinh học bằng cách kỹ thuật miễndịch phóng xạ (RIST, PRIST) hoặc bởi ELISA. tuy nhiên nồng độ IgE trong máu rất thấp và thay đổi theogiới, tuổi; không ổn định và không đặc hiệu. Tuy nhiên nghiên cứu ở quần thể không chọn lọc cho thấy cómối tương quan giữa nồng độ IgE và tình trạng dị ứng (dị ứng hô hấp) nhưng về phương diện ca ïthể thìgiá trị tiên lượng thấp. Một giá trị IgE cao ở máu cuống rốn hay từ ngày thứ năm trở đi cho thấy dự báo cơđịa dị ứng ở trẻ.

Nồng độ thay đổi theo tuổi: <10 IU/ml trước 3 tháng tuổi; <200IU/trước 1 năm; người trưởng thành<300 IU/ml. 20% người dị ứng có IgE < 150IU/ml. TCYTTG khuyến cáo định lượng IgE toàn phần khôngsử dụng định hướng chẩn đoán dịị ứng

- IgE dặc hiệu (test RAST): định lượng IgE đặc hiệu bằng các kỹ thuật miễn dịch cho phép xácđịnh các kháng thể IgE đặc hiệu với một hệ thống dị nguyên có trước (Phadiatop*). Tìm thấy mối tươngquan giữa IgE và các test da (+), test kích thích và tế bào giải phóng histamin

- Test giải phóng histamin: histamin phần lớn nằm trong BCAK dạng bất hoạt. Các BCAK củangười có cơ địa dị ứng có thể giải phóng histamin khi có KN . Histamin định lượng bằng kỹ thuật miễndịch3.Test kích thích: cho bệnh nhân tiếp xúc với dị nguyên qua hô hấp hoặc đường tiêu hoá hoặc đườngtiêm với liều thấp nhất. Test được thực hiện trong điều kiện chuẩn hoá và bảo đảm an toàn cho bệnh nhân.V. Một số dị ứng thuốc1. PNC và dẫn xuất: Dị ứng PNC gây sốc ph?n vệ chiếm tỷ lệ 10% và trong số này đã tử vong 10%.Ngoài ra, những biểu hiện dạng chàm da hay dị ứng đường hô hấp cũng hiện diện ở dị ứng PNC

Biểu hiện lâm sàng thay đổi: sốc phản vệ, mày đay, bệnh huyết thanh, rối loạn máu, hay thận, hen,biểu hiện da, . Chàm do tiếp xúc và hen do PNC là bệnh có thể gặp trong bệnh cảnh nghề nghiệp. Chẩnđoán dựa trên test da (+) với dị nguyên benzylpenicilloyl (50%) và RAST (+). Do đó test da âm tínhkhông cho phép loại bỏ chẩn đoán dị ứng PNC

Xử trí: trong trường hợp dị ứng PNC thì bản thân phải nhớ hoặc thầy thuốc lưu ý trong sổ y bạ ( dấudị ứng PNC) để tránh sử dụng nhóm b lactamin trong tương lai. Mặc dầu có dị ứng chéo giữa PNC vàcephalosporin nhưng người ta cũng thường thay PNC bằng cephalosporin khi bị dị ứng.2 Thuốc mê và thuốc tê: Thuốc tê loại amid (xylocain) ít gây dị ứng hơn loại dẫn xuất ester (benzocain),lưu ý phản ứng độc hoặc do các chất phụ gia như paraben, sulfide Na. sự kết hợp sử dụng nhiều loại thuốcnhư adrenalin, kháng viêm không steroid, kháng sinh, có vẻ như toạ thuận cho dị ứng với thuốc tê. Ngoàira, hiện tượng phù Quinck hoặc phù dưới da cũng được nhắc đến trong tai biến nhổ răng.

Xử trí: có thể sử dụng thử nghiệm kích thích ngay tại bệnh viện với liều tiêm dưới da tăng dần hoặctiêm bắp dung dịch thuốc tê 1-2% nồng độ dùng tại chổ3 Thuốc giãn cơ: thuốc được sử dụng cùng với thuốc mê trong phẫu thuật và chịu trách nhiệm 50 - 51%tai biến phản vệ hoặc giả phản vệ trong gây mê toàn thân, chừng 80% trường hợp dị ứng là phụ nữ. Quyếtđịnh kháng nguyên chủ yếu là nhóm NH4 bậc bốn của thuốc.4. Aspirin và kháng viêm không steroid (KVKS): biểu hiện thường gặp là cơn hen, biểu hiện da như

phù, ban đỏ, mày đay có thể xuất hiện. Người không dung nạp một loại KVKS thì thường không dung nạpcác KVKS khác. Cơ chế liên quan khả năng hoạt hoá acid arachidonic bằng con đường còn lại liên quanhoạt hoá tế bào mast, hoạt tính tiểu cầu. Người ta lưu ý dẫn xuất pyrazol, cần thử test da trước và có thểgiải mẫn cảm5.Protamin sulfat: là một protein trọng lượng phân tử nhỏ của cá hồi, sử dụng để trung hoà heparin, đặcbiệt sau khi can thiệp tim mạch. Biểu hiện có thể mày đay, truỵ mạch, co thắt cơ trơn phế quản. Nhữngyếu tố gợi ý như tiền sử tim mạch, sử dụng insulin chậm có anti protamin..6. Insulin: Phân tử insulin gồm 2 chuổi A và B. Sự khác nhau về trình tự acid amin tuỳ theo loài. Insulinbò dị ứng cao hơn insulin heo, tuy nhiên hiện nay sử dụng insulin người hay tổng hợp đã giảm tình trạng dịứng nhưng vẫn có thể xảy ra từ dạng phản ứng quá mẫn chậm hay sốc phản vệ.

Xử trí: test da ít tin cậy, sự hiện diện anti- insulin. Sử dụng loại insulin có nguồn gốc khác hoặc giảimẫn cảm7. Thuốc cản quang: thuốc cản quang được sử dụng trong X quang gồm 2 loại:

- Sản phẩm ion có tính thẩm thấu cao (6-8 lần so với huyết tương)

- Sản phẩm không ion có tính thẩm thấu thấp hiện nay với giá thành đắtTỷ lệ phản ứng không dung nạp là 4,5 - 8,5%. Trong đó giả phản vệ là 1%, phản ứng nặng là 10%.

Tử vong từ 1/10.000 - 1/75.000 lần sử dụng (4 lần ít hơn với sản phẩm thẩm thấu thấp). Cơ chế chưa rõnhưng có lẽ do tính thẩm thấu cao đã nhạy cảm hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển hay tắt, histamingiải phóng ra từ các tế bào có hạt ái kiềm và hoá chất trung gian khác.

Xử trí : có thể sử dụng trước corticoid hoặc k?t hợp với anti histamin và ở những người có nguy cơthì nên sử dụng sản phẩm không ion8. Sulffamid: là kháng sinh diện rộng với nhân kiềm sulfanilamid. Biểu hiện dị ứng chủ yếu là ở da,thường rất nặng.9. Latex: cao su tự nhiên, dị ứng do tiếp xúc latex được mô tả đầu tiên năm 1979, nhưng đến năm 1985xảy ra sốc phản vệ ở một phẩu thuật viên do dùng găng. Yếu tố nguy cơ gây sốc là cơ địa dị ứng (70%),nữ (80%), nghề y.10 Chymopapain: enzym tiêu đạm có nguồn gốc từ thực vật (trái đu đủ) được sử dụng trong hoá trị thoátvị đĩa đệm. Có thể gây ra phản vệ ngay cả lần dùng đầu tiên (mẫn cảm trước đó qua thức ăn.v.v.)11. Một số chất dùng trong gia đình: xà phòng, chất làm mềm vải dung dịch sát khuẩn.VI. Chẩn đoán gián biệt

- Dị ứng bởi các tác nhân vật lý: mưa, lạnh, nóng, ánh sáng- Dị ứng do chất gây giải phóng histamin (anaphylactoide)- Sốc vasovagal (chấn thương vùng thượng vị)

VII. Điều trị- Adrenalin 0,25 - 1 mg tiêm bắp hay tiêm dưới da- Corticoid- Truyền dịch kiềm- Liệu pháp oxy, hô hấp nhân tạo, khai khí quản- Nhập viện trong trường hợp nặng hoặc sốc thứ phát

Chương 5CƠ CHẾ BỆNH SINH BỆNH TỰ MIỄN

Năm 1897 Paul Ehrlich với khái niệm “tự độc” đã khám phá được đặc điểm cơ bản của hệ thốngmiễn dịch là phân biệt được kháng nguyên bản thân và không phải là bản thân. Paul Ehrlich cũng đã tiênđoán rằng tất cả những bất thường do sự nhận biết kháng nguyên bản thân và không phải của bản thân sẽkhởi động sự xuất hiện phản ứng miễn dịch chống lại một hay nhiều cấu trúc của cơ thể, và dẫn đến sự tựphá huỷ.

Ngày nay các cơ chế miễn dịch liên quan bệnh tự miễn đã được hiểu biết nhiều nhờ vào sự tiến bộcủa mô hình thực nghiệm, tuy nhiên nguyên nhân khởi động bệnh tự miễn vẫn đang còn chưa rõ ràng. Sựxuất hiện của các tự kháng thể ngày nay được xem như cơ chế của một số bệnh lý đáng kể. Bệnh có tỷ lệ5-7% dân số thế giới và xếp hàng thứ ba sau bệnh lý tim mạch và ung thư. Mỗi năm bệnh được bổ sungvới sự phát hiện của tự kháng thể mới. Người ta có thể tìm hiểu bằng cách nghiên cứu về cơ chế tại sao cơ thể duy trì dung thứ khángnguyên bản thân. Đáp ứng tự miễn xảy ra thứ phát sau một sự rối loạn nhận biết về bản thân, đồng thờivới sự hoạt tác của tế bào lympho B và T tự phản ứng (autoreactive cells). Hiện nay có nhiều giả thuyếtđặt ra nhằm giải thích làm thế nào cơ thể đã vượt qua sự cân bằng để dẫn đến tổn thương sự dung thứ củabản thân.

Hiện tượng tự miễn sinh lý được kiểm soát trong giới hạn hẹp, do đó không phát triển phản ứngmiễn dịch chống lại thành phần bản thân. Trước đây người ta cho rằng phần lớn các tự kháng nguyên tiếpxúc sớm với hệ thống miễn dịch trong quá trình trưởng thành tế bào lympho. Đáp ứng tự miễn xảy ra saukhi có sự tổn thương của tổ chức như tự miễn xảy ra sau tổn thương cơ tim, phản ứng chống protein củathuỷ tinh thể gây viêm mắt giao cảm, phản ứng chống tinh trùng sau thắt ống dẫn tinh. Trong nhữngtrường hợp này, đáp ứng tự miễn có thể thoáng qua và bệnh tự miễn chỉ xuất hiện nếu kháng nguyên tồntại dai dẳng.

Các kháng nguyên ngoại lai có khả năng phản ứng chéo với các tự kháng nguyên của cơ thể sinh vậtsẽ kích thích đáp ứng tự miễn. Sự bắt chước cấu trúc phân tử đã được chứng minh ở một số kháng nguyêncủa vi sinh vật (vi khuẩn, virus, ký sinh trùng). Ví dụ như đáp ứng tự miễn sau nhiễm liên cầu khuẩn, viêmnão sau chủng ngừa dại. Cấu trúc bản thân có thể thay đổi sau khi liên kết với một kháng nguyên nào đótạo ra do virus hay loại thuốc nào đó. Ví dụ tự miễn với cytochrom 450 sau khi gắn với chất chuyển hoácủa acid tienilicI. Dung thứ bản thân1. Dung thứ trung ương1.1 Dung thứ trung ương của tế bào T

Các tế bào tiền thân tế bào lympho T từ tuỷ xương di chuyển vào tuyến ức để được huấn luyệntrưởng thành. Trong tuyến ức, các tế bào tại đây tăng sinh và biệt hoá và rời vùng vỏ để đến vùng tuỷ.Trong suốt quá trình trưởng thành các tế bào sắp xếp lại các gen mã hoá chuổi TCR. Đặc điểm chức năngcủa TCR giai đoạn này là trải qua quá trình chọn lọc dương tính và âm tính. Các tế bào T được chọn lọcsẽ di chuyển ra ngoại vi và đóng góp nguồn dự trữ các tế bào T trưởng thành.

Các tế bào tuyến ức cho phép biểu lộ TCR ở bề mặt được chọn lọc dương tính ở vùng vỏ do sựtương tác với phức hợp MHC trình diện trên tế bào biểu mô tuyến ức. Giai đoạn chọn lọc dương tính, cáctế bào T có CD8 và CD4 sẽ không thể nhận diện MHC bản thân. Trong quá trình chọn lọc ở tuyến ức, cáctế bào T tiếp tục tồn tại hoặc CD4 hoặc CD8 để tương tác với MHC lớp I hay lớp II

Trong vùng vỏ - tuỷ nhằm loại bỏ các tế bào có TCR có ái lực mạnh với kháng nguyên bản thân,chọn lọc âm tính xảy ra đối với tế bào có thụ thể nhận biết MHC – peptid bản thân. Các tế bào tua và đạithực bào dẫn xuất từ tuỷ xương là những tế bào trình diện kháng nguyên có liên quan quá trình chọn lọcâm tính.

Các tế bào lympho T tồn tại sau quá trình chọn lọc kép sẽ di chuyển đến các cơ quan lympho ngoạivi hay trong tuần hoàn máu1.2. Dung thứ trung ương của tế bào B

Hệ thống miễn dịch cho phép chọn lựa đối lập nhau: sản xuất các tế bào lympho B có thụ thể màngcó khả năng nhận biết nhiều loại kháng nguyên nhưng lại kiểm soát những tế bào lympho phản ứng khángnguyên bản thân.1.2.1. Trường hợp kháng nguyên màng

Sự phát triển tế bào lympho B trong tuỷ xương nhằm sản xuất các tế bào lympho B chưa trưởngthành. Một ít được chọn lọc để đi vào dự trữ tế bào lympho B trưởng thành ở ngoại vi. Trong quá trìnhphát triển, các tế bào lympho B tự miễn nhận biết kháng nguyên bản thân được kiểm soát hoặc ngừng biệthoá, gọi là huỷ diệt theo dòng trung ương (central clonal deletion), hoặc biến đổi thứ phát trong việc bộclộ các chuổi nhẹ hay gọi là “receptor editing ”

-Huỷ diệt dòng trung ương : các tế bào lympho B bị huỷ diệt nếu chúng gặp các tự kháng nguyênbộc lộ trên bề mặt của một tế bào khác. Các tự kháng nguyên này phải có thể ngưng tập các Ig bề mặt củatế bào lympho B với ái lực mạnh. Hơn nữa, khả năng dung thứ của tế bào lympho B liên quan chặt chẻmức độ hoạt hoá thụ thể bề mặt tế bào. Hoặc tính chất đồng phân, ái lực của kháng nguyên với thụ thể tếbào lympho B.

-Editing receptor: Sự gặp gỡ các tế bào lympho B tự phản ứng và tự kháng nguyên trong tuỷ xươnglà tất yếu sau khi có sự huỷ dòng tế bào. Thực tế, người ta thấy có sự sắp xếp thứ phát các gen Ig gây nênbởi các tự kháng nguyên trong tuỷ xương, hiện tượng này gọi là “receptor editing ” nhằm mục đích thayđổi tính đặc hiệu kháng nguyên của BCR hầu tránh sự nhận biết các kháng nguyên bản thân. Các tế bàolympho B chưa trưởng thành có thể thay thế chuổi nhẹ của chúng bằng chuổi nhẹ khác và tạo nên thụ thểmới không tự phản ứng và cũng thoát khỏi chọn lọc âm tính1.2.2. Trường hợp kháng nguyên hoà tan

Tình trạng vô cảm (anergy): Khi tế bào lympho B gặp tự kháng nguyên hoà tan trong tuỷ xương thìnó không bị huỷ diệt mà là vô cảm. Vô cảm là tình trạng liệt chức năng của tế bào lympho B. Các tế bàolympho B tự phản ứng vô cảm hiện diện ở ngoại vi nhưng không thể tăng sinh khi gặp tự kháng nguyên.Nó bộc lộ sIgM yếu không thể sản xuất tự kháng thể trong huyết thanh2.Dung thứ ngoại vi

Các tế bào lympho B và T sinh ra ở các tổ chức lympho trung ương di chuyển đến các cơ quanlympho ngoại vi. Quá trình chọn lọc trung ương đã loại bỏ phần lớn các tế bào lympho tự phản ứng. Tuyvậy, người ta vẫn tìm thấy một số tế bào lympho tự phản ứng ở ngoại vi2.1.Dung thứ ngoại vi của tế bào lympho T

2.1.1. ”Không biết, lờ đi”Một số tự kháng nguyên chỉ biểu lộ ở ngoại vi mà không có ở tuyến ức. Các dòng tế bào lympho T

tự phản ứng với các tự kháng nguyên đó sẽ không bị huỷ diệt bởi cơ chế dung thứ trung uơng. Sự vắngmặt hoạt hoá các dòng tế bào lympho T này ở ngoại vị gọi là cơ chế lờ đi (ignorance) của hệ thống miễndịch. Các tế bào lympho này không di chuyển đến tổ chức, chúng chỉ ở trong máu, lách và hạch. Nếuchúng không bao giờ gặp kháng nguyên thì chúng cũng sẽ tiếp tục di chuyển trong tuần hoàn mà khônglàm tổn thương tổ chức. Ngược lại, nếu tế bào lympho này gặp tự kháng nguyên trong hạch thì chúng sẽ tựhoạt hoá và di chuyển đến tổ chức và cho phép tấn công. Ngoài ra, nếu một kháng nguyên của tổ chứckhông bao giờ đến hạch, thì các tế bào lympho không bao giờ bị hoạt hoá và không di chuyển đến cơ quanđích để gây phản ứng miễn dịch. Phản ứng miễn dịch sẽ xảy ra khi có chấn thương, nhiễm trùng và tựkháng nguyên sẽ được giải phóng.2.1.2. Vô cảm

Đáp ứng miễn dịch ngoại vi xảy ra qua nhiều giai đoạn và mỗi giai đoạn có tồn tại những kiểm soátđể phản ứng tự miễn không xảy ra. Hoạt hoá tế bào lympho B cần hai tín hiệu (1): nhận biết phức hợpMHC-peptid bởi TCR và (2): tương tác các phân tử đồng kích thích trên bề mặt tế bào trình diện khángnguyên (CPA) và của tế bào lympho T. Những tín hiệu chính như cặp B7/CD28 giữa CPA và tế bàolympho T. Nếu sự nhận biết phức hợp MHC-peptid mà vắng mặt B7/CD28 thì sẽ dẫn đến sự vô cảm tếbào lympho T. Tế bào lympho T không tăng sinh và không tiết IL-2 mặc dầu có kháng nguyên hiện diện2.1.3.Diệt dòng cấm ngoại vi

Cơ chế huỷ diệt dòng cấm cũng xảy ra ở ngoại vi nhằm loại bỏ các tế bào lympho tự phản ứng bằngcơ chế apoptosis khi gặp các tự kháng nguyên chưa có cơ hội gặp ở tổ chức lympho trung ương hay khi sự

chọn lọc trung ương thất bại. Sự huỷ diệt dòng ngoại vi có thể xảy ra khi hiện diện số lượng tự khángnguyên quá lớn, các tế bào lympho tiền thân cũn đồng thời hoạt hoá. Đáp ứng miễn dịch được kiểm soáttự nhiên bởi hiện tượng cái chết tế bào do hoạt hoá (activation induced cell death- AICD) dẫn đến hiệntượng tự tiêu các tế bào lympho T đặc hiệu kháng nguyên. Hiện tượng này phụ thuộc vào sự tương tácgiữa thụ thể của Fas và phối tử của nó. Ví dụ: chuột MRL lpr/lpr có đột biến gen Fas là điển hình của hộichứng tăng sinh lympho do thiếu huỷ dòng tế bào lympho ngoại vi.2.1.4.Tế bào lympho T điều chỉnh

Hiện nay, người ta đã phát hiện và mô tả các tế bào lympho điều chỉnh. Các tế bào lympho điềuchỉnh CD4 hiện diện ở tuyến ức và phân biệt với tế bào lympho hiệu ứng do bộc lộ CD25, CD4+5RB. Cơchế chưa rõ, hình như chúng loại bỏ đáp ứng tự miễn hoặc thông qua CTLA-4 hoặc tiết IL-10 hay TGF-β2.2. Dung thứ ngoại vi của tế bào lympho B

Cơ chế dung thứ ngoại vi của tế bào lympho B cũng như tế bào lympho T là cần thiết một lượng lớnkháng nguyên, mặc dầu ngưỡng dung thứ của tế bào lympho T thấp hơn tế bào lympho B. Sự vắng mặthiện tượng tự phản ứng có thể giải thích do hiện tượng diệt dòng tế bào cấm hay vô cảm. Sự hoạt hoá củatế bào lympho B cũng cần hai tín hiệu (1): liên kết giữa sIgM và kháng nguyên (2): tín hiệu đồng hỗ trợgiữa tế bào lympho T và B như cặp B7 và CD40 trên tế bào lympho B và CD28 và CD40 phối tử trên tếbào lympho T. Nếu tế bào lympho T tự phản ứng bị vô cảm thì có ảnh hưởng đến tế bào lympho B.

Tuy nhiên, sự dung thứ tế bào lympho B tỏ ra cần thiết vì có đáp ứng tế bào lympho B không phụthuộc tuyến ức và một số vi sinh vật có thể mang kháng nguyên chéo với kháng nguyên bản thân. Trongtrường hợp này, tế bào lympho T hoạt hoá bởi kháng nguyên vi sinh vật và có thể hoạt hoá tế bào lymphoB mang BCR đặc hiệu với các tự kháng nguyên bộc lộ bởi vi sinh vật.II. Giả thuyết về cơ chế khởi phát bệnh tự miễn: phá vỡ dung thứ tự nhiên.1.Hoạt hoá các tế bào tự phản ứng1.1.Tự kháng nguyên tồn lưu (sequesences)

Một số kháng nguyên được lãng quên đối với hệ thống miễn dịch do vị trí giải phẫu của chúng khôngcho phép tiếp xúc với các tế bào có thẩm quyền miễn dịch. Ví dụ như kháng nguyên của thuỷ tinh thể,tinh trùng. Sự thông thương vào máu như khi gặp chấn thương có thể là nguồn gốc hoạt hoá tế bào lymphoB và T và có biểu hiện lâm sàng của bệnh tự miễn nhãn viêm giao cảm, vô sinh do có kháng thể chốngtinh trùng.v.v.1.2.Kháng nguyên ẩn (cryptic antigens)

Bình thường các quyết định kháng nguyên được biểu lộ trên bề mặt tế bào bởi MHC. Các tế bàolympho chỉ dung thứ đối với những quyết định kháng nguyên trình diện bởi MHC. Các quyết định khángnguyên khác gọi là quyết định kháng nguyên cryptic không nhận biết bởi hệ thống miễn dịch do vị trí môhọc của nó nằm giữa các tự kháng nguyên nên khi gặp phản ứng viêm thì nó có thể bộc lộ ra Ví dụ nhưbệnh xơ cứng bì dạng mảng (sclerose en plaque) với protein cơ bản myelin.2.Hoạt hoá các tế bào tự phản ứng vô cảm2.1.Bắt chước kháng nguyên

Thường gặp sự bắt chước kháng nguyên của các vi sinh vật như vi khuẩn, virus .v.v. Virus có khảnăng khởi phát hay làm nặng thêm bệnh tự miễn. Ví dụ bệnh đái đường tự miễn có tự kháng nguyên GADcó quyết định kháng nguyên nào đó giống như kháng nguyên ở virus coxsackie2.2.Hoạt hoá CPA: một số bệnh tự miễn có thể tiến hành thực nghiệm bằng cách gây mẫn cảm các tựkháng nguyên và tá chất Freund là xác các mycobacterium. Có hai cơ chế xảy ra (1): tăng khả năng trìnhdiện kháng nguyên (2): gây phản ứng viêm và sản xuất các cytokin. Cả hai hienẹ tượng làm tăng tình trạngvô cảm của tế bào T đặc hiệu với tự kháng nguyên và các dấu hiệu lâm sàng của bệnh tự miễn2.3.Kích thích đa dòng không đặc hiệu

Nếu cả hai cơ chế trên mức độ vô cảm gắn liền khả năng trình diện tự kháng nguyên dẫn đến sự hoạthoá các tế bào T tự mẫn cảm và thực nghiệm có thể phát hiện các tự kháng thể và biểu hiện lâm sàngbệnh tự miễn và dẫn đến kích thích đa dòng không đặc hiệu. Hoạt hoá đa dòng có thể đu dẫn đến sự vôcảm của những tế bào tự miễn. Ví dụ, kích thích in vitro và in vivo tế bào lympho B ở chuột nhắt bởi LPSlàm sản xuất yếu tố dạng thấp, kháng thể anti-DNA điều trị viêm gan C, có thể thuận lợi cho sự hoạt hoá

tế bào T và gây nên bệnh tự miễn,đặc biệt là viêm tuyến giáp3.Thiếu sót trong cơ chế huỷ tế bào tự phản ứng

Nhiều nghiên cứu cho thấy cặp Fas/FasL có liên quan cơ chế tự huỷ ngoại vi của tế bào T. Tuy niênở tuyến ức Fas có vẻ như không liên quan sự chọn lọc dòng tế bào T vì chúng có vẻ bình thường ở chuộtMRL lpr và gld có đột biến ở gen Fas và FasL. Tuy nhiên, các phân tử này liên quan sự loại bỏ dòng tếbào T tự miễn ngoại vi, và Trong sự loại bỏ tế bào lympho T hoạt hoá bởi kháng nguyên ngoại sinh. Tuynhiên, những đột biến tự thân lpr và gld có thể kết hợp kiểu hình tự miễn và hội chứng lupus4.Gián đoạn dung thứ

Gây nên bởi các tế bào điều hoà; gián đoạn dung thứ gây ra bởi tế bào lympho T điều hoà CD4+,CD25+, CD45RB, hay bằng cách ngăn cản sự phát triển của chúng nếu cắt tuyến ức 3 ngày sau khi sinh ởsúc vật. Tiếp theo lf sự xuất hiện nhiều triệu chứng lâm sàng bệnh tự miễn: bệnh đái đường, viêm tuyếngiáp, viêm dạ dày...Ở súc vật nếu tiêm tế bào lympho T điều hoà CD4+, CD25+, CD45RB thì có thể ứcchế phản ứng tự miễn.III.Cơ chế tổn thương trong quá trình bệnh tự miễn1.Vai trò bệnh lý của kháng thể1.1.Kháng thể làm ly giải tế bào: hay hiện tượng opsonin hoá trong bệnh tan máu tự miễn cấp tính do hoạthoá bổ thể. Ly giải hồng cầu xảy ra trong mạch nhưng cũng xảy ra trong gan và lách. Ngoài ra có thể gặptrong ban xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn thường xảy ra trong gan và lách (hiện diện C3)1.2.Kháng thể phong bế: Bệnh nhược cơ do rối loạn dẫn truyền thần kinh cơ gắn liền với giảm hoạt hoáthụ thể sau xy náp của acetylcholin. Trong đa số trường hợp, các tự kháng thể liên kết với thụ thể ngăncản liên kết với acetylcholin.31.3.Kháng thể kích thích: Bệnh Basedow, kháng thể liên kết thụ thể TSH tăng cường kích thích tiếthormon tuyến giáp do kích thích adenylcyclase làm tăng giữ iod tại tế bào tuyến giáp1.4.Lắng đọng phức hợp miễn dich: Ví dụ bệnh lupus ban đỏ sự lắng đọng phức hợp miễn dịch tại liên kếtdermo-epidermique và tại cầu thận. Có thể phát hienẹ bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang cùng Ig và bổthể. PHMD di chuyển trong máu và có thể thoát khỏi các đại thực bào và lắng đọng tại vách mạch, nhất lànhững nơi có lưu thông máu mạnh và chia nhánh. Sự hoạt hoá bổ thể kéo theo sự giải phóng các cytokinvà các hoá chất trung gian cũng như các enzym làm tổn thương tại chổ Sau cùng do sự giải phóng quánhiều các nucleosome có lẽ do sự lắng đọng cầu thận các phức hợp miễn dịch bởi kháng nguyênnucleosome tự hấp phụ trên màng đáy cơ bản2. Vai trò bệnh lý tế bào lympho T: Mặc dầu vai trò của tế baò T trong bệnh tự miễn đã rõ nhưng chịutrách nhiệm về các tổn thương thì rất khó phân biệt

2.1. Tế bào TCD4+: Viêm tuyến giáp tự miễn Hashimoto trên chuột thực nghiệm cho thấy vai trò miễndịch dịch thể và miễn dịch tế bàovà đặc hiệu là tế bào TCD4+ và TCD8+ trong khởi phát bệnh tự miễnđặc hiệu cơ quan.

Các tự kháng thể anti-thyroglobulin ở 100% bênh viêm tuyến giáp Hashimoto.Có sự thẩm nhuận tế bào T tại tuyến giáp trong tiến triển bệnh cho thấy vai trò của miễn dịch tế bào.

Thực nghiệm tiêm tế bào T mẫn cảm thyroglobulin vào chuột đồng gen có thể gây bệnh viêm tuyến giápHashimoto. bệnh có thể giảm nếu dùng anti CD4+ mà không phải anti CD8+

2.2. Tế bào TCD8+: thực nghiệm bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin ở chuột cho thấy có sự xâm nhậpcác tế bào viêm tại đảo Langerhans sau 3-4 tuần với tế bào CD4+ và sau đó là TCD8+. Khả năng gây độccủa tế bào TCD8+ giữ vai trò chủ yếu trong bệnh sinh. Kết quả bệnh đái tháo đường xảy ra do sự phá huỷcủa tế bào β. Tiến triển bệnh có thể ngăn cản bằng cách tiêm kháng thể chống tế bào lympho hoặc cắt bỏtuyến ức. Tuy nhiên thực tế cho thấy điều trị bệnh đái tháo đường týp 1 với kháng thể phá huỷ anti-CD4+

dẫn đến giảm bệnh lý của đái tháo đường và insulin; nhưng nếu với kháng thể phá huỷ anti- CD8+ thì vẫntồn tại bệnh lý insulin nhưng không dẫn đến đái tháo đường.

Cơ chế bệnh sinh bệnh tự miễn không hoàn toàn đã hiểu biết rõ. Nhiều giả thuyết vẫn tiếp tục đượcnghiên cứu, tham gia vào nguyên nhân, phần lớn các tác nhân nhiễm trùng,đặc biệt là virus. Tuy nhiên cần

chú ý các giả thuyết cơ chế bệnh sinh này không loại trừ nhau, chúng đan xen và bổ sung nhau.IV.Các yếu tố nguy cơ (di truyền và môi trường)1.Đại cương

Tất cả bệnh tự miễn, đặc hiệu hay không đặc hiệu cơ quan, đều có yếu tố di truyền. Biểu hiện ở tínhchất gia đình của bệnh lý, tỷ lệ tăng ở những cặp sinh đôi đồng hợp tử hơn là dị hợp tử, tỷ lệ khác nhau ởcác chủng tộc. Người ta lưu ý các phối hợp các chỉ điểm di truyền khác nhau. Ngoài yếu tố di truyền còncó vai trò của các yếu tố bên ngoài hay môi trường. Yếu tố di truyền, nhiễm trùng, yếu tố môi trườngkhông loại trừ lẫn nhau và dần dần người ta tìm cách phân chia nhóm bệnh sinh đơn thuần ở đó chúng cóthể đan xen hay tương tác ở các giai đoạn khác nhau của diễn tiến bệnh.2.Các yếu tố nguy cơ về di truyền

2.1.Hệ thống HLA: HLA có vai trò rõ ràng trong kết hopự bệnh tự miễn có cấu trúc bình thường. Sựkết hợp một số yếu tố môi trường và một số gen này có thể dẫn đến sự phát triển bệnh mà không xuất hiệnrối loạn ở các gen. Điều này rất khó giải thích vì không có gen bệnh lý xảy ra: Người ta truyền một yếu tốnguy cơ, không gây bệnh. Kết hợp giữa một số kiểu gen MHC và một số bệnh lý không ngẫu nhiên vì đápứng miễn dịch có vai trò tế bào T tự miễn với thụ thể nhận diện kháng nguyên do MHC trình diện. Sự kếthợp bệnh tự miễn và phức hopự MHC có thể giải thích đơn giản do khả năng đặc biệt của allen nào đócủa MHC trong việc trình diện tự kháng nguyên cho tế bào T. MHC cũng liên quan sự loại bỏ tự miễntrung ương, vì chúng can thiệp trong việc trình diện tự kháng nguyên trong chọn lọc dương tính. Thực vậy,các peptid bản thân nào đó có thể liên kết với phân tử MHC và cho phép chọn lọc dương tính tế bào T.Tuy nhiên sự bộc lộ này quá yếu dẫn đến sự phá huỷ dòng tế bào tự miễn và chọn lọc âm tính, dẫn đếntăng số lượng tế bào lympho T có tiềm năng tự miễn.2.1.1.HLA – B27 và bệnh viêm cột sống dính khớp

Hầu hết các bệnh viêm cột sống dính khớp có phân tử HLA - B27 chiếm tỷ lệ 96%; trong khi chỉ 8%ở người khoẻ mạnh. Bệnh lý này có tỷ lệ 0,2% dân số nhưng riêng nhóm người có HLA - B27 là 2%.Trong gia đình đã có bệnh nhân này thì khả năng phát hiện bệnh của gia đình là 20%. Yếu tố dịch tễ nàycho thấy rõ tính chất đa gen. Tuy nhiên, không có gen nào được phát hiện thêm ngoại trừ gen HLA - B27.Tìm thấy có 6 typ phụ về cấu trúc HLA - B27 bằng chẩn đoán huyết thanh (B2701-B2706) khác nhau vềcác axit amin mà vị trí, loại, cấu trúc không gian đã rõ. Các thực nghiệm chuyển gen ở chuột đã khẳngđịnh vai trò trực tiếp của phân tử HLA - B27 trong bệnh lý viêm cột sống cứng khớp.2.1.2. HLA và viêm đa khớp dạng thấp

Bệnh nguyên viêm đa khớp dạng thấp liên quan nhiều yếu tố. Năm 1980, người ta đã phát hiện sựliên quan của HLA- Dw4 với bệnh. Haloptyp HLA-DR4 trở nên nhanh chóng được quan tâm sau đó. Kếtluận vai trò HLA- DR có tỷ lệ 70% ở người viêm đa khớp dạng thấp, về mặt huyết thanh đã phát hiệnhaloptyp HLA- DR4 và chia thành các typ phụ, gồm có 6 type w4, w10, w13, w14, w15 và KT12. Sự pháthiện các haloptyp HLA-DR4 tăng trong các nhóm chủng tộc khác nhau như Dw4 và Dw14 ở người datrắng Caucasien và Dw15 ở Nhật Bản; DR4 không kết hợp viêm đa khớp dạng thấp ở người Do Thái vàngười Ấn Độ. Nhiều nghiên cứu cho thấy tăng DQ7 ở viêm đa khớp dạng thấp tiến triển nặng với RF tăngcao, hạt thấp, phá huỷ khớp và kết hợp hội chứng Felty2.1.3.HLA và bệnh đái tháo đường typ 1

Nguyên nhân chưa rõ, bệnh dẫn đến sự thiếu hụt insulin do phá huỷ chọn lọc và không hồi phục cáctế bào beta đảo Langerhans tuỵ. Từ 15 năn nay, các nghiên cứu về sự kết hợp giữa HLA và và bệnh lýnày đã cho phép xác định chính xác dần dần các gen MHC lớp II có vai trò khởi phát bệnh và liên quanvới sự hiện diện của các axit amin đặc biệt. Khoảng 95% các bệnh nhân gốc Caucasien bị đái tháo đườngtýp 1 có HLA-DR3 hay DR4, so với nhóm chứng chỉ 40-50% (chỉ số nguy cơ: 3-6). Nguy cơ này tăng caoở dị hợp tử (DR3/DR4) so sánh với người chỉ có một trong các gen này. Sinh học phân tử cho thấy vị tríthứ 57 của DQβ liên quan sự khởi phát hay đề kháng bệnh. Sự hiện diện acid aspartic (Asp57+) liên quankhả năng bảo vệ chống lại bệnh trong khi bị thay thế bởi một trong các acid sau thì khởi phát bệnh thuậnlợi (serin, valin, alanin)2.1.4.HLA và bệnh xơ cứng mảng

Bệnh xơ cứng thể mảng là bệnh lý mạn tính với thoái hoá myelin của hệ thần kinh trung ương mànguyên nhân chưa rõ. Xác định huyết thanh và tế bào học cho thấy vai trò HLA- DR với halotypeDR2-Dw2 ở người Bắc Âu, Caucasien và người Mỹ da đen.

2.2.Các gen khác2.2.1. Gen bổ thể: sự thiếu hụt đồng hợp tử của một số protein của hệ thống bổ thể (C1q, C2, C4) làm dễ

bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Cơ chế chưa rõ những có vẻ liên quan sự ức chế hoạt hoá bổ thể bằngcon đường cổ đỉên vì vậy hạn chế khả năng loại bỏ phức hợp miễn dịch .

2.2.2. Gen FcR: cơ chế liên quan sự opsonin hoá2.2.3.Gen thụ thể chết ( Death receptor: Fas/FasL): sự đột biến của gen mã cho những protein liên quan

điều biến khả năng tự tiêu tế bào (apoptose) ở người và chuột có liên quan chặt chẻ với bệnh bệnhlupus ban đỏ hệ thống

2.2.4. Gen của cytokin: sự đột biến các gen sản xuất IL-6, TNF-α có thể thuận lợi cho một số bệnh tựmiễn do thay đổi khả năng bộc lộ một số phân tử

2.2.5.Gen tổng hợp các enzym của hormon steroidĐa số các bệnh tự miễn xảy ra ở nữ hơn là nam, thấy rõ ở các bệnh tự miễn hệ thống không đặc hiệu

cơ quan. Nghiên cứu thực nghiệm ở chuột có nguy cơ bị lupus (NZBxNZW)F1 chứng minh vai trò củahormon sinh dục trong bệnh lupus. Ở chuột bị hoạn thì bệnh phát triển chậm hơn, tiêm oestrogen chochuột đực cũng gây được bệnh. Ở bệnh nhân bị lupus ban đỏ thì nên hạn chế sử dụng thuốc ngừa thaihoặc chỉ sử dụng liều thấp hay chỉ progesteron3.Yếu tố môi trường3.1.Vi sinh vật: vai trò của virus hay các vi khuẩn trong bệnh tự miễn dựa vào nghiên cứu tần suất xảy rabệnh không giống nhau ở những cặp sinh đôi đồng hợp tử và phụ thuộc vào địa lý cũng như cách thức sinhsống. đặc biệt là ở những khía cạnh huyết thanh khác nhau ở người bệnh và người chứng cũng như pháthiện những bộ gen của những virus khác nhau ở tổn thương. Tuy nhiên, các kết luận cũng gặp khó khăndo các vi sinh vật tấn công các vật chủ khác nhau với những bệnh lý khác nhau. Ngược lại, có thể nhữngtác nhân khác nhau nhưng cũng gây cùng bệnh lý ở những vật chủ khác nhau. Mặt khác thường bệnh xảyra sau một thời gian tiếp xúc vi sinh vật.3.2.Yếu tố lý hoá: nhiều loại thuốc có khả năng gây bệnh tự miễn. Đáng chú ý là gây tan máu tự miễn vàgiảm tiểu cầu như quinin do gắn hapten vào protein tải. Một số thuốc như D penicillamin, muối vàng,procainamid, hydralazin gây bệnh lupus và bệnh sẽ cải thiện khi ngừng thuốc.

Chương 6BỆNH TỰ MIỄN

Bệnh tự miễn xảy ra khi cơ thể khởi phát đáp ứng miễn dịch đối với một trong những cấu trúc cơ

thể. Tổn thương tổ chức xảy ra do đáp ứng miễn dịch tuỳ thuộc vào vị trí của tự kháng nguyên. Nếu tựkháng nguyên này giới hạn ở tổ chức hay cơ quan, thì biểu hiện lâm sàng cũng giới hạn ở tổ chức và gọi làbệnh tự miễn cơ quan. Nếu tự kháng nguyên phân bố rộng rãi trong cơ thể , thì tổn thương cũng phân tánở những tổ chức khác nhau và gọi là bệnh tự miễn không đặc hiệu cơ quan. Bệnh viêm tuyến giáp là bệnhtiêu biểu cho bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan. Đáp ứng tự miễn chống lại tự kháng nguyên tuyến giáp(thyroglobulin và thyroperoxydase) và dẫn đến phá huỷ chọn lọc tuyến giáp. Ngược lại, bệnh lupus ban đỏhệ thống là bệnh tự miễn không đặc hiệu cơ quan. Trong trường hợp này, đáp ứng miễn dịch chống lại cấutrúc nhân và dẫn đến tổn thương lan toả, đa dạng, không giới hạn ở tổ chức hay ở cơ quan đặc biệt; đặctrưng cho bệnh viêm tổ chức liên kết.I. Bệnh tự miễn không đặc hiệu cơ quan1.Viêm tổ chức liên kết

Viêm tổ chức liên kết có thể ảnh hưởng đến tát cả tổ chức cơ thể.Tuy nhiên, đặc trưng thường nhấtlà tổn thương da, đau khớp, toàn thân với hội chứng viêm. Tam chứng này có thể không xuất hiện đồngthời; và mỗi người bệnh có thể có một hay các triệu chứng khác. Những đặc trưng về lâm sàng, hiện diệntự kháng thể và có thể kết hợp tổn thương nội tạng cho phép xác định chẩn đoán gián biệt với các viêm tổchức liên kết khác nhau: bệnh lupus ban đỏ hệ thống, viêm đa khớp dạng thấp, xơ cứng bì, viêm da cơ vàviêm đa cơ, hội chứng Gougerot-Sjogren1.1. Viêm đa khớp dạng thấp: Viêm đa khớp dạng thấp là viêm thấp mãn tính thường gặp nhất. Xảy ra ởphu nữ gấp 3 lần so với nam giới, ở bất kỳ lứa tuổi nào, trẻ em hay người già. Tuy nhiên có hai đỉnh caotrong khoảng tuổi 30 và giai đoạn tiền mãn kinh. Chẩn đoán sớm nhằm tránh thương tổn ở khớp và pháttriển các triệu chứng lâm sàng ngoài khớp. Trong đa số trường hợp khởi đầu bằng một đau ở khớp xa, đặcbiệt là ở ngón tay (cổ tay và ngón), đôi khi ở bàn chân trước. Cơn đau xuất hiện vào buổi sáng khi thứcdậy và giảm dần trong ngày, rồi lại xuất hiện vào buổi tối. Tiêu chuẩn chẩn đoán thấp khớp theo Hội thấpkhớp học của Mỹ.

Viêm đa khớp dạng thấp gắn liền với sự rối loạn tự miễn cả về đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể,cư trú chủ yếu ở khớp. Sự hiện diện của phức hợp miễn dịch tại khớp đã hoạt hoá bổ thể và tụ tập bạchcầu đa nhân và đại thực bào. Hoạt động thực bào đã giải phóng các gốc oxy tự do và các enzym khởi pháthiện tượng viêm và phản ứng của khớp và bao hoạt dịch. Tự kháng thể phát hiện trong huyết thanh đã biếttừ hơn 50 năm qua gọi là yếu tố dạng thấp (RF, rhumatoide factor). Yếu tố dạng thấp (RF) là một tựkháng thể đặc biệt, phản ứng với nhiều quyết định kháng nguyên nằm ở mảnh Fc của IgG. Hiện nay có haikỹ thuật ngưng kết sử dụng phát hiện chúng với 2 loại giá đỡ khác nhau là hạt latex (RF nhận diện IgGngười) và hồng cầu cừu (Waaler- Rose), trong đó RF phát hiện IgG của thỏ. Gần đây có nhiều phươngpháp nhạy hơn và đặc hiệu hơn nhằm để định lượng RF. RF có trong viêm khớp dạng thấp tỷ lệ 80% sovới nhóm bệnh khớp không viêm chiếm tỷ lệ không quá 2%. Tuy nhiên có thể phát hiện RF trong nhữngtổn thương khớp của các bệnh như Sjogren (60%), bệnh lupus ban đỏ hệ thống (10%). Hiệu giá RF tăngcao trong các thể viêm khớp thấp nặng với tổn thương hạt và viêm mạch. RF xuất hiện sớm hơn nhiềunăm trước khi lâm sàng xuất hiện. Ở giai đoạn tiến triển nặng có thoái hoá khớp có thể xuất hiện RF thuộclớp IgA và IgG. Tần suất HLA-DR4 tăng cao rõ ở nhóm bệnh so với nhóm chứng.

Tự kháng thể thứ hai được sử dụng là kháng thể anti-stratum corneum (anti-keratine), là kháng thểkháng protein 33 của hệ nâng đỡ nhân. kháng thể này hiện diện tỷ lệ 50% của trường hợp RF(+) và 20% ởRF(-) nhưng không bao giờ tìm thấy ở các viêm khớp khác.

Bảng 6.1. Các dấu ấn huyết thanh học của viêm khớp dạng thấp

KHÁNG THỂ KHÁNG NGUYÊN ĐÔNHẠY ĐỘ ĐẶC HIỆURF IgG (Fc) ++ +Anti-keratin filaggrin + ++

Kháng thể kháng màngnhân

filaggrin + +

Anti - RA33 Protein A2 hnRNP + +1.2. Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (LBĐ): Bệnh xảy ra chừng 15 - 50 trường hợp/100.000 dân. Bệnh tăngrõ ở người da đen. Xảy ra ở bất cứ lứa tuổi nào, nhưng biểu hiện lâm sàng phát hiện chủ yếu ở phụ nữ trẻgiữa tuổi 20 - 40 tuổi, chiếm tỷ lệ chừng 80% là ở nữ. Lâm sàng đa dạng, tổn thương da và phủ tạng, tiếntriển từng đợt.

Hơn nửa trường hợp có biểu hiện sốt, dấu hiệu ở da, biểu hiện ở khớp gợi ý chẩn đoán bệnh lupusban đỏ hệ thống. Sốt không đều thường kèm theo thay đổi toàn trạng, mệt mỏi, chán ăn và gầy. . Điểnhình cho bệnh lupus ban đỏ hệ thống là ban đỏ ở mặt ảnh hưởng ở gốc mũi và hai má (dấu hiệu cánhbướm), nhạy cảm với ánh sáng. Dấu hiệu của khớp trong 80% trường hợp, biểu hiện đau khớp toàn thân,đôi khi thấp khớp thật sự nhưng không bị biến dạng khớp. Dần dần xuất hiện biểu hiện tổn thương đa phủtạng: thận hư, viêm màng ngoài tim, viêm màng phổi, đau cơ, hội chứng Raynaud và tổn thương thần kinh.Tổn thương thận là dấu hiệu tiên lượng bệnh.

Bệnh lupus ban đỏ hệ thống đặc trưng bởi sự sản xuất đáng kể của tự kháng thể, một số trong chúngchống lại cấu trúc nhân tế bào. Một số kháng thể rất đặc hiệu với bệnh và hiệu giá kháng thể giúp chẩnđoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Những kháng thể kháng nhân tương đối ổn định và có thể phát hiệnbằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên tế bào HEp2, điển hình là sự phát quang đồng chất,đặc thù bởi những sợi chromatin phát quang trong giai đoạn tế bào phân chia. Trong đa số trường hợpgiảm kháng thể tương ứng với sự cải thiện lâm sàng. Loại kháng thể thứ hai rất đặc hiệu với bệnh lupusban đỏ hệ thống là anti Sm, đóng góp vào tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống, tuy nhiênhiếm gặp (10%). Kháng thể kháng RNP có thể gặp trong chứng 30 -40% trường hợp, kèm theo sự tăngnhạy cảm với ánh sáng, kết hợp yếu tố dạng thấp và tăng gammaglobulin đa dòng. Ngoài ra, kháng thểanti SSA có thể phát hiện bởi kỹ thuật miễn dịch khuếch tán, và đặc biệt trong những trường hợp khángthể kháng nhân âm tính.

Sự đa dạng của các tự kháng thể là bằng chứng của sự tăng hoạt đa dòng của tế bào B. Một sốkháng thể chống lại các kháng nguyên nhân hòa tan như anti -PNCA, anti - Ku, anti -SL, ...Trong số cáckháng thể của bệnh lupus ban đỏ hệ thống người ta còn phát hiện chứng 5% trường hợp bệnh lupus ban đỏhệ thống có kháng thể anti phospholipid và có liên quan với tổn thương thuyên tắc -huyết khối.

Bảng 6.2. Mối liên quan giữa kháng thể kháng nhân và biểu hiện lâm sàngKT Lâm sàng

anti -DNAanti - Smanti - RNPanti - SSA (La, Lane)anti - SSB (Ro, Robert) anti - PCNAanti - Poanti - SL

Hội chứng thận hưHội chứng thận hư, loét miệngHội chứng RaynaudNhạy cảm ánh sángTổn thương daViêm khớp, hội chứng khô tuyếnGiảm tiểu cầuTổn thương tâm thần kinhTổn thương da, thận và giảm bạch cầu

Bệnh nguyên, bệnh sinh: thực nghiêm ở chuột có sự giảm rõ rệt các tế bào Ts, tăng tỷ lệ tế bào Bgiống như ở người. Minh hoạ cho giả thuyết bệnh tự miễn là do dòng tế bào cấm vốn bị tế bào Ts ức chếnay được giải phóng.

Tổn thương của bệnh có cơ chế chung của miễn dịch bệnh lý, trong đó vai trò của phức hợp miễndịch (quá mẫn typ III). Phức hợp này đặc biệt là ái tính với thận nhưng vẫn có thể lắng đọng ở những nơikhác như khớp, da, máu, tiêu hoá, gan, thần kinh, hô hấp. Sự hoạt hoá bổ thể và sự phóng thích các enzymvà hoạt chất trung gian của bạch cầu trung tính là tác nhân gây tổn thương chủ yếu1.3. Hội chứng khô tuyến (hội chứng Sjogren)

Hội chứng Sjogren hay Gougerot - Sjogren) là bệnh tự miễn tuyến ngoại tiết điển hình bởi các tổnthương đặc hiệu. Chẩn đoán dựa trên hai của ba triệu chứng sau:khô mắt, khô môi và viêm tổ chức liênkết . Hội chứng khô tuyến gọi là tiên phát khi các triệu chứng lâm sàng biểu hiện chủ yếu là ở tuyến do sựthẩm nhuận tế bào viêm và dẫn đến sự phá huỷ của tuyến. Tổn thương tuyến thường biểu hiện bởitumefaction của một hay hai tuyến mang tai. Triệu chứng khô mắt xuất hiện bởi cảm giác vật lạ hay nóngrát mắt. Sự vắng mặt của tuyến nước bọt là điển hình cho sự khô miệng. Tổn thương tuyến ngoại tiếtkhông chỉ giới hạn ở những tuyến trên.

Biểu hiện ngoài tuyến cũng có thể xảy ra chừng 70% trường hợp. Lách lớn và/hoặc hạch lớn ngoạivi (10-20%), biểu hiện phổi (xơ phổi kẻ), bệnh ống thận, trong số biểu hiện ngoài thận thì viêm khiớp đốixứng chiếm tỷ lệ 50-80%. Về mặt sinh học chú ý hội chứng viêm và tăng gammablobulin đa dòng. Ởnhững bệnh nhân này dấu hiệu viêm mạch và hiện tượng Raynaud có thể xảy ra. kháng thể kháng nhân cóthể xảy ra chừìng 70-80%, trong đó có thể có anti SSA và anti SSB.

Hội chứng Sjogren thứ phát xảy ra khi tổn thương khô tuyến kèm bệnh tự miễn khác. Xảy ra sauviêm khớp dạng thấp chừng 20% trường hợp. Hội chứng này có thể ở các bệnh xơ gan ứ mật tiên phát,viêm gan mãn tính hoạt động thường anti SSA không có trong khi nếu kèm bệnh lupus ban đỏ hệ thống thìcác kháng thể anti SSA và SSB dương tính.1.4. Bênh xơ cứng bì hệ thống (Systemic scleroderma)

Thành phần bị cơ chế tự miễn chống lại là tế bào nội mạc mạch máu, tù đó gây ra rối loạn chứcnăng các tế bào xơ non của tổ chức liên kết, làm tăng cường sản xuất chất collagen. Do đó bệnh còn đượcxếp vào nhóm “nhiễm collagen” Biểu hiện chủ yếu ở da và hệ mạch. Tổn thương kiểu da dày lên thẩmnhuận bì bởi các bó collagen. Bệnh xuất hiện ở tuổi trưởng thành và tỷ lệ nữ gấp 3 lần nam giới. Phân biệthai nhóm xơ cứng bì: xơ cứng bì khu trú những tổn thương chủ yếu ở da không kèm viêm mạch; xơ cứngbì hệ thống hay toàn thân tổn thương da kèm theo viêm mạch và những tổn thương đa phủ tạng.

Bệnh xơ cứng bì hệ thống được chia làm ba nhóm dựa vào dấu hiệu lâm sàng và sự phân bố xơcứng ở da. Tiên lượng và tiến triển khác nhau

· Thể I (thể giới hạn) chiếm tỷ lệ 50% xơ cứng hệ thống, biểu hiện da chủ yếu ở các chi, tổn thươngchủ yếu ở ngón (sclerodactylie). Hiện tượng Raynaud là biểu hiện thường gặp. Nếu chỉ biểu hiện ở da thìcó tên là với hội chứng CREST do kết hợp can xi hoá (calcinose), Raynaud, tổn thương thực quản(oesophage), tổn thương ngón (sclerodactylie), và telangectasie (T). Diễn tiến lâm sàng dài hơn và tổnthương khớp và phổi ít gặp. Hội chứng Raynaud phát hiện 100% trong khi những hội chứng khác có thểthiếu. Biểu hiện của kháng thể kháng nhân rất đặc hiệu với hình ảnh phát quang dạng độngđiểm của cácnhiễm sắc thể.

· Thể II (acroslerose) thể hiện tổn thương da tiến triển và lan rộng ở mặt trước cánh tay, mặt phầnda hở và các chi. Tổn thương giãn mạch hiếm, tổn thương Raynaud xuất hiện trước chừng 1 năm đối vớisự thay đổi ở da. Tổn thương khác có thể gặp như đau cơ, thận, phổi, dạ dày ruột. kháng thể kháng nhânthường gặp là là kháng thể anti Scl 70 chống lại topoisomerase.

· Thể III (xơ cứng bì lan toả) thể nặng nhất của xơ cứng bì hệ thống, điển hình bởi sự thẩm nhuận dalan toả, tiến triển nhanh. Không kèm hội chứng Raynauds. Bệnh nặng với tổn thương tiêu hoá, phổi, thậnvà tim. Những kháng thể xuất hiện chống lại cấu trúc của hạt nhân. Những kháng thể chống hạt nhân rấtđa dạng:chống lại fibrillagin ở nhóm bệnh có tăng huyết áp ở phổi, giãn mạch toàn thân đôi khi có viêmcơ. kháng thể anti RNA-polymerase I thường tìm thấy ở xơ cứng bì lan toả với tổn thương thận.

Như vậy những dấu ấn huyết thanh học kháng thể kháng nhân rất ích lợi cho việc phát hiện và xếploại xơ cứng bì. kháng thể kháng động điểm điển hình cho thể giới hạn, kháng hạt nhân đối với thể nặngcó biểu hiện tổn thương phủ tạng. kháng thể anti Scl70 phát hiện trong thể trung gian.1.5. Viêm đa cơ (polymyosite)

Biểu hiện một nhóm tổn thương đa dạng ở lâm sàng với tình trạng yếu cơ ở gốc và tổn thương vithể là sự thẩm nhuận viêm mãn tế bào lympho ở cơ và hoại tử các sợi cơ. Bên cạnh là những tổn thươngnhư đau cơ, viêm khớp, xơ phổi và hiếm hơn là hội chứng Raynaud. Nhóm cơ vùng chậu tổn thương sớmnhất, sự suy yếu của vùng cơ kèm theo teo cơ ít hoặc nhiều với triệu chứng đau tự nhiên hay do kíchthích. Các enzym của cơ như creatinin kinase và aldolase tăng. Biểu hiện hệ thống thường gặp nhất là đaucơ, viêm khớp và xơ phổi.

Sự xuất hiện kháng thể kháng bào tương đặc thù với enzym vận chuyển acid amin ví dụ anti Jo1kháng histidin-tRNA synthetase, chiếm tỷ lệ 50% trường hợp có tổn thương phổi, giúp chẩn đoán trongtrường hợp có tổn thương phổi1.6. Bệnh viêm da cơ (dermatomyosite)

Tổn thương kết hợp ở da và cơ, chủ yếu ở vùng da hở (mặt và các chi), tổn thương quanh mi mắtvới phù và ban đỏ tím quanh hốc mắt, gân cơ duổi ngón tay, lưng bàn tay và khuỷ tay. Hội chứngRaynaud xuất hiện 10-15% trường hợp. Một vài loại kháng thể kháng nhân có thể tìm kiếm ở đây như antiMi2 chống lại thành phần chưa rõ của nhân.

Tình trạng can xi hoá gợi ý ở lâm sàng bởi các nốt cứng dưới da, phát hiện dễ dàng trên phim ởnhững vùng cạnh các khớp, thường gặp ở trẻ em, chiếm tỷ lệ gần 30% những trường hợp viêm da cơ tự

miễnBệnh lý viêm da cơ hay viêm cơ đơn thuần thường kết hợp trong xơ cứng bì và tạo thành hội

chứng chevauchement. Đó là nhóm bệnh lý đặc hiệu phát hiện kháng thể kháng nhân đặc hiệu anti-PM/Scl1.7. Hội chứng SHARP

Điển hình bởi sự kết hợp lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì hệ thống và viêmđa cơ. Khám lâm sàng chủ yếu là hội chứng Raynaud, đau đa cơ, ngón tay sưng phù. Huyết thanh học cóthể phát hiện dấu ấn của bệnh lý tổ chức liên kết, kháng thể kháng ribonucleoprotein (anti - U1RNP)2.Viêm mạch máu2.1.Viêm nút quanh động mạch

Mô tả đầu tiên vào năm 1866 do Kussmaul và Maier, thường gặp ở nhóm tuổi 40-60 tuổi, phân bốđồng đều cả hai giới. Bệnh gây tổn thương ở các động mạch kích thước nhỏ hay trung bình. Tấn suất mắcở các nước Châu Âu khoảng 5/100.000 người dân và tỷ lệ mắc chừng 1/100.000 người trong một năm2.1.1.Triệu chứng lâm sàng

Chẩn đoán dựa vào lâm sàng tương đối dễ dàng khi có nhiều triệu chứng kèm theo, nhưng lại khókhăn khi chỉ có một triệu chứng

-Triệu chứng toàn thân: thường gặp (70% trường hợp), kèm theo sốt, thay đổi toàn trạng nặng: sútcân, nhão cơ

-Đau cơ: chừng 50% trường hợp, viêm cơ, tăng khi ấn vào khối cơ, nhưng không tương ứng với sựviêm cơ bởi vì không kết hợp sự gia tăng các enzym của cơ.

-Đau khớp: kiểu viêm khớp, thường gặp ở khớp vai, khớp gối, hiếm hơn là ở các khớp nhỏ. Tổnthương không kèm theo biến dạng hay phá huỷ khớp

-Triệu chứng thần kinh: thường gặp nhất là tổn thương đối xứng các dây thần kinh ngoại vi (60%trường hợp). Viêm đa dây thần kinh cảm giác-vận động và dị cảm, với giảm hay mất phản xạ gân xươngtương ứng với vùng thương tổn (có thể phù thoáng qua từng đoạn). Điện cơ đồ cho phép xác định chẩnđoán giữa các triệu chứng thần kinh và giảm điện thế hoạt động sợi thần kinh cảm giác và vận động. Tổnthương thần kinh trung ương dẫn đến động kinh hay giảm hoạt động vận động do tổn thương tương ứng.Dịch não tuỷ bình thường.

-Triệu chứng da: đặc trưng bởi những hạt dưới da, thường nằm dọc theo các động mạch các chi; cóthể thấy thẩm nhuận các chấm xuất huyết và viêm mạch hoại tử các đầu chi, chú ý nằm quanh móng tayvà móng chân dẫn đến viêm loét hoại tử. Biểu hiện gợi ý khác tuy hiếm hơn là ”livedo racemosa” hay”livedo reticularis”

-Tổn thương thận: tăng huyết áp (20-30%) do viêm thận thiếu máu dẫn đến suy thận và tiên lượngnặng, thăm dò động mạch thường xuất hiện các phình động mạch ở mức độ vi thể, có thể sinh thiết thậnvới tổn thương động mạch điển hình.

-Đau bụng: chừng 15% trường hợp do viêm mạch ở vùng động mạch mạc treo tràng trên và có thểphải can thiệp ngoại khoa. Tổn thương viêm mạch có thể dẫn đến viêm loét đường tiêu hoá và gây thủng.

-Tổn thương tim: viêm cơ tim gắn với viêm mạch vành-Viêm tinh hoàn: rất mạnh và rất đau cũng là dấu hiệu gợi ý

2.1.2. Chẩn đoán cần gián biệt với viêm đa vi mạch (micropolyangeite, MPA) do tổn thương phổi điểnhình như khó thở, ho, khái huyết với hình ảnh thẩm nhuận của phim phổi XQ hoặc cắt lớp vi tính. Sinhthiết thận có tổn thương viêm cầu thận. Thăm dò mạch không có các phình động mạch dạng vi thể2.1.3.Dấu hiệu sinh học

Bệnh viêm động mạch dạng nút là bệnh tự miễn duy nhất không kèm theo kháng thể kháng nhâncũng như kháng thể kháng bào tương bạch cầu trung tính (antineutrophilic cytoplasmic antibodies,ANCA). Trong khi khoảng 50% bệnh viêm đa vi mạch có 50% trường hợp có ANCA đặc hiệu củamyeloperoxydase

-Chẩn đoán xác định bằng sinh thiết động mạch cho thấy hẹp lớp áo trong (intima), hoai tử thẩmnhuận bạch cầu ái toan với tổn thương sợi đàn hồi. Ngoài ra, có sự hiện diện của đại thực bào, tế bàolympho, bạch cầu trung tính.

-Sinh thiết thần kinh cơ phải được thực hiện dưới sự hướng dẫn của điện cơ đồ.-Công thức máu có tăng nhẹ bạch cầu, chủ yếu bạch cầu ái toan > 1.000/mm3. Tốc độ lắng máu và

CRP tăngNước tiểu có protein và hồng cầu vi thể khi có tổn thương thận.

2.2.Bệnh WegenerBệnh Wegener là bệnh u hạt tổn thương đến phổi và thận, tỷ lệ người mắc chừng 2/100.000 người ở

Châu Âu, chừng 0,3/100.000 người là mới mắc bệnh trong mỗi năm. Bệnh thường xảy ra ở nam hơn nữ,gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng tập trung nhất từ 40-50 tuổi và 10% trường hợp ở trẻ em2.2.1.Lâm sàng

Tổn thương đường hô hấp: bệnh viêm mạch Wegener thường bắt đầu bởi các triệu chứng viêmđường hô hấp trên như viêm xoang, viêm mũi (70% trường hợp). Tình trạng viêm hoại tử điển hình củabệnh lý này. Tổn thương phổi gây ra ho, long đàm và khái huyết, đau ngực và khó thở.

Chụp cắt lớp vi tính cho thấy sự thẩm nhuận các nốt. Soi phế quản chỉ thấy viêm không đặc hiệu.Dịch rửa phổi có nhiều bạch cầu bạch cầu trung tính, do đó chẩn đoán gián biệt viêm phổi nhiễm trùng rấtkhó khăn.

Tổn thương thận làm cho nặng nề thêm bệnh lý, dễ chẩn đoán khi nó kết hợp với tổn thương phổi,tổn thương thận dạng viêm thận cầu thận hoại tử, kèm theo tăng huyết áp, protein niệu, tiểu máu và tăngcreatinin. Bệnh tiến triển nhanh đến suy thận cấp và vô niệu.

Tổn thương khác: tổn thương da với thẩm nhuận thâm tím và các hạt dưới da;đau khớp và đau cơ,tổn thương mắt, đa dây thần kinh2.2.2.Biểu hiện về sinh học

Đặc trưng nhất là xuất hiện kháng thể kháng bào tương bạch cầu trung tính ở huyết thanh (ANCA);có thể phát hiện bằng kỹ thuật huỳnh quang trên tiêu bản bạch cầu trung tính; bao gồm anti-proteinase 3(PR3), anti-myeloperoxidase, anti-cathepsin, anti-lactoferrin; trong đó anti-PR 3 đặc hiệu gần như 100%ở bệnh nhân Wegener. Các ANCA khác có trong các bệnh viêm tổ chức liên kết và viêm mãn tự miễncủa ruột như bệnh Crohn, viêm đại tràng xuất huyết.2.2.3.Các tự kháng thể không đặc hiệu2.2.3.1.Kháng thể kháng nhân gồm nhiều loại kháng thể khác nhau, chia làm hai nhóm:

- Kháng thể đặc hiệu acid nucleic và nucleoprotein. Được thể hiện bởi các kháng kháng thểanti-DNA; antihiston và anti-nucleosome

- Kháng thể kháng acid nhân hoà tan. Chúng nhận biết các tự kháng nguyên chiết xuất từ tế bàotuyến ức (extractable nuclear antigens). Ví dụ kháng nguyên Sm, RNP, Ro/SSA và La/SSB.v.v. Các khángthể kháng nhân cũng kháng các bào quan của nhân như kháng hạt nhân và tâm động2.2.3.2. Kỹ thuật phát hiện kháng thể kháng nhân thường được sử dụng hiện nay là kỹ thuật miễn dịchhuỳnh quang gián tiếp trên tế bào Hep-2/tổ chức gan chuột.

Kết quả: cho nhiều hình ảnh khác nhau như đồng chất (homogenous) trên toàn bộ nhân; dạng đốmxảy ra khi hiện diện nhiều hạt mịn không đếm được như hạt nhân, màng nhân, hạt lớn đa dạng, dạng tâmđộng chỉ thấy ở tiêu bản và chừng 46 hạt có kích thước như nhau.v.v.II. Bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan1. Bệnh tự miễn ở đường tiêu hoá, gan mật1.1.Xơ gan ứ mật tiên phát1.1.1. Lâm sàng

Bệnh xảy ra ở phụ nữ trong tuổi 35 – 60 tuổi. Có thể không có triệu chứng trong nhiều chục năm vàchỉ phát hiện ngẫu nhiên tình trạng tăng phosphatase kiềm hay γGT huyết thanh; đôi khi ngứa ở lòng bàntay hay bàn chân trước khi toàn thân. Xuất hiện mệt mỏi trước khi vàng da cho đến nhiều năm sau thì xơgan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa, đôi khi biến chứng nhuyễn xương, rỗ xương và xuất huyết. Bệnh xơ ganmật tiên phát có thể kết hợp xơ cứng bì týp CREST, hội chứng Sjogren, viêm tuyến giáp Hashimoto, thiếumáu Biermer, thiếu máu tan máu.1.1.2. Chẩn đoán sinh hoá

Chẩn đoán nghi ngờ trước bệnh nhân có tăng mạn tính phosphatase kiềm, γGT và 5’ nucleotidase.Transaminase tăng muộn hơn. Chẩn đoán xác định bởi tự kháng thể và sinh thiết gan1.1.3.Chẩn đoán miễn dịch

90% bệnh nhân xơ gan mật tiên phát có kháng thể kháng ty lạp thể týp 2 hay anti-M2, đặchiệu cho xơ gan mật tiên phát. Kháng thể được phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang trêntiêu bản dạ dày, gan và thận chuột hay bởi kỹ thuật western blot

1.1.4. Chẩn đoán giải phẫu bệnh học nhằm đánh giá sự tiến triển của bệnh (1): phá huỷ ống mật trong gan(2): tăng sinh ống mật mới (3): hoá sợi gan (4): xơ gan

1.2. Viêm gan tự miễn týp I1.2.1. Lâm sàng

Bệnh cảnh lâm sàng của bệnh tự miễn gan không khác lắm viêm gan cấp do virus nhưng hiếm hơnvà chẩn đoán gián biệt thường được thực hiện. Bệnh xảy ra ở hai nhóm tuổi (1): 8-20 tuổi và (2): quanhtuổi mãn kinh. Bệnh xảy ra chủ yếu ở nữ (80%), thường kết hợp với một bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quankhác hay hội chứng khô tuyến.1.2.2. Chẩn đoán sinh hoá

Tăng transaminase, tăng gammaglobulin chủ yếu tăng IgG1.2.3. Chẩn đoán miễn dịch

Phát hiện kháng thể kháng nhân nhưng không bao giờ có kháng thể IgG anti dsDNA; có thể cóantiM2 nhưng nồng độ thấp. Kháng thể đặc hiệu nhất là kháng thể kháng sợi cơ trơn phát hiện trên tổchức dạ dày chuột (anti-actin). Cần gián biệt kháng thể anti-vimentin đôi khi có ở viêm gan virus có thểphản ứng chéo với cơ trơn. Xác định chẩn đoán bằng sinh thiết gan1.3. Viêm gan tự miễn týp II1.3.1.Lâm sàng

Bệnh hiếm hơn týp I đến 5 lần và thường xảy ra ở nhóm 2 – 15 tuổi. Bệnh thường kết hợp với mộtbệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan khác và tiến triển nhanh xơ gan 1.3.2. Chẩn đoán sinh hoá như viêm gan tự miễn týp I1.3.3. Chẩn đoán miễn dịch

Không có kháng thể kháng nhân cũng như antiM2 nhưng có kháng thể anti-reticulum endoplasmictýp 1 hay anti LKM-1 (liver-kidney-microsomes) phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang trên tiêubản gan và thận chuột. Kháng thể kháng cytochrom P450 2D6. Xác định chẩn đoán bằng sinh thiết gan.1.4. Viêm gan tự miễn do thuốc

Một số thuốc hay gặp như chlometacine, methyldopa, papaverin, nitrofurantoin, benzasone, mặc dầukhông đặc trưng gây nhiễm độc gan.

Bệnh cảnh lâm sàng và sinh hoá như các viêm gan cấp khác, có thể tìm thấy kháng thể kháng sợi cơtrơn

Chẩn đoán gián biệt bệnh viêm gan dị ứng do thuốc, tự kháng thể kháng kháng nguyên hệ lưới nộimô có thể ly giải tế bào gan qua cơ chế độc tế bào phụ thuộc kháng thể ADCC1.5.Bệnh Coeliac1.5.1. Lâm sàng

Bệnh xảy ra do sự không dung nạp gluten ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình. Biểu hiện bởi đápứng miễn dịch tế bào và dịch thể chống lại cấu trúc của gluten. Gần đây người ta chứng minh được vai tròcủa acid amin gliadine, một mảnh protein của gluten, cấu trúc tương tự adenovirus 12. Đáp ứng miễn dịchtế bào xảy ra ở bệnh nhân coeliac đối với kháng nguyên gliadine của virus cũng như gluten. Hậu quả đặctrưng là viêm teo nhung mao niêm mạc ruột và gây ra hội chứng kém hấp thu.

Tần suất bệnh xảy ra có triệu chứng lâm sàng khoảng 50/100.000 người và tỷ lệ mắc hàng năm ởPháp là 1,3 /100.000 người. Nếu sử dụng anti-gliadine IgA để tầm soát thì tần suất là 330/100.000 người ởBắc Âu, bệnh xảy ra ở nữ là chủ yếu (70%)2. Bệnh tự miễn nội tiết2.1. Bệnh đái tháo đường týp 1

2.1.1.Lâm sàngBệnh xảy ra do phá huỷ tế bào β của đảo Langerhans bởi tế bào lympho TCD4+ và TCD8+ dẫn đến

thiếu hụt insulin. bệnh được phát hiện bằng các triệu chứng như uống nhiều tiểu nhiều (90%) và gầy(50%), mệt mỏi và đau bụng. Trong đa số trường hợp thì các triệu chứng xuất hiện nhiều tuần trước khiphát hiện. Nhiễm toan-ceto trong hơn 50% trường hopự và nhiễm ceto 85%. Chẩn đoán dựa trên tăngđường máu, đường niệu, hay ceto niệu, rối loạn nước điện giải có thể xảy ra.

Tiền sử gia đình chỉ chiếm tỷ lệ 5-10% trường hợp. Bệnh có thể xảy ra ở bất kỳ nhóm tuổi nào, tuynhiên hiếm gặp trong những năm đầu tiên mà nhiều ở nhóm tuổi 10-14 tuổi có thể do tăng nhu cầu insulinở tuổi dậy thì. Không có khác biệt về tỷ lệ mắc giữa nam và nữ.2.1.2. Chẩn đoán miễn dịch

Chẩn đoán dựa trên sinh hoá và các kháng thể đặc hiệu đối với tế bào β của đảo Langerhans- Kháng thể kháng tế bào đảo (ICA): là chỉ điểm đầu tiên đối với đái tháo đường typ 1, chống lại

nhiều cấu trúc bào tương mà một số kháng nguyên chưa xác định rõ. Phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịchhuỳnh quang trên tiêu bản tuỵ người, tỷ lệ khoảng 80-95% bệnh nhân có kháng thể này, tuy nhiên khángthể này có thể biến mất sau nhiều năm khởi bệnh

- Kháng thể kháng insulin (IAA): phát hiện bằng kỹ thuật ELISA và xuất hiện ở bệnh nhân đái tháođường trẻ tuổi (40-70%) hơn ở bệnh nhân lớn tuổi (10-20%)

- Kháng thể kháng enzym decarboxylase của acid glutamic (GAD): enzym này giáng hoá acidglutamic thành GABA, hiện diện ở não và tế bào tuyến tuỵ. Enzym GAD 65 đặc hiệu cho tế bào đảo vàcó quyết định kháng nguyên chéo với virus coxsakie, do đó người ta nghi ngờ virus có vai trò trong việckhởi động phản ứng tự miễn. Kháng thể tìm thấy ở 80% bệnh nhân bị đái tháo đường týp 1, thường kèmtheo kháng thể kháng tế bào đảo

- Kháng thể anti IA2: IA2 là một protein màng có hoạt tính enzym thyrosin-phosphatase, hiện diệnở 70% trường hợp2.2. Viêm tuyến giáp Hashimoto2.2.1. Lâm sàng

Viêm tuyến giáp Hashimoto là bệnh xảy ra chủ yếu ở nữ, gấp 5-10 lần so với nam. Tỷ lệ mới mắchàng năm là 5/1.000 người. bệnh có thể xảy ra ở bất kỳ nhóm tuổi nào, nhưng hiếm gặp ở tuổi trước dậythì. Bệnh có liên quan với yếu tố di truyền và đặc biệt là với HLA DR3 và DR5. Trong gia đình của ngườibệnh có thể tìm thấy nhiều bệnh tự miễn khác như bệnh thiếu máu Biermer, hội chứng Gougerot-Sjogren,xơ gan ứ mật tiên phát, thiếu máu tan máu

Viêm tuyến giáp Hashimoto đặc trưng bởi bướu giáp thường lan toả, cứng, ít đàn hồi, không chènép. Trong một trường hợp có vài hạch kèm theo. Tổn thương kiểu bình giáp, tuy nhược giáp có thể xảy ra.Trước một trường hợp chẩn đoán gợi ý nhưng cường giáp thì chú ý đợt viêm cấp có thể kèm theo sự giảiphóng các hormon tuyến giáp dự trữ .

Diễn tiến của bệnh do sự phá huỷ dần tuyến giáp, do đó kích thước tuyến giáp có thể giảm, chẩnđoán khó khăn giữa phù niêm và viêm tuyến giáp teo hay viêm tuyến giáp Hashimoto. Chiếm 5% trườnghợp là phát triển u lympho tuyến giáp2.2.2. Chẩn đoán sinh học: định lượng các hormon tuyến giáp và hướng giáp. T4 giảm nặng và TSH tăngcao2.2.3. Chẩn đoán miễn dịch

Viêm tuyến giáp Hashimoto có các kháng thể chống lại kháng nguyên tuyến giáp như thyroglobulin,thyroperoxidase. Vi thể có sự thẩm nhuận tế bào lympho TCD4+ và TCD8+ chịu trách nhiệm về sự pháhuỷ tuyến giáp. Trong máu, kháng thể anti-thyroglobulin (Tg) và anti-peroxidase tuyến giáp (TPO) tăng.Nghiên cứu in vitro có thể phá huỷ tế bào tuyến giáp bằng anti-TPO. Người ta thận trọng kết luận vai tròcác kháng thể này chỉ là bệnh cảnh kèm theo trong quá trình đáp ứng tự miễn. Sự hiện diện của chúng chophép chẩn đoán.

- Kháng thể anti- Tg: Thyroglobulin có TLPT là 660 kDa, kháng thể chỉ nhận diện kháng nguyênnày qua 4-6 peptid ở giữa phân tử. Kháng thể có thể tìm thấy trong một số bệnh lý tự miễn tuyến giápkhác. Ví dụ 76-100% ở viêm tuyến giáp Hashimoto, 72% ở phù niêm tiên phát, 33% ở bệnh Basedow,13-65% ở ung thư tuyến giáp. Ngoài ra ở người khoẻ mạnh kháng thể có ở nồng độ thấp: nam 6%, nữ

18% tăng dần theo tuổi- TPO là protein màng có TLPT là 933 acid amin chỉ biểu lộ trên tế bào tuyến giáp và sử dụng tổng

hợp hormon tuyến giáp. Nồng độ anti-TPO tăng cao, tỷ lệ dương tính 99-100% ở Viêm tuyến giápHashimoto, 50% ở bệnh Basedow, 19% ở ung thư tuyến giáp, kháng thể anti-TPO đặc hiệu và nhạy hơnanti Tg trong chẩn đoán viêm tuyến giáp Hashimoto.2.3. Bệnh Basedow2.3.1. Lâm sàng

Bệnh Basedow còn gọi là bệnh Grave, là nguyên nhân thường gặp của cường giáp. Bệnh xảy ra chủyếu ở phụ nữ trẻ. Tần suất là 27/1.000 phụ nữ và ít hơn 4-10 lần ở nam, tuổi trung bình mắc bệnh là 40-60tuổi.

Lâm sàng gồm các triệu chứng cường giáp như nhịp tim nhanh, gầy, run tay, tăng nhu động ruột,kích thích. Ngoài ra, còn có những triệu chứng khác như lồi mắt, phù niêm trước xương chày. Bướu giápkhông rõ ràng, thường lan toả, mềm, có tiếng thổi chunứg tỏ tăng sinh mạch máu ở tuyến. Siêu âm chothấy tình trạng quá sản lan toả, nghèo echo.2.3.2. Chẩn đoán sinh học

TSH giảm mạnh và T4 tăng cao, có khi chỉ T3 tự do tăng2.3.3. Chẩn đoán miễn dịch: kháng thể anti TSH đặc hiệu nhất cho bệnh Basedow. Ở người khoẻ mạnh sựhiện diện của kháng thể là ngoại lệ, trong trường hợp này, nồng độ yếu ở giới hạn trên của giá trị bìnhthường. Xác định in vi vo ở trẻ có mẹ bị bệnh Basedow sẽ truyền kháng thể qua nhau thai, cần thiết theodõi kháng thể đe doạ bệnh lý bẩm sinh. Tình trạng suy giáp ở trẻ sơ sinh có thể xảy ra khi kháng thể phongbế các thụ thể chiếm chủ yếu2.4. Bệnh giảm tế bào máu tự miễn2.4.1. Cơ chế miễn dịch2.4.1.1.Vai trò các tự kháng nguyên

Các tự kháng thể sẽ ngưng kết hầu hết các tế bào máu bình thường (pan-antibodies)-Kháng thể týp IgG đôi khi chống lại kháng nguyên hệ Rhésus-Kháng thể “lạnh” chủ yếu hoạt động ở nhiệt độ thấp < 20oC, có thể nhận diện nhiều loại kháng

nguyên nhóm máu: Ii thường gặp nhất (anti-I hoặc anti-i), hiếm hơn là anti-Pr1, anti-Pr2 và anti-Pra-Kháng nguyên đích của bệnh giảm tiểu cầu vô căn (PTI) là phức hợp glycoprotein IIbIIIa màng tiểucầu và glycoprotein Ib

2.4.1.2. Tự kháng thểThường gặp kháng thể týp IgG và đa dòng. Bệnh kháng thể lạnh do các kháng thể IgM đơn dòng gặp

trong bệnh Waldenstrom. Sự hiện diện của tự kháng thể trên bề mặt tế bào đích có thể phát hiện bằng testCoombs trực tiếp trong bệnh tam máu tự miễn. Ngoài ra, có thể phát hiện các Ig gắn trên bề mặt tiểu cầubằng test Dixon hay test Coombs tiểu cầu2.4.1.3. Cơ chế phá huỷ tế bào: các IgM gắn tế bào đích có thể gây tan máu trong mạch do hoạt hoá bổthể. Các hồng cầu hay tiểu cầu phủ các IgG được thực bào nhờ các thụ thể Fc có trên tế bào thực bào.Những nơi phá huỷ chính là lách, gan và tuỷ xương2.4.1.4.Cơ chế xuất hiện các tự kháng thể

Có nhiều giải thích khác nhau liên quan sự phá vỡ dung nạp miễn dịch với kháng nguyên hiện diệntrên tế bào máu (1): kháng nguyên biến đổi: phản ứng chéo xảy ra giữa kháng nguyên lạ và tự khángnguyên có nguyên nhân từ nhiễm trùng (Mycoplasma pneumonie) hay do thuốc (2): giảm chức năng tếbào T điều hoà.2.4.2. Bệnh tan máu tự miễn (AHAI)2.4.2.1. Lâm sàng

Bệnh cảnh lâm sàng tan máu dễ dàng phát hiện liên quan thiếu máu, vàng da và phân đậm màu, láchlớn. Bệnh tiến triển mạn tính với những đợt cấp và hồi phục. Các dấu hiệu tan máu như tăng bilirubinmáu, giảm haptoglobin, thiếu máu hồi phục và tăng hồng cầu lưới. Hồng cầu hình cầu và dễ vỡ.

Cần tìm hiểu tiền sử dùng thuốc (Alphamethyl-DOPA, Levo-DOPA), bệnh tự miễn (lupus ban đỏ,

xơ cứng bì, PTI, xơ gan ứ mật tiên phát), u buồng trứng, tăng sinh lympho (bệnh bạch cầu lympho mạntính) hay nhiễm virus. Tuy nhiên hơn 50% bệnh có nguyên nhân chưa rõ. Một số xét nghiệm khác nhưkháng thể kháng nhân, anti-dsDNA, anti-coagulant và yếu tố dạng thấp.

Thể bệnh kháng thể lạnh: hiện diện IgM liên quan nhiệt độ thấp và bổ thể gây tan máu trong mạch,khởi phát đột ngột với tiểu hemoglobin và giảm haptoglobin. Bệnh xuất hiện khi gặp lạnh, kiểu hội chứngRaynaud, xanh tím cũng như thuyên tắc hay hoại tử.

Nhiễm trùng virus thường ảnh hưởng bệnh cảnh, nhất là ở trẻ nhỏ: viêm phổ do M. pneumonie,nhiễm trùng đơn nhân, viêm gan virus. Một số bệnh kháng thể lạnh có thể biến chứng u lympho ác tính(không Hodgkin). Như vậy, bệnh kháng thể lạnh là hội chứng điển hình ở người già có thiếu máu mạn tínhvới lách lớn, kháng thể đơn dòng IgM tăng, có thể phát hiện đỉnh đơn dòng khi điện di protein. Tiến triểnmạn tính và ít nhạy cảm với corticoid.

Một số thể bệnh khác:Thể hemoglobin niệu kịch phát về đêm, thể tan máu dị ứng do thuốc (penicillin, cephalosporin,

sulfamide, rifampicin, isoniazid, phenacetin)2.4.2.2. Chẩn đoán miễn dịch

Test Coombs trực tiếp dương tính khẳng định sự nhạy cảm của hồng cầu với tự kháng thể thông quakháng globulin đa giá. Kỹ thuật này có thể thực hiện với kháng thể anti IgG đơn giá và anti-C3. Khó pháthiện IgM trên bề mặt tế bào vì chỉ xảy ra ở nhiệt độ 4oC, do đó cần thiết sử dụng các biện pháp xử lý bổthể bằng cách đun ở nhiệt độ 56oC, thực hiện ở 37oC và 4oC. Nồng độ kháng thể được xem như bệnh lýkhi pha loãng huyết thanh 1/64 vẫn còn kết quả dương tính.2.4.3. Ban xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn2.4.3.1. Lâm sàng

Khởi đầu có thể đột ngột với đầy đủ các triệu chứng hoặc kín đáo, có thể xuất hiện các chấm xuấthuyết, mảng bầm tím, và tình trạng rong kinh ở phụ nữ. Bệnh có thể phát hiện bởi giảm số lượng tiểu cầuvà lách lớn. Nguy cơ nặng liên quan các triệu chứng xuất huyêt kèm theo như chảy máu răng, chảy máucam, xuất huyết giác mạc. Tiểu máu, xuất huyết tiêu hoá , cũng như xuất huyết não có thể xảy ra.2.4.3.2. Chẩn đoán sinh học: tiểu cầu giảm hơn 50x109/L, những chỉ số khác của máu là bình thường. Một

số xét nghiệm xác định cơ chế phá huỷ ngoại vi và do miễn dịch:- Thể tích tiểu cầu tăng- Chọc dò tế bào ở tuyến ức giàu có tế bào và mẫu tiểu cầu- Thời gian sống tiểu cầu sau gắn xạ (51Cr) giảm- Phát hiện IgG trên bề mặt tiểu cầu (test Dixon) chỉ thực hiện ở một số phòng thí nghiệm đặc biệt

2.4.3.3. Chẩn đoán nguyên nhân- Nhiễm virus: chiếm hầu hết các ban xuất huyết giảm tiểu cầu ở trẻ em và thanh thiếu niên. Sởi

Đức, sởi, thuỷ đậu, nhiễm trùng đơn nhân, nhưng một số nhiễm trùng hô hấp thông thường hay chủngngừa vắc xin virus cũng là nguyên nhân. Bệnh xảy ra ở người lớn cần phải xét nghiệm anti HIV.

- Dị ứng thuốc: khởi phát cấp tính, xảy ra sau một thời gian dùng thuốc, cải thiện tốt sau khi ngừngthuốc. Các thuốc như quinin, quinidin, digitoxin, sulfamid, rifampicin, stibophen, alphamethyldopa,imipramin thường gặp.

- Bệnh lupus ban đỏ hệ thống và một số bệnh tự miễn khác: biến chứng giảm tiểu cầu, kèm theogiảmbạch cầu hay đơn thuần. Một số trường hợp xuất hiện bệnh lupus sau khi giảm tiểu cầu xuất huyết.

- U lympho ác tính: một số hội chứng tăng sinh lympho có thể kèm theo giảm tiểu cầu tự miễn- Ban xuất huyết giảm tiểu cầu “vô căn”: chỉ chẩn đoán vô căn sau khi loại bỏ các nguyên nhân

khác, thường khó chẩn đoán nguyên nhân. Thường xảy ra ở người lớn và ở phụ nữ. Bệnh có thể tiến triển“cấp tính”, tự khỏi sau nhiều tuần, hay tiến triển mạn tính nếu kéo dài hơn 6 tháng2.4.4. Bệnh giảm bạch cầu trung tính tự miễn: cơ chế bệnh sinh chưa rõ. Các kháng thể phát hiện bằngngưng kết bạch cầu hay test tiêu thụ antiglobulin. Bệnh có thể gặp trong lupus ban đỏ hệ thốnghay hộichứng Felty kèm theo viêm khớp dạng thấp

Chương 7VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Viêm khớp dạng thấp là rối loạn viêm hệ thống ảnh hưởng khoảng 0,8% dân số thế giới. Mặc dầu,

chưa rõ bệnh nguyên, yếu tố di truyền, nội tiết, tự miễn và một số yếu tố khác đóng góp vào sự phát triểnvà biểu hiện bệnh lý. Bệnh cảnh đặc trưng của viêm khớp dạng thấp là viêm khớp đối xứng, đặc biệt làcác khớp nhỏ như khớp tay, khớp chân và các triệu chứng toàn thân như chán ăn, mệt mỏi. Viêm khớpdạng thấp xảy ra trong tuổi 40-50 và tỷ lệ mắc ở nữ gấp ba lần so với nam, khoảng cách này thu hẹp ởngười già.I. Cơ chế bệnh sinh

Nguyên nhân của viêm khớp dạng thấp chưa rõ, trong đó yếu tố di truyền can thiệp trong khoảng30% các yếu tố nguy cơ. Về di truyền HLA lớp II (DRβ1*01, 04) liên quan chừng 1/3 trường hợp, các genkhác chưa rõ. Các yếu tố liên quan bệnh nguyên như vai trò của miễn dịch (tự kháng thể, hoạt hoá tế bàoT, sản xuất một số cytokin), môi trường sống, nhiễm trùng, nội tiết và cả yếu tố tâm thể (psychological).

Sự phát triển viêm bao hoạt dịch bắt đầu bởi sự quá sản của các tế bào lát bao hoạt dịch, hoạt hoá tếbào nội mạc mạch máu có sự tăng sinh mạch máu và tăng biểu lộ các yếu tố dính. Cuối cùng các tế bào táisắp xếp cấu trúc lympho với các tế bào lympho CD4 quanh các mạch máu, tế bào CD8+ ở vùng chuyểntiếp và tế bào B ở vùng ngoại vi. Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp gồm có hai giai đoạn:

-Giai đoạn thứ 1 với sự tham gia của các tế bào lympho T tự phản ứng. Giả thiết này dựa trên cơ chếtự miễn nhưng nguyên nhân khởi động chưa rõ. Trong số những kháng nguyên nghi ngờ, có thể kể:

Kháng nguyên các vi khuẩn: protein sốc nhiệt (HSP) của mycobacterium hay của virus (EBV,retrovirus, parvovirus)

Các tự kháng nguyên như một số týp collagen trong các mô hình thực nghiệm viêm khớp dạng thấpvới collagen týp II.

Chỉ một số ít tế bào T đặc hiệu được hoạt hoá ở màng bao hoạt dịch, nhưng cũng có các tế bào Tkhông đặc hiệu khác và đại thực bào. Sự mất cân bằng tế bào Th1 và Th2 xảy ra trong viêm khớp dạngthấp được bù trừ trong khi có thai, giải thích tình trạng thoái lui của viêm khớp dạng thấp trong thai kỳ.

-Giai đoạn hai: liên quan những tế bào cư trú vùng chủ mô gồm tế bào bao hoạt dịch và tế bào xơnon. Người ta nhận thấy có sự tăng bộc lộ một số oncogen như myb, myc, ras, fos, egr-1 liên quan sựthẩm nhuận và tăng sinh tế bào màng bao hoạt dịch và tăng sinh tế bào lympho. Các tế bào bao hoạt dịchbiểu lộ các yếu tố dính, đặc biệt là ở tế bào nội mạc mạch máu, đáp ứng các cytokin tiền viêm, sản xuấtnhiều enzym. Các giai đoạn khác nhau của cấu trúc bao hoạt dịch như sau:

+Đầu tiên, bằng cách kích thích các tế bào chủ mô và các đại thực bào dẫn đến phản ứng miễn dịchtại bao hoạt dịch

+Phản ứng viêm dẫn đến sự tụ tập tại chổ các tế bào lympho T và sản xuất các cytokin tiền viêm,prostagladin và protease, sự hiện diện của tự kháng thể

+Pha muộn: các huỷ cốt bào được hoạt hoá bởi hệ thống RANK-RANKL dưới tác dụng của tế bàoT và tế bào xơ non (hoạt hoá tự thân)

Thử điều trị đích bằng cách sử dụng kháng thể anti-CD20 gợi ý vai trò hoạt hoá của tế bào BDù cơ chế nào đi nữa thì vai trò của các cytokin tiền viêm rất quan trọng như TNF-, IL-1, IL-6 do

các đại thực bào và các tế bào bao hoạt dịch tiết ra. IL-15 cho phép tập trung và hoạt hoá các tế bào T.Các cytokin tiền viêm dẫn đến sản xuẩt các prostaglandin, collagenase, RANKL, chịu trách nhiệm về cáctổn thương xương-sụn và tình trạng mãn tính của viêm.2. Triệu chứng lâm sàng, sinh học và chẩn đoán hình ảnh

Tiêu chuẩn chẩn đoán theo Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ năm 1987Bảng 7.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán thấp khớp của Hội Thấp Khớp Hoa Kỳ (1987)

Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp khi có ít nhất 4 tiêu chuẩn trong số 7 tiêu chuẩn

1. Cứng khớp vào buổi sáng, kéo dài hơn 1 giờ

2. Đau ít nhất là 3 nhóm khớp

3. Viêm khớp bàn tay (cổ tay, MCP, IPP)

4. Viêm khớp đối xứng

4 tiêu chuẩn trên phải kéo dài ít nhất 6 tuần

4. Hạt thấp

5. Yếu tố dạng thấp

6. Phá huỷ và mất vôi bàn tay và cổ tay

2.1.Pha đầu tiên2.1.1.Các triệu chứng lâm sàng: những triệu chứng đầu tiên là đau nhiều khớp xa như ở ngón tay; nhất làkhớp của ngón 2 và 3 của xương bàn chân (metacarpophalangiennes), xương ngón chân(interphalangiennes proximales), xương cổ tay. Viêm khớp lan toả các khớp ngón chân. Những tổn thươngđối xứng và cố định. Cơn đau xảy ra làm thức giấc và làm khó chịu khi về sáng, đau kèm theo cứng khớp.Tổn thương chân và xương chêm gót chân thường xảy ra. Viêm khớp dạng thấp thường không kèm theocác dấu hiệu toàn thân như sốt, thay đổi thể trạng

Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp giai đoạn bắt đầu dựa vào lâm sàng là chủ yếu. Biểu hiện viêmkhớp và viêm bao hoạt dịch mà không kèm thay đổi thể trạng cũng như không sốt

Vấn đề chẩn đoán giai đoạn này là vấn đề gián biệt với viêm tổ chức liên kết thể nặng như bệnhlupus ban đỏ

Bảng 7.2. Tiêu chuẩn đánh giá tiến triển bệnh viêm khớp dạng thấp

-Đánh giá cơn đau khớp-Đánh giá sự mệt mỏi-Thời gian cứng khớp vào buổi sáng-Số lượng khớp đau-Số lượng viêm bao hoạt dịch-Tổng trạng-Tốc độ lắng máu và CRP-Tiến triển trên phim Xquang

2.1.2.Triệu chứng sinh học:-Triệu chứng viêm không đặc hiệu: tốc độ lắng máu, CRP, α2 và γ globulin tăng .

-Dịch khớp là dịch viêm: tế bào > 2000 tế bào/mm3, chủ yếu là bạch cầu hạt trung tính, vô khuẩn vàkhông có tinh thể trong dịch khớp.

-Bổ thể và các thành phần C3, C4 tăng hoặc bình thường-Creatinin máu và protein niệu bình thường-Tự kháng thể-Yếu tố dạng thấp: tự kháng thể IgM anti IgG, tuy không đặc hiệu cho viêm khớp dạng thấp, có thể

vắng mặt trong năm đầu tiên, và sau đó có thể phát hiện dương tính chừng 80% tuỳ thuộc vào kỹ thuậtphát hiện. Hiệu giá cao của yếu tố dạng thấp tiên lượng bệnh nặng.

-Kháng thể anti-cytokeratin hay anti-filaggrin ít nhạy hơn nhưng rất đặc hiệu (95%), sự hiện diệncủa nó cũng tiên lượng nặng

-Kháng thể kháng nhân: 20-45% dương tính trong viêm khớp dạng thấp, nồng độ thấp, không có IgGanti-dsDNA2.1.3. Triệu chứng phim X quang: khởi đầu người ta chỉ chú ý dấu hiệu phì đại phần mềm, sự mất vôi dạngdãi và những phá huỷ dạng viền ở màng bao hoạt dịch, đặc biệt vùng lồi cầu (tubercule )2.2.Viêm khớp dạng thấp tiến triển2.2.1. Lâm sàng: tiến triển từng đợt hồi phục, khi có thai bệnh có thể thuyên giảm. Có thai làm giảm viêm

khớp dạng thấp, nhưng lại làm nặng thêm bệnh lupus ban đỏ hệ thống.Tổn thương bàn tay: Viêm bao hoạt dịch xương bàn chân, ngón chân, cổ tay.v.v.Ngón tay sưng lớn (như dồi lợn), dạng cổ cò (cơ gấp xương bàn tay, cơ duỗi xương ngón tay), dạng

cái vồ (cơ gấp xương ngón tay), ngón tay cái chữ Z (cơ gấp xương bàn tay và cơ duỗi ngón tay)Cổ tay chiếm 90% trường hợp, có thể chèn ép dây thần kinh giữa. Tổn thương ở khuỷ: dẫn đến biến

dạng cơ gấp và đau cứng.Tổn thương bàn chân: chừng 90% trường hợp bao gồmTổn thương gối: viêm bao hoạt dịch kèm theo tổn thương dạng nang ở kheo chân.Tổn thương vùng chậu và khớp gối thường xuất hiện muộnCột sống: tổn thương cột sống cổ với trật khớp do đứt dây dây chằng ngang và viêm xốp đĩa sụn

thường xảy ra. Ngược lại, viêm khớp dạng thấp thường hiếm ở cột sống thắt lưng2.2.2. Triệu chứng sinh học

Nếu không điều trị, hội chứng viêm có khuynh hướng tăng dần nhưng cũng có những giai đoạn hồiphục tự nhiên.

Các tự kháng thể không thay đổi, không có giá trị ngoài sự gia tăng của yếu tố dạng thấp, kháng thểkháng nhân và kháng thể kháng filaggrin. Tuy nhiên, nồng độ của chúng không liên quan chặt chẻ với tiếntriển của bệnh2.2.3. Triệu chứng hình ảnh đặc trưng bởi viêm khớp phá huỷ: kẹp khe khớp, mất vôi, có những lỗ khuyết.Tổn thương tay chủ yếu ở xương bàn tay và ngón tay (ngón thứ hai và thứ ba).Tổn thương bàn chân chủyếu ở ngón thứ năm bàn chân. Cột sống cổ có thể dẫn đến chèn ép thần kinh trung ương cần phải canthiệp ngoại khoa trong trường hợp nặng2.3. Biểu hiện ngoài khớp

Đa số có biểu hiện tại khớp. Tuy nhiên trong một số thể nặng có thể xuất hiện những tổn thươngnhư sau:2.3.1.Toàn thân: sốt run, sút cân, mệt mỏi, chán ăn2.3.2.Những triệu chứng lâm sàng lành tính

-Hạt thấp thường dọc theo gờ xương trụ (10%)-Hạch lớn (30%)-Hội chứng Felty (< 1 %) kèm theo lách lớn và giảm bạch cầu-Hội chứng khô mắt và miệng trong hội chứng Gougerot-Sjogren thứ phát (20%)-Biểu hiện nặng: tràn dịch màng phổi, viêm phổi kẻ, viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim, viêm mạch

hoại tử (1%), hội chứng thận hư, viêm mống mắt2.4. Tiến triển

Bảng 7.3. Các tiêu chuẩn tiên lượng xấu của viêm khớp dạng thấp

-Viêm đa khớp cùng lúc (> 20 khớp)-Tuổi mắc bệnh sớm-Đời sống kinh tế-xã hội thấp-Biểu hiện ngoài khớp-VS, CRP tăng cao-Yếu tố dạng thấp tăng cao-Kháng thể anti filaggrin xuất hiện-Hiện diện alen HLA DRβ1*01,04

3. Điều trịĐiều trị viêm khớp dạng thấp dựa trên điều trị triệu chứng, điều trị tại chổ, điều trị cơ bản và bệnh

phục hồi sớm bằng cách ức chế phản ứng viêm tại chổ và toàn thân3.1. Điều trị triệu chứng

3.1.1. Corticoid: viêm khớp dạng thấp nhạy cảm với corticoid. Sử dụng prednison 10mg/ngày trong đợtcấp và < 10mg/ngày duy trì. Corticoid liều thấp làm chậm lại tiến triển bệnh. Chú ý các biến chứng do sửdụng corticoid dài ngày như bệnh lý tim mạch, loãng xương, bổ sung vitamin và can xi, muối phospho,hormon thay thế.

Trong đợt cấp viêm đa khớp nặng, có thể tiêm truyền methylprednisolon , 250mg-1000mg/ngày,trong 3 ngày liên tiếp tại bệnh viện. Tiêm truyền ít biến chứng hơn sử dụng đường uống dài ngày liều cao,tuy nhiên phải kiểm tra phim phổi, các xoang, xét nghiệm nước tiểu trước khi điều trị3.1.2. Thuốc kháng viêm không steroid: sử dụng trong trường hợp đã khống chế được đợt cấp. Nhómkháng viêm không steroid anti-COX-2 ít biến chứng với dạ dày. cần theo dõi tiền sử bệnh lý tim mạch, rốiloạn lipid máu, hút thuốc của bản thân) trước khi điều trị.3.1.3. Chống đau: kết hợp với kháng viêm3.2. Điều trị tại chổ: kem corticoid tại khớp tổn thương, phẫu thuật, lý liệu pháp3.3. Điều trị cơ bản: trong 3 tháng đầu sau khi được chẩn đoán gọi là điều trị cơ bản. Điều trị này làmchậm các tiến triển bệnh về các triệu chứng lâm sàng, sinh học, và chẩn đoán hình ảnh.3.3.1. Điều trị cơ bản ưu tiên: hiện nay sử dụng methotrexate được xem là cơ bản trong điều trị viêm khớpdạng thấp, có khả năng làm chậm lại tổn thương khớp (phim X quang)

Methotrexate: hiệu quả nhanh, trong khoảng 6 tuần sau khi điều trị, tỷ lệ đáp ứng khoảng 60%.Sulfasalazin: tỷ lệ đáp ứng 60% sau 3 tháng. Leflunomide (Arava): tỷ lệ đáp ứng 50-55%. Nhóm khác:kháng sốt rét như sulfate hydroxychloroquine, muối vàng, cyclosporine, azathioprine, cyclophosphamide3.3.2. Điều trị sinh học nhằm điều biến miễn dịch kết hợp trong viêm khớp dạng thấp. Tuy nhiên hiệu quảcũng chưa rõ ràng

-Ức chế TNF-α bằng kháng thể đơn dòng chimere (infliximab; Rémicade) hoặc kháng thể đơn dòngngười (adalimumab; Humira)

- Kháng IL-1 bằng IL-1-RA (anakinra, Kineret).

Chương 8BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (LBĐ) đặc trưng bởi tổn thương viêm ở nhiều tổ chức, từng đợt và

huyết thanh xuất hiện các tự kháng thể kháng nhân phản ứng với các thành phần khác nhau của nhân tếbào, goi chung là kháng thể kháng nhân (ANA). Sự hiện diện của các tự kháng thể đặc hiệu liên quan cáccơ quan tổn thương và tiên lượng của LBĐ và những rối loạn tự miễn khác.

Càng có nhiều biểu hiện lâm sàng, thì càng chẩn đoán dễ nhưng càng tiên lượng nặng. Ngược lại, khibệnh có triệu chứng đơn điệu hay giả triệu chứng (pauci-symptom), chẩn đoán nghi ngờ và có thể nhầmlẫn sau nhiều tháng. Ba biểu hiện thường gặp nhất là tổn thương ở khớp, da và thận. Các tiêu chuẩn chẩnđoán bệnh LBĐ được đưa ra năm 1982 và hoàn thiện năm 1997 bởi American College of Rheumatology.Chỉ cho phép chẩn đoán chắc chắn khi có tối thiểu 4 tiêu chuẩn xuất hiện.

LBĐ xảy ra chủ yếu ở phụ nữ trẻ trong lứa tuổi 15-40 tuổi. Tỷ lệ ở nữ mắc bệnh cao gấp 10 lần sovới nam, đặc biệt ở bệnh nhân Châu Phi và tiến triển thường nặng. Tại Mỹ tần suất khoảng 25-50/100.000dân, cao nhất ở người da đen là 4/1.000 dân. Các mô hình thực nghiệm cho thấy các nội tiết sinh dục nữsteroid có vai trò trong bệnh lý này. Vấn đề di truyền có vai trò, cặp sinh đôi cùng trứng có tỷ lệ mắc bệnhlà 30%, trong khi cặp sinh đôi khác trứng hoặc anh chị em ruột là 5%. Những người có allen MHCHLA-B8, HLA-DR2 và HLA-DR3 có nguy cơ cao mắc bệnh LBĐ, ngoài ra những người có thiếu hụt C4,sự thay đổi về cấu trúc thụ thể FcIgG tại tế bào của cơ quan đích có liên quan với LBĐ.

Bảng 8.1. 11 tiêu chuẩn chẩn đoán bệnhLES (1982, sửa đổi năm 1997)

1.Lâm sàng1.1. Hệ vận độngThường gặp nhất là hệ khớp hay xương, ít nhất làmột lần ở 95% trường hợp bệnh. Tổn thươngkhớp diễn tiến tuỳ theo bệnh.-Viêm đa khớp cấp: biểu hiện tổn thương ở nhiềukhớp: thường nhất là ở ngón tay, đầu gối, ngónchân cái ở giai đoạn sớm và khuynh hướng dichuyển sang các khớp khác.-Viêm đa khớp bán cấp: phản ứng viêm ít hơn, cóthể trở nên mạn tính và dễ nhầm lẫn với viêm đakhớp dạng thấp. Viêm khớp trong LBĐ khác vớiviêm khớp dạng thấp do không tiến triển phá huỷkhớp. Ngược lại, chúng có thể biến chứng đứt gân(chứng thấp Jaccoud) dẫn đến biến dạng: ngón cáidạng Z, ngón tay cổ cò, coup de vent có thể nhầmlẫn với viêm khớp dạng thấp. Phim XQ cho phépkhẳng định lại chẩn đoán.-LBĐ cũng có thể biến chứng hoại tử xương vôkhuẩn không kể đến liệu pháp corticoid vốn làmthuận lợi cho nó. Thiếu máu ở xương chọn lọc ởđầu xương và sụn xương đùi, tấm xương chày. Cóthể xảy ra ngoài đợt gây bệnh và dẫn đến cơn đaucơ học xuất hiện đột ngột. Cộng hưởng từ hạtnhân phát hiện bất thường sớm hơn phim XQthường. Tổn thương viêm mạch mà người ta cóthể đóng góp hoại tử xương của lupus không baogiờ được thấy bởi giải phẫu bệnh.

Ban đỏ dạng cánh bướm ở mặt (malar rash)

Ban đỏ lupus dạng dĩa (discoid rash)

Nhạy cảm ánh sáng (photosensitivity)

Loét miệng hay mũi họng (oral ulcers)

Viêm đa khớp (Arthritis)

Viêm màng phổi hay màng ngoài tim(serositis)

Tổn thương thận (proliferative lupusnephritis): protein niệu > 0,5g/24 giờ haytrụ niệu (renal casts)

Tổn thương thần kinh (seizures)

Rối loạn máu: thiếu máu tan máu với HClưới tăng, giảm BC<4000/mm3, giảm tiểucầu < 100000/mm3, giảmlympho<1500/mm3

Rối loạn miễn dịch: KT antidsNA(+), KTantiSm(+), KT antiphospholipid (+) nhưanticardiolipin, anticoagulant lupus, VDRL(+) nhưng TPHA (-)

ANA (+)

Ngoài ra, biến chứng này có thể xảy ra khi vắng mặt hội chứng antiphospholipid vốn làm cho thuậnlợi cho huyết khối mạch.

Những bệnh nhân than phiền về đau cơ và đồng thời tăng vừa các enzym tổ chức cơ trong huyết

thanh. Sinh thiết cơ cho thấy teo các sợi cơ và đôi khi viêm mạch với thẩm nhuận tổ chức lympho.Bảng 8.2. Tần suất các biểu hiện lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ

Hệ thống (constitutional systoms) 95% Lách lớn 15%Sốt, mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, sútcân

Hạch lớn 20%

Xương khớp (muscoloskeletal) 95% Thần kinh 60%Đau cơ/ đau khớp 95% Tâm thần (psychosis) 10%Viêm đa khớp không phá huỷ 60% Trầm cảm 20%Biến dạng bàn tay 10% Đau đầu thống 25%Viêm cơ 40% Viêm thần kinh ngoại vi 15%Hoại tử thiếu máu ở xương 15% Tim và phổi (serosal,

vasculitis)60%

Tổn thương da (mucocutaneous) 80% Viêm màng phổi 50%Ban lupus dạng đĩa 15% Viêm màng ngoài tim 30%Nhạy cảm ánh sáng 70% Viêm cơ tim 10%Ban đỏ ở mặt 50% Viêm nội tâm mạc 10%Loét miệng 40% Viêm phổi xơ kẻ 5%Rụng tóc 40% HA tăng Viêm mạch 20% Huyết khối động và tĩnh mạch

(thromboembolic events)15%

Panniculite 5% Thận 50%Máu (hematologic) 85% Protein niệu, trụ niệu 50%Thiếu máu tan huyết 10% Phù chi dưới Giảm bạch cầu ((< 4./μl) 65% Tổn thương khác Giảm tế bào lympho (< 1.500/μl) 50% Sẩy thai tự nhiên 30%Giảm tiểu cầu (< 100.000/μl) 15% Tổn thương mắt 15%Kháng đông trong máu 15% Dạ dày -Ruột (lupoid hepatitis,

pancreatitis)45%

1.2. Da và lớp nhầyDấu hiệu da thay đổi từ ban đỏ cánh bướm (vespertilio) nằm ở hai cánh mũi, gò má, trán và cằm

(15% ban đỏ da), cho đến loét như vết cắn của chó sói (loup). Ban đỏ khởi phát do tiếp xúc tia cực tím B.Ban đỏ có thể không giới hạn ở mặt mà có thể có ở tất cả những vùng tiếp xúc mặt trời.

Có khoảng 15% bệnh nhân LBĐ không có biểu hiện ban dạng cánh bướm, nhưng một lupus dạng đĩamạn tính (LDC), điển hình bởi tổn thương nhú có vảy (papulosquameuse) thẩm nhuận, có thể để lại nhữngsẹo không mất đi. Cũng có thể LDC đơn thuần, không kèm theo những tổn thương hệ thống. Chỉ 5% trongsố này tiến triển LBĐ.

Một thể đặc biệt là lupus da bán cấp, đặc trưng bởi dấu hiệu sinh học hơn là lâm sàng. Tổn thươngban đỏ dạng nhú lan toả, thường có vảy, có bờ viền nhiều vòng và khuynh hướng hợp lại với nhau. Saukhi chúng biến mất, để lại tình trạng mất sắc tố và đôi khi có teo lớp bì. Lupus da bán cấp thường kèmtheo anti Ro/SSA và thiếu hụt yếu tố bổ thể C2.

Những tổn thương khác không đặc hiệu có thể xảy ra ở những phần khác của cơ thể, đáng kể ở cácchi. Có thể là những tổn thương ban đỏ hiếm là các bọng nước, ban đỏ đa dạng đồng tiền, mày đay, tổnthương li ken hoá hay loét hoại tử đầu chi (panniculite).

Ngoài những tổn thương riêng của da, viêm mạch đặc trưng của lupus có thể dẫn đến hoại tử ở mạch máu da. Những tổn thương đôi khi kín đáo, hình chấm, luôn luôn thể hiện bệnh tiến triển. Phải tìmkiếm ở bờ chung quanh móng và mu ngón tay và ngón chân và chúng xuất hiện dưới dạng mảng tím bầmvà đôi khi bị loét.

Tổn thương lớp nhầy, chú ý ở miệng, nhưng cũng có thể ở mũi, đường tiết niệu và trực tràng. Chúnggiống như loét ap tơ nhưng ít tạo rãnh. Trong hệ sừng thì tóc là nơi dễ tổn thương. Rụng tóc thành từngmảng, hoặc lan toả, có thể kèm theo những đợt khởi bệnh và giảm khi lui bệnh

Người ta thấy có sự lắng đọng dãi Ig và các bổ thể dọc theo màng cơ bản bì thượng bì (dermo-epidermal junction hay còn gọi là test băng lupus (Lupus band test) đặc trưng cho LBĐ khi lắng đọng gồmIgG, C1q. Test băng lupus dương tính khoảng 75% trường hợp sinh thiết ở da bệnh lý và 50% ở vùng dalành. Test (+) gợi ý tiến triển bệnh. Các IgM, C3 có thể lắng đọng nhưng ít đặc trưng ở LBĐ.1.3. Thận

Suy thận ít gặp vì nó chỉ hiện diện ở 10% trường hợp LBĐ. Thật vậy, tổn thương thận có lẽ nhiềuhơn, nhưng thường im lặng trên lâm sàng, chỉ có protein niệu (khoảng 50% LBĐ). Mỗi khi phải xuất hiệnthì tổn thương thường hiện diện ngay từ đầu tiên và nó là điều kiện tiên lượng. Không có mối liên quangiữa độ nặng của tổn thương toàn thân và tổn thương tại thận.

Tổn thương thận dẫn đến bởi tăng huyết áp, tăng creatinin máu, protein niệu và hồng cầu niệu vi thểvới tăng bạch cầu niệu.

Sinh thiết thận được chỉ định khi bệnh nhân có tăng huyết áp hiện diện trong bối cảnh lupus, hay dấuhiệu sinh học của bệnh thận: protein niệu và hồng cầu niệu không giải thích được bởi các nguyên nhânkhác, sự tăng creatinin máu.

Bảng 8.3. Tiêu chuẩn đánh giá tiến triển của LBĐLâm sàng (dấu hiệu toàn thân và chức năng)Tốc độ lắng máuChỉ số huyết thanh của CH50, C3, C4 (không có thiếu hụt bẩm sinh)Đánh giá anti ds DNA lớp IgG

* CRP không tăng trong đợt tiến triển bệnh1.4. Hô hấp

Tổn thương thường gặp là tràn dịch màng phổi (50%) một bên hay hai bên, đôi khi mở đầu bệnh lýgây ho và đau ngực. Chọc hút màng phổi cho thấy dịch viêm giàu albumin và tế bào lympho, đôi khi chứakháng thể kháng nhân. Hiếm hơn người ta có thể thấy trên phim XQ, các thẩm nhuận kẻ mà chụp cắt lớpcho thấy thay đổi theo thời gian. Bản chất lupus của tổn thương phổi là 20% vậy chỉ được cho phép chẩnđoán với sự thận trọng và khi test vi sinh học âm tính. Thẩm nhuận lupus thường thoái lui nhanh nhờcorticoid, nhưng người ta sợ rằng trong một số trường hợp này có thể tiến triển xơ phổi kẻ (5%) và suyphổi mạn tính và sẽ không còn đáp ứng với corticoid. Test thăm dò chức năng hô hấp cho thấy hội chứnggiới hạn thông khí và giảm khả năng vận chuyển CO2 theo thời gian. Tăng áp lực động mạch phổi xảy rangoại lệ trong LBĐ.1.5. Tim mach1.5.1. Tim: Viêm màng ngoài tim thường gặp nhất 30%, viêm cơ tim 10%, viêm nội tâm mạc Libman –Sacks là hiếm. Chủ yếu xảy ra van hai lá và van động mạch chủ.1.5.2 Mạch:2 0% trong số bệnh nhân có hội chứng Raynaud ở ngón tay, hiếm ở chân và hiếm hơn là ởmũi. Những rối loạn vận mạch có thể ảnh hưởng đến chức năng nhưng thường hay hoại tử ở các chi. Soimao mạch cho thấy tăng kích thước mạch nhưng không có dấu hiệu riêng của xơ cứng bì.

Thân các mạch máu lớn như quai động mạch chủ không có tổn thương. Ngược lại, nhất là khi có hộichứng anti phospholipid kèm theo, thuyên tắc động mạch và tĩnh mạch, trung ương hay ngoại vi có thểxảy ra.1.6. Hệ thống thần kinh

Có thể xảy ra tổn thương hệ thống thần kinh trung ương và ngoại vi1.6.1 Hệ thống thần kinh trung ương: Biểu hiện thường gặp là nhức đầu, đôi khi dạng đau đầu thống(migrain) trong 25% trường hợp. Biểu hiện thứ hai là comitialité toàn thân, với dấu hiệu động kinh trênđiện não đồ. Comitialité này đôi khi kèm theo rối loạn tâm thần. Những cơn bệnh lý thần kinh có thể độclập với cơn kích phát của LBĐ.

Những rối loạn vận động trung ương như liệt bán thân, nửa người hay liệt nhẹ do viêm tuỷ ngang, cóthể xuất hiện đột ngột 15%. Thưòng kèm theo đợt kịch phát LBĐ và tiên lượng xấu.1.6.2 Hệ thống thần kinh ngoại vi: tổn thương ở 15% trường hợp có thể xảy ra ở dây thần kinh sọ như dâythần kinh vận nhãn. Bệnh lý thần kinh ngoại vi có thể dẫn đến toàn thân do viêm một hay nhiều dây thầnkinh do viêm mạch. Chẩn đoán có thể khắng định sinh thiết thần kinh- cơ , định hướng bởi điện cơ đồ.1.6.3. Hội chứng màng não: có thể xảy ra trong cơn kịch phát. Dịch não tuỷ viêm với chủ yếu là tế bàolympho. Chẩn đoán gián biệt với viêm màng não có nguồn gốc nhiễm trùng là khó khăn, có thể quan tâmCRP bình thường trong LBĐ hay viêm màng não virus1.6.4. Biến chứng tâm thần: có thể là hội chứng trầm cảm, mất trí nhớ, mất định hướng, ảo giác, có thểtâm thần phân liệt. Nếu vắng mặt các dấu hiệu lâm sàng khác hay hội chứng viêm thì chẩn đoán là khókhăn.1.6.5. Mắt: bao gồm tổn thương thần kinh, biến chứng mắt, trước hết là viêm kết mạc và viêm mào màngcứng (épiesclerite) nhưng mặt khác liệt vận động nhãn cầu do bệnh lý thần kinh ngoại vi, có thể có viêmmạch võng mạc. Dẫn đến xuất tiết dạng bông gòn điển hình viêm võng mạc dysorique. Nó không điển

hình cho LBĐ và thường kèm xuất huyết (5%). Hiếm hơn là phát hiện huyết khối ở động mạch trung tâmcủa võng mạc.1.7. Gan và hệ tiêu hoá1.7.1 Gan: chẩn đoán gián biệt giữa một viêm gan tự miễn và viêm gan lupus đôi khi rất khó khăn. Dấuhiệu lâm sàng và sinh học của ly giải tế bào gan là như nhau. Một sự tăng đơn thuần transaminase huyếtthanh được phát hiện ở 40% trường hợp. Kết hợp với các triệu chứng lâm sàng khác của LBĐ như tổnthương da hay thận, có thể làm rõ chẩn đoán. Khi vắng mặt chúng, có thể tìm kiếm các dấu hiệu sinh họcgiúp định hướng bệnh căn: viêm gan tự miễn type I kèm kháng thể kháng cơ trơn; type II có kháng thểkháng LKM-1. Trong hai trường hợp này cũng có kháng thể kháng nhân, nhưng không bao giờ có khángthể anti-ds DNA và anti-Sm. Ngược lại trong tổn thương gan LBĐ thì những kháng thể anti ds- DNA vàanti- Sm là thường có mặt. Nếu các kháng thể của viêm gan tự miễn xuất hiện thì nồng độ cũng trung bình.Sinh thiết tổ chức gan không bao giờ giúp chẩn đoán gián biệt1.7.2. Hệ tiêu hoá: Tổn thương hệ tiêu hoá xảy ra trong qúa trình LBĐ thường do thuốc như việc sử dụngthuốc kháng viêm. Bệnh nhân nôn 30%, đau bụng và đi chảy. Triệu chứng gắn liền viêm mạch là hiếm vàthay đổi tuỳ theo vị trí cắt lớp. Trong trường hợp tổn thương thân động mạch lớn, hôi chứng giả ngoạikhoa có thể xảy ra dẫn đến thủng ruột. Viêm vi mạch có thể dẫn đến hội chứng kém hấp thu.1.8. Tổ chức lympho: gan lớn và hạch lớn có thể sờ thấy 15% trường hợp2. Chẩn đoán cận lâm sàng

Người ta có thể phân biệt các xét nghiệm cho phép đặt ra chẩn đoán LBĐ và các xét nghiệm chophép đánh giá tiến triển bệnh. Những xét nghiệm bổ sung cho phép phát hiện những biến chứng phủ tạngđặc trưng cho mỗi tổn thương (không trình bày ở đây)

Xét nghiệm sinh học đầu tiên cho phép phân biệt bệnh LBĐ là tế bào Hargraves thực hiện in vitro.Mặc dầu ngày nay xét nghiệm này đã bị bỏ quên và thay thế bởi các kháng thể kháng nhân (ANA), tế bàoHargraves phản ảnh hiện tương sinh lý bệnh có lẽ liên quan đợt khởi phát của bệnh. Hiện tượng này thểhiện hậu quả của sự thực bào các bằng cơ chế apoptose, khởi phát hiện tượng tự miễn dẫn đến sản xuấtkháng thể kháng nhân và các biểu hiện lâm sàng của bệnh.

Sơ đồ 8.1. Sinh học của bệnh lupus ban đỏ hệ thống

2.1. Kháng thể kháng nhân (ANA)Kháng thể kháng nhân là các dấu ấn huyết thanh rất đặc hiệu cho LBĐ. Đó là những globulin miễn

dịch đặc hiệu đối với các cấu trúc khác nhau của nhân tế bào: axit nhân, histon, ribonucleoprotein. Các kỹthuật phát hiện thông thường hiện nay là kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên tiêu bản tế bàoHep2 là các tế bào ung thư khí quản ở người được nuôi cấy có nhân lớn và đặc hiệu cho việc phát hiệnANA. Các kết quả có thể đánh giá qua sự pha loãng huyết thanh. Biện luận kết quả của ANA có thể khókhăn do những lý do sau:

Sự hiện diện ANA trong huyết thanh không phải luôn luôn là bệnh tự miễn. Sự xuất hiện ANA nhấtlà lớp IgM có thể có trong hội chứng viêm không tự miễn.

Sự bàn luận khó khi nồng độ ANA không cao lắm. Một nồng độ thấp ANA ở người trưởng thànhnhất là người > 70 tuổi. Tuy nhiên nồng độ thấp vẫn có thể gặp ở giai đoạn đầu của bệnh lý, và ở trẻ em.

Sự hiện diện ANA trong huyết thanh phải được bàn luận với triệu chứng lâm sàng vì 99% ANAđược phát hiện ở bệnh nhân LBĐ có đợt kịch phát, một số bệnh lý viêm khác, tự miễn hay không cũng cóthể có ANA Cho phép giải thích kết quả ANA, đối chiếu sinh học – lâm sàng phải được tiến hành để quyếtđịnh. Các kháng thể đặc hiệu cho LBĐ là anti-dsDNA, anti-Sm.

Bảng 8.4. Kháng thể kháng nhân trong LBĐLoại kháng thể %

Kháng thể kháng nhân toàn bộ (ANAt) 98KT anti axit nhân KT anti ds DNA 90*

KT anti Histon 70KT anti ECT KT anti Sm 30*

KT anti RNP 35KT anti Ro/SSA 30KT anti La/SSB 10

Hình ảnh huỳnh quang của tế bào Hep2 gợi ý : kháng thể anti- dsDNA cho hình ảnh huỳnh quangđồng chất, kháng thể anti ribonucleoprotein (anti- Sm) có hình ảnh đốm….2.1.1. Kháng thể anti DNA natif (nDNA) hoặc ds DNA: Định lượng anti-dsDNA có giá trị trong trườnghợp dương tính vì sự hiện diện của nó chứng tỏ có tổn thương LBĐ. Thực tế có đến 95% bệnh nhân ítnhất một lần kháng thể anti-ds DNA, sự hiện diện anti-dsDNA ở các bệnh lý khác là ngoại lệ.

Kháng thể anti-dsDNA làm trên hai kỹ thuật khác nhau: IFA trên tế bào Crithidia luciliaea bằng kỹthuật miễn dịch huỳnh quang, hoặc kỹ thuật miễn dịch phóng xạ (test Farr) hoặc kỹ thuật gắn enzzym(ELISA).

Chỉ có kháng thể anti-dsDNA là có ái tính mạnh thuộc lớp IgG, có thể phát hiện bởi kỹ thuật miễndịch huỳnh quang và trên Crithidia luciliaea . Test ELISA phát hiện IgM có nồng độ thấp thì không đặchiệu cho LBĐ mà chỉ có IgG mà thôi.

Ngược lại ANA, định lượng anti-dsDNA cho phép đánh giá tiến triển bệnh. Sự tăng cao nồng độanti- ds DNA đe doạ tổn thương phủ tạng. Ngoài ra, đánh giá tiến triển bệnh cần quan tâm lâm sàng vàtest bổ thể .2.1.2 Kháng thể kháng nhân hoà tan: Các kháng thể nhận biết các quyết định kháng nguyên peptid cấutrúc của phân tử ribonucleoprotein. Chúng có thể phát hiện bằng kỹ thuật kết tủa trên thạch bằng kỹ thuậtOuchterlony hay điện di đối lưu bằng cách dùng tinh chất tế bào tuyến ức của thỏ (ECT: extrait decellules thymiques). Phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch thấm Western blot. Hiện nay kỹ thuật ELISA đangphổ biến.

Các tự kháng nguyên ribonucleoprotein nhận biết bằng các kháng thể anti ECT được tham gia chuổiARN như U1, U2, U4, U5 hay U6 gắn với phân tử protein A, B/B, C, D, E, F, G và ở phân tử 68 kDa.

1.Anti Sm: gắn với protein B/B’, D, E, F, G chung cho 5 chuổi ARN. Ngoại lệ có thể tìm thấy antiSm ở bệnh khác. Ngược lại với ds DNA thì nồng độ của anti Sm không đe doạ tổn thương phủ tạng cũngnhư tiến triển của LES.

2.Anti U1 RNP: nhận biết protein có TLPT là 68 kDa và các protein A và C gắn với chuổi ARN U1.Các kháng thể này khởi đầu được mô tả trong bệnh viêm tổ chức liên kết phối hợp, thường gặp ở LESnhưng không phải là đặc hiệu. Chúng có thể phát hiện trong bệnh viêm đa khớp dạng thấp, bệnh viêm đacơ, xơ cứng bì hệ thống và bệnh lupus do thuốc.

3.Anti Ro/SSA: trong số các anti ribonucleoprotein cũng có kháng thể anti Ro/SSA. Kháng nguyênnày có thể có trong tế bào lách người nên có thể sử dùng lách để phát hiện. Kháng thể nhận biết hoặc làmột protein 52 kDa hoặc một protein 60 kDa gắn với chuổi ARN. Kháng thể anti Ro/SSA hiện diện 30%trường hợp LBĐ nhưng cũng có thể có trong viêm khớp dạng thấp và nhất là hội chứng Gougerot-Sjogren.

Trong thể bán cấp của LBĐ có tổn thương da lan rộng đôi khi cả toàn thân, nhạy cảm với ánh sángthường có sự hiện diện của SSA. Sự hiện diên của anti Ro/SSA thường kèm theo thiếu hụt bẩm sinh C2 .

Mặc khác, rất cần thiết tìm kiếm anti Ro/SSA phụ nữ có thai mắc bệnh viêm tổ chức liên kết vìkháng thể này trong 5% trường hợp là bệnh nguyên dẫn đến bloc nhĩ thất bẩm sinh của cơ tim thai Thực

vậy, các tế bào của bó His của tim thai nhi biểu lộ trên bề mặt của nó các protein Ro (52 hay 60 kDa) sẽgắn với anti Ro/SSA thuộc lớp IgG

4.Anti La/SSB: nhận biết một protein có TLPT là 47 kDa gắn lên một chuổi RNA. Chỉ hiện diện ở10% bệnh LBĐ và luôn luôn kèm theo anti Ro/SSA.

5.Một số kháng thể kháng nhân khác: kháng thể anti PCNA (proliferating cell nuclear antigen) đượcphát hiện khoảng < 10% bệnh LBĐ. Nó nhận biết một protein bổ sung cho DNA polymerase và điển hìnhcho thể nặng với tổn thương thận và thần kinh. Một số khác cũng có thể khám phá trong LES nhưng giátrị chẩn đoán kém2.2. Kháng thể anti phospholipid

Hội chứng kháng thể anti phospholipid đầu tiên được mô tả do Soulier và Boffa năm 1981. đặctrưng bởi sẩy thai nhiều lần, thuyên tắc tĩnh mạch và động mạch trung tâm và ngoại vi.

Có thể kết hợp hội chứng này và LBĐ, dẫn đến biến chứng sản khoa xuất hiện trong quá trình diễntiến LBĐ

Sự kết hợp này giải thích sự dương tính giả của huyết thanh học với phản ứng giang mai. Khi hộichứng anti phospholipid xuất hiện các kháng thể anti-cardiolipin chịu trách nhiệm phản ứng trong kỹ thuậtnày với kháng nguyên cardiolipin. Ngoài ra, các kháng thể cũng nhận diện các phospholipid khác nhưphosphatidylserin, phosphatidylinositol. Tuy nhiên kháng thể anti-cardiolipin là phổ biến hơn trong hộichứng này.

Ngoài ra, kháng thể anti-phospholipid tự gắn trên enzym đông máu nào đó và có hoạt tính khángđông in vitro. Kháng đông kiểu lupus được định nghĩa bởi sự kéo dài của thời gian cephalin-kaolin hay testnọc rắn pha loãng và sự kéo dài này không thể điều chỉnh bằng cách cho huyêt tương bình thường vào.Phospholipid ở pha hexagonase II trung hoà yếu tố kháng đông. Danh từ kháng đông lupus được hiểu saikhi sử dụng in vivo, những kháng thể dẫn đến ngược lại tình trạng thuyên tắc. kháng thểanti-phospholipide có thể gắn lên tiểu cầu và làm giảm tiểu cầu. Có thể định lượng bằng kỹ thuật ELISAvới vai trò của cofactor Beta 2 GPI gắn ở pha rắn. Hiện diện Beta 2 GPI, cardiolipin tạo phức hợp nhậnbiết bởi kháng thể đa dòng, một số trường hợp chỉ nhận biết cardiolipin và không đặc hiệu cho hội chứnganti-phospholipid và có thể hiện diện ở viêm khác như nhiễm virus, xơ gan, sarcoidose và một số ung thư.Ngược lại, kháng thể nhận biết quyết định kháng nguyên tạo nên bởi phức hợp Beta 2 GPI -cardiolipin rấtđặc hiệu cho hội chứng anti-phospholipid kết hợp hoặc không kết hợp với LBĐ.2.3. Bổ thể

Diễn tiến LBĐ có thể giảm bổ thể CH50 theo kiểu thiếu hụt bẩm sinh C2 hay C4 hay kiểu thoángqua do tiêu thụ nhiều bổ thể trong các đợt tiến triển bệnh

Các bệnh nhân thiếu hụt dị hợp tử C2 hoặc C4. Trong trường hợp này, CH50 thường giảm, thườngquanh giới hạn thấp của trị bình thường. Các thiếu hụt này kèm theo gen HLA A1, B8 và DR3. Trongtrường hợp thiếu hụt bẩm sinh, CH50 bình thường ngoài đợt tiến triển.

Ngược lại, LBĐ là bệnh viêm tổ chức liên kết duy nhất có CH50 giảm do tiêu thụ C3, C4 và yếu tốB, dẫn đến hoạt hoá bổ thể bởi cả hai con đường tắt và cổ điển.

Khi LBĐ tiến triển, có thể giảm đồng thời CH50, C3, C4 và yếu tố B trong huyết thanh.2.4. Tốc độ lắng máu và CRP2.4.1.VS tăng trong đợt cấp và tái phát và trở lại bình thường trong đợt thoái lui. Tình trạng tăng VS hoàntoàn không phải đặc trưng của LBĐ nhưng có thể phản ảnh hội chứng viêm ở cơ quan nào đó.2.4.2.Nồng độ CRP huyết tương không bao giờ tăng cao trong LBĐ kể cả trong đợt tái phát. Một sự tăngCRP đe doạ biến chứng nhiễm trùng2.4.3.Công thức máu: thường có biểu hiện thiếu máu trong quá trình bệnh lý. Có thể do nhiều nguyênnhân khác nhau:

-Thiếu máu bình sắc, đẳng hình và giảm sắt huyết thanh, thiếu máu của hội chứng viêm-Thiếu máu nhược sắc, hồng cầu nhỏ, và giảm sắt huyết thanh có thể phản ảnh tình trạng chảy máu

mạn tính, có nguồn gốc đường tiêu hoá do điều trị kháng viêm. Tình trạng thiếu máu vừa và chẩn đoángián biệt có thể khó khăn, có thể phân biệt bằng cách định lượng transferin (giảm trong viêm và bìnhthường/tăng trong thiếu sắt) và ferritin (bình thường trong viêm và giảm trong thiếu sắt)

-Thiếu máu đẳng sắc, đẳng hình, sắt huyết thanh bình thường hay tăng sắt huyết thanh kết hợp tănghồng cầu lưới làm nghĩ đến tình trạng tan máu và test Coombs (+). Thật vậy, thiếu máu tan máu hiếmtrong LBĐ hoặc là sẽ biểu hiện cùng lúc trong bối cảnh của hội chứng EVANS. Ngược lại, test Coombstrực tiếp (+) trong 20-25% trường hợp mà không có tan máu, xảy ra do sự gắn IgG autologue (tự thân) và

bổ thể trên hồng cầu.-Tình trạng giảm bạch cầu dòng bạch cầu hạt và lympho thường xảy ra. Nguồn gốc của nó không gợi

ý thiếu máu trung ương và ngoại vi. Trường hợp thiếu máu ngoại vi có liên quan tự kháng thể kháng bạchcầu trung tính và kháng bạch cầu lympho

-Tương tự như vậy có thể có giảm tiểu cầu do kháng thể kháng tiểu cầu.-Điện di protein cho thấy tăng gammaglobulin được đa dòng nhưng hoàn toàn không đặc hiệu cho

LBĐ.3. Cơ chế bệnh sinh

Mặc dầu đã có hàng ngàn ấn bản hàng năm liên quan việc tìm kiếm cơ chế bệnh sinh của LBĐ,người ta vẫn chưa hoàn toàn biết chắc chắn về cơ chế bệnh sinh của LBĐ. Tuy nhiên, ngày nay người tacho rằng bệnh là do kết quả của sự gián đoạn của dung thư miễn dịch đối với các quyết định khángnguyên hiện diện ở nucleosom. Tình trạng tự miễn này tạo thuận bởi yếu tố di truyền và bởi sự tấn côngcó thể gây ra hiện tượng tự tiêu tế bào apoptosis các tế bào đích như tia cực tím, tác nhân nhiễm trùng.

Quá trình tự tiêu tế bào, một trong những hiện tượng đầu tiên là sự gãy các sợi chromatin dẫn đến sựsản xuất các thành phần của nucleosome của phân tử histon (H1, H2A, H2B, H3 và H4) được bao quanhbởi chuổi kép của từ 150 – 180 cặp base DNA của mỗi hai vòng của xoắn ốc. Các nucleosome nhanhchóng bộc lộ trên bề mặt tế bào bị tổn thương. Một số được điều hoà trong môi trường ngoại bào, một sốkhác bị thực bào cùng với các tế bào tổn thương bởi các đại thực bào.

Các đại thực bào sẽ thực bào các tự kháng nguyên khác nhau của tế bào tổn thương và trình diệntrên bề mặt của chúng nhờ MHC lớp II, những peptid có nguồn gốc từ các histon nucleosome. Nhữngpeptid này được nhận biết bởi các tế bào lympho TCD4+ tự phản ứng. Sự thực bào các tế bào tự tiêuđược xảy ra sau tình trạng tăng sản xuất IL-6 và IL-10 bởi các đại thực bào. Trong bối cảnh viêm gắn liềnnhiễm trùng hay bởi các sự tấn công lý hoá khác, sự nhận biết các tự kháng nguyên bởi các tế bào lymphoTCD4+ có khả năng gián đoạn khả năng vô cảm và môi trường động học tế bào đã làm thuận lợi cho sựbiệt hoá tế bào TCD4+ (Th2).

Mặc khác, các nucleosome giải phóng ra môi trường ngoại bào có thể bị bắt giữ bởi các thụ thểkháng nguyên của tế bào lympho B tự phản ứng ví dụ như tế bào B nhận diện các DNA chuổi kép củanucleosome. Các tế bào B là những tế bào có khả năng trình diện kháng nguyên, sẽ nuốt các khángnguyên nucleosome, xử lý và trình diện các peptid histon nhờ MHC lớp II. Các tế bào lympho Th2 đặchiệu cho các peptid này nhận biết và dẫn đến sự biệt hoá các tế bào B sang tương bào có khả năng sảnxuất kháng thể. Các kháng thể sản xuất là các tự kháng thể đặc hiệu với DNA chuổi kép. Tình trạng nàycũng xảy ra với các sản phẩm nucleosome do các tế bào tự tiêu một mặt dẫn đến (engendre) phản ứng tựmiễn của type Th2 chống lại histon (H2A và H2B) và mặt khác sản xuất kháng thể chống anti DNA chuổixoắn do các tế bào B bị kích thích bởi tế bào lympho Th2 kháng histon. Các cơ chế sản xuất tự kháng thểkhác có lẽ cũng tương tự bởi các tự kháng nguyên nhân được trình diện trên bề mặt tế bào tự tiêu.

Không có các tế bào lympho Th2 cũng như kháng thể anti DNA trực tiếp là bệnh nguyên. Đó là cácphức hợp tạo nên do các tự kháng nguyên và tự kháng thể tạo ra trong tự tiêu tế bào, dẫn đến hiện tượngviêm trung gian qua hoạt hoá bổ thể ở tổ chức mà nó lắng đọng. Điều này giải thích sự gỉam sút CH50 vàtiêu thụ bổ thể tăng trong giai đoạn tiến triển bệnh. Sự thiếu hụt dị hợp tử C4 giảm khả năng bệnh lý doloại bỏ các phức hợp miễn dịch và tăng nguy cơ viêm tại tổ chức.

Nếu hiện tượng tự tiêu tế bào không dẫn đến LBĐ xảy ra ở một số cá thể, đó là vai trò của yếu tố ditruyền trong khởi phát hiện tượng tự miễn. Sự hiện diện các tự kháng nguyên trên bề mặt tế bào trình diệnkháng nguyên do MHC lớp II được quyết định về số lượng cũng như chất lượng bởi ái lực giữa các phântử này. Nếu các phân tử MHC có hiệu quả trong việc trình diện kháng nguyên hơn các phân tử khác thìtạo tiền đề cho sự xuất hiện bệnh tự miễn.

Do đó bệnh LBĐ có thể xem như bệnh mạch máu hệ thống khởi động bởi phức hợp miễn dịch. Cácthành phần tự kháng nguyên của phức hợp dẫn đến phản ứng tự miễn của type Th2 đối với các cấu trúcnucleosome do hiện tượng tự tiêu tế bào hàng loạt đem lại.4. Điều trị

Điều trị LBĐ có tính chất hệ thống, cần phải kiểm soát các đợt cấp của bệnh và có thể là ngăn chặnsự tái phát. Điều trị cơ bản bằng liệu pháp corticoid, thường dùng bằng đường uống. Tuy nhiên liệu phápcorticoid có thể tránh khi tổn thương khớp ít đau và ít viêm. Điều trị có thể bao gồm kháng sốt rét tổnghợp như hydroxychloroquin hay chloroquin kèm theo kháng viêm không steroid (aspirin). Các thể da đơnthuần nên sử dụng corticoid tại chổ.

Khi LBĐ kèm theo hội chứng viêm lan toả, một sự rối loạn chức năng, đủ lý do của tổn thương phủtạng thì nên sử dụng liệu pháp corticoid đường uống. Thể nhẹ và trung bình từ 0,5 mg prednisolon/kg/ngày. tiếp theo giảm liều dần cho đến khi đạt ngưỡng có hiệu quả. Trong trường hợp bệnh năng có tổnthương đa phủ tạng (sinh thiết thận) là 1mg prednisolon/kg/ngày. Nếu cầu thận bình thường hay lắng đọngmàng đáy thì không can thiệp liệu pháp corticoid, viêm cầu thận từng thuỳ hay cục bộ thì cần điều trị1mg/kg/ngày, nếu viêm cầu thận tăng sinh lan toả thì cần điều trị 2mg/kg/ngày; 0,5 – 1 gmethylprednisolon tiêm tĩnh mạch /ngày trong trường hợp tiến triển nhanh suy thận. Trong trường hợpbệnh quá nặng cần can thiệp cyclophosphamide, chlorambucil hay azathioprin có thể kèm theo. Chất ứcchế miễn dịch cho phép giảm liều corticoid và sử dụng trong trường hợp kháng corticoide hay phụ thuộccorticoid, đó là ngưỡng trên 10-15mg/ngày đối với bệnh nhân có biến chứng riêng. Tuy nhiên theo quanđiểm của AAAAI thì việc phối hợp corticoid và cyclophosphamide là liệu pháp điều trị chuẩn với750mg/m2/ tháng và kéo dài trong 6 tháng hoặc dài hơn (bolus) và tiếp theo là 1 bolus/2-3 tháng và ítnhất trong 2 năm

Thể có triệu chứng tâm thần kinh cần phân biệt với nhiễm trùng, nhiễm độc thuốc (liều caocorticoid, kháng viêm không steroid), rối loạn chuyển hoá (urê) hoặc bệnh lỹ nào do tăng áp hoặc rối loạntâm thần nguyên phát

Cuối cùng đối với thể cấp tính của viêm mạch lupus ví dụ bệnh lupus thần kinh cấp tính người taphải thẩm phân huyết tương nhằm loại bỏ các phức hợp miễn dịch5.Lupus ban đỏ do thuốc

Cơ chế bệnh sinh của LBĐ không rõ. Hội chứng lupus xuất hiện sau một thời gian dài dùng thuốc.Nhiều điểm cần phân biệt lupus do thuốc và lupus ban đỏ hệ thống.

Lupus do thuốc thường lành tính, biểu hiện bởi sốt, viêm khớp, viêm bao hoạt dịch, và nổi ban đỏnhưng không có tổn thương phủ tạng (viêm thận và hệ thống thần kinh trung ương hiếm gặp). Bệnh cảnhcó thể gặp do phát hiện tình cờ kháng thể kháng nhân dương tính (anti ds DNA âm tính và anti Histondương tính). Một số thuốc như procainamide, hydralazine, isoniazide)

Kháng thể kháng nhân hiện diện thuộc kháng thể anti histon H2A và anti H2B của lớp IgG gặp tronglupus do D penicillamid, procainamid, quinidin. Trong lupus do hydralazin kháng thể antiH3 và H4 đơnthuần không gắn với DNA

Mặt khác không bao giờ có anti-DNA chuổi kép hay anti- Sm trong lupus do thuốc tuy nhiên antiDNA chuổi kép lớp IgM có thể có và bổ thể thường không giảm

Một số thuốc đã được nhắc đến do khả năng khởi động tự tiêu tế bào và giải phóng kháng nguyênnhân. Giả thuyết cấp nhận nhất là khả năng thuốc làm thay đổi cân bằng Th1/Th2 theo chiều hướng hoạthoá Th2 và Th2 kích thích tế bào lympho B tự phản ứng với các kháng nguyên giải phóng từ hiện tượng tựtiêu tế bào. Giả thuyết này được chứng minh thêm khi điều trị các anti cytokin có hiệu quả ở bệnh nhânLBĐ. Ngoài ra, các kháng thể ức chế đáp ứng Th1 như kháng thể anti -TNF gây ra hội chứng lupuskhoảng 10% bệnh nhân. Ngược lại tiê m IFN-α kích thích Th1 dễ tạo thuận cho bệnh Hashimoto, bệnhtự miễn mà vai trò Th1 chiếm chủ yếu.

Không chỉ có thuốc mới gây bệnh tự miễn mà một số tác nhân vật lý như tia cực tím cũng có thể dẫnđến phản ứng tự miễn. Hiện tượng này gắn với sự tự tiêu tế bào của tế bào bì do tia cực tím dẫn đến sựbộc lộ kháng nguyên nhân và đáp ứng tự miễn đặc trưng của bệnh lupus

Lưu ý:Không có IgG anti DNAnKhông có anti SmKhông giảm bổ thểLuôn có anti Histon

Chương 9BỆNH XƠ CỨNG BÌ

Bệnh xơ cứng bì là một bệnh cảnh toàn thân đặc trưng bởi tình trạng xơ hoá (fibrosis) và sự dày lêncủa da kèm theo sự bất thường về các mạch máu. Có hai thể bệnh là thể lan toả và thể khu trú.

Ở thể khu trú, dày da chủ yếu ở các ngón tay (sclerodactyly), từ ngón tay cho đến cổ tay và mặt, thểnày cũng liên quan hội chứng CREST (calcinosis cutis, Raynaud’s phenomenon, esophageal dysmotility,sclerodactyl và telangectasias). Tuy nhiên các triệu chứng lâm sàng này không khác nhau có ý nghĩa giữathể bệnh khu trú và lan toả.

I. Dịch tễ họcBệnh xơ cứng bì thường khởi phát chủ yếu ở lứa tuổi 30-50 tuổi, xảy ra ở nữ gấp 3-5 lần so với nam

giới. Đây là bệnh lý hiếm gặp thuộc về nhóm bệnh người nghèo (orphelin), tỷ lệ mới mắc là 2816 ca / mộttriệu dân trong năm và tần suất khoảng 30-300/một triệu dân . Một vài tác nhân hoá học có thể gây khởibệnh như: silice (công nhân mỏ than, thợ làm cát, điêu khắc); Clorua vinyl gặp tẩy các hoá chất nhà, lòvôi; Trichloethylene hay perchloethylene (tẩy khô); nhựa epoxy (dán gáy sách, lắp ráp xe); hydrocarbuathơm, thuốc trừ sâu, các loại dầu pha (hội chứng nhiễm độc dầu Tây Ban Nha).

Xơ cứng bì hệ thống làm giảm tuổi thọ. Sử dụng những chất ức chế enzym chuyển angiotensine đãcải thiện tiến triển nhờ vào giới hạn tổn thương thận. Nguyên nhân tử vong chủ yếu do bệnh lý tim phổi vàthời gian sống toàn bộ chừng 5 năm khoảng 70%

Nhờ vào tiến bộ của điều trị, không còn các biến chứng nặng của thận nhưng tổn thương tim phổivẫn là tiên lượng sống của xơ cứng bì .

II. Lâm sàng1. Phân loại

§ Thể giới hạn ở da: được định nghĩa bởi những tổn thương da ở các đầu chi (không có tổnthương ở đoạn phía trên khuỷ tay và đầu gối) và tổn thương ở mặt). Có tiên lượng nói chung là tốt, nhưngvẫn đe doạ một tăng áp lực động mạch phổi và kém hấp thu sau 10 năm. Hội chứng CREST xuất hiệntham gia vào thể giới hạn da.

§ Thể da lan toả: được định nghĩa bởi những tổn thương da ở thân và đoạn phía trên củachi (trên khuỷ tay và khớp gối). Tổn thưởng nội tạng nặng thường thấy ở thận, tim , phổi . Liên quan cácbíến chứng của bệnh có thể xảy ra trong những năm đầu tiên.

Xơ cứng bì khu trú hay dạng mảng, dạng dãi, dạng giọt (mảng sắc tố da ánh xa cừ (nacré) lõm ởthân). Có thể xảy ra toàn thân, không kèm theo tổn thương hệ thống và đóng góp vào dạng da đơn thuần:không tạo nên phần đóng góp vào xơ cứng bì.

2 Lâm sàng2.1. Triệu chứng da: cho phép khẳng định chẩn đoán. Ở giai đoạn sớm tổn thương da thường đặc trưngphản ứng viêm với phù nề, tăng sắc tố, da lang (leucomelanodermic), ngứa, xơ cứng bì lan toả dẫn đếnthẩm nhuận và trơ da (fixité). Da trở nên cứng và ngạnh hoá, tổn thương da hạn chế sự mềm mỏng và linhhoạt của tổ chức, đặc biệt sự linh hoạt của cử động gấp bàn tay, ngón tay tiến triển cứng lại khó gấp vàkhó mở rộng miệng. Với sự tăng các nếp gấp lan toả quanh miệng và da căng ở trán, má và mũi, khuônmặt có hình ảnh khô khan (pincé) và da sáp hoá (cireux) cho hình ảnh đặc trưng. Tổn thương cứng ngóntay ( sclerodactylie). Sau nhiều năm tiến triển, teo da có thể xuất hiện. Giãn mạch(télangiectectasies) có thể dát trên khuôn mặt, thân và tay ở dạng mảng.

Về mặt tổ chức học, người ta quan sát tổn thương sớm lớp bì, tổn thương dưới da do sản xuất quánhiều collagen (typ I và III) cũng như các chất nền ngoại bào như các tế bào xơ non có thể kèm theoquanh những tổn thương thẩm nhuận viêm quanh mạch. Những sản phẩm nền ngoai bào không những chỉlà những sản xuất bất thường mà còn sản xuất quá thừa thải.

Hiện tượng can xi hoá dưới da có thể phát triển với tổn thương da và bài tiết các bột vôi. Tổn

thương chủ yếu ở bàn tay và có thể bội nhiễm .

2.2. Tổn thương mạch: Hội chứng Raynaud hiện diện trong khoảng 95% trường hợp, gồm có 3 giai doạntiến triển: giại đoạn với tình trạng xanh xao tại chổ, rồi tím do sung huyết với cảm giác kiến bò, đau.

Cơ chế Raynaud: co mạch/nghẽn động mạch nhỏ/khử Hb/sản xuất các hoạt mạch do thiếu oxy/dãn mạch

Trong xơ cứng bì hệ thống hội chứng Raynaud thường lan toả và có thể tổn thương ở tay, chân,mũi và tai. Bệnh thường nặng khi tiếp xúc lạnh và xúc động và có thể làm nặng thêm sự thiếu máu: cáctổn thương chuyển sang hoại tử, đôi khi kéo dài. Hiện tượng co mạch là một đặc trưng của bệnh. Soi maomạch có thể thấy bờ hoang vắng và phì đại mao mạch. Bệnh lý vi mạch có thể dẫn đến hoại tử loét các chidưới và phải loại bỏ.

2.3 Biểu hiện của khớp

Đau khớp thường xảy ra sớm, thoáng qua, không có vị trí đặc biệt. Có thể có phá huỷ khớp khôngđối xứng nhưng vẫn có tình trạng viêm đa khớp xa và đặt ra vấn đề chẩn đoán gían biệt viêm đa khớpdạng thấp. Những dấu hiệu về da và mạch cho chẩn đoán dễ dàng. Hội chứng canal carpien thường gặp vàđôi khi gợi ý, điều trị tại chổ không đặc hiệu. Các viêm bao hoạt dịch gân cơ thường gặp ở thể da lan toảvới cảm giác lạo xạo (cảm giác lớp da thuộc mới) và có những hạt dưới da gân cơ. Tình trạng tiêu xươngcác đầu chi (acro osteolyse) với sự phá huỷ các nhú của các xương ngón tay và chân là dấu hiệu gợi ý.Tổn thương cơ với đau cơ và tăng enzym creatin phosphokinase và aldolase từ 2-3 lần. Bệnh cảnh viêmđa cơ có thể xảy ra.

2.4. Tổn thương đường tiêu hoá: tổn thương thực quản thường xảy ra 95%, và sớm ở cả hai thể lâm sàngcủa xơ cứng bì hệ thống, gây khó nuốt, phản xạ môn vị. Điển hình là giảm nhu động, và giảm trương lựccơ vòng thực quản. Chúng có thể dẫn đến viêm thực quản. hiếm hơn là teo hẹp thực quản và chuyển sangloạn sản “thực quản Barrett”. Cơ chế bệnh sinh có vẻ như khởi đầu do mạch máu giãn dẫn đến tổn thươngdo thần kinh. rồi xơ hoá và teo cơ.

Tổn thương ruột ít xảy ra, nó thường gây táo bón, từng đợt giả tắc ruột và nôn và chuyển sangkém hấp thu, đôi khi gây chán ăn. Hiếm gặp hơn là bệnh tạo kén hay xuất huyết tiêu hoá. Tổn thương đạitràng hiếm gặp, nhưng tổn thương hậu môn trực tràng là thường xảy ra và gây đại tiện không tự chủ.

2.5. Tổn thương tim: khó thở, đau ngực thường không điển hinh, hồi hộp và diễn diến suy tim xảy ratrong thể tiến triển, chú ý ở thể da lan toả. Có thể phát hiện bằng chụp nhấp nháy cơ tim (scintigraphie) vàcắt lớp cơ tim bằng émission de positon cho thấy tổn thương 100% trường hợp. Siêu âm hệ thống cho thấybất thường khoảng 70% trường hợp. Những tổn thương này chỉ có biểu hiện lâm sàng 25%, nhưng là yếutố làm tăng tử vong. Tổn thương cơ tim là tổn thương chủ yếu, dẫn đến thiếu máu cục bộ và các mạchvành. Lúc đầu có hồi phục nhưng về sau gây xơ hoá cơ tim. Tràn dịch màng ngoài tim chừng 20-40%trường hợp, thường không triệu chứng 90%. Ngược lại tràn dịch với thể tích > 200ml thì hiếm gặp và tiênlượng xấu do biến chứng chèn ép tim . Những rối loạn về nhịp và dẫn truyền có thể xảy ra.

2.6. Tổn thương phổi: Điển hình là một viêm phổi kẻ và xơ phổi chủ mô. Được phát hiện do khó thở đôikhi kèm theo ho. Ran nổ ở đáy phổi. Phim X quang và cắt lớp cho thấy tổn thương phổi kẻ, giúp chẩnđoán gián biệt viêm phổi, và có thể định bằng dung dịch rửa phế nang. Thăm dò chức năng phát hiện hộichứng hạn chế thông khí. Hội chứng tăng áp lực phổi có thể thứ phát sau xơ phổi lan toả, nhưng tăng áplực phổi cũng có thể tiên phát, chú ý ở thể da giới hạn của xơ cứng bì nhiều năm. Biểu hiện bằng khó thở,đau ngực có thể dẫn đến suy tim phải (phản ứng tĩnh mạch cổ, phù chi dưới) Chú ý tình trạng giảm khuếchtán CO và siêu âm tim doppler cho phép đánh giá tăng áp phổi kỳ tâm thu (bình thưòng < 30 mmHg). Chỉcó thông catherte mới cho phép xác định giá trị tăng áp và khả năng hồi phục với thuốc giãn mạch.

2.7. Tổn thương thận: có nguyên nhân do rối loạn mạch. những cơn xơ cứng bì thận đặc trưng bởi sự xuấthiện cơn tăng huyết áp ác tính đột ngột và nhanh và suy thận sẽ tiến triển dần. Những biến chứng nàygiúp tiên lượng ngắn, xảy ra chủ yếu ở thể da lan toả. Sử dụng lợi tiểu dè dặt và corticoid ở liều cao bị kếttội (incrimine).

III. Thăm dò cận lâm sàng1. Miễn dịch học: kháng thể kháng nhân (ANA); chú ý kháng hạt nhân trong 90-95%. Kháng thể kháng

tâm động (centromere) là 30-60% trường hợp xơ cứng bì giới hạn da. Kháng thể anti-topoisomerase I (antiScl 70) hiện diện trong 1/3 trường hợp với thể da lan toả, ở nhóm này người ta cũng nhắc đến antipolymerase.

2. Xét nghiệm chẩn đoán tổn thương nội tạngBảng 9.1. Xét nghiệm chẩn đoán

Raynaud Soi mao mạch, tìm dấu hiệu phì đại mao mạch, hoang hoá mạch.Khớp XQ, viêm khớp phá huỷ, tiêu xương phì đạiCan xi hoá XQTiêu hoá Đo áp lực thực quản, trương lực cơ vòng, nhu động

Nội soi TQ-DD –TTpH dịch trào ngượcTắt ruột giảKém hấp thu: phân mỡ, D-xyloseTest thở : đánh giá ứ đọng vi khuẩn cộng sinh

Tổn thương tim ECG, Holter ECG: rối loạn nhịp và dẫn truyềnSiêu âm tim – Doppler: màng tim, chức năng thất, áp lực phổi kỳ tâm thuChụp nhấp nháy tim bằng thalliumChụp vi mạch đồng vị với technetium xem chức năng thất

Tổn thương phổi XQ: tổn thương chủ mô, hội chứng phổi kẻThăm dò chức năng phổi, hội chứng giới hạn thông khí, mất bù khi gắngsức, khuếch tán CO (tổn thương mach)Cắt lớp vi tính phổi có tổn thương kẻDung dịch rửa phế nang phé quản phổi giúp chẩn đoán gián biệt viêmphổi nhiễm khuẩn BCTT> 3%, L>15% và/ hay BCAT > 0,5%

Thận Creatinin máu. Protein niệu…

IV.Sinh lý bệnh học Bênh nguyên cho đến nay vẫn chưa rõ. Cơ chế bệnh sinh xơ cứng bì chủ yếu là sự thay đổi ởmạch máu, tình trạng tăng sinh và xơ hoá (subintimal) với vai trò của tế bào nội mô, tế bào đơn nhân và tếbào xơ. Sự tích luỹ các tổ chức xơ ở da và các cơ quan khác, chủ yếu là collagen dẫn đến sự thay đổi vềcấu trúc và chức năng. Co tiểu động mạch, vi tiểu động mạch và sự thẩm nhuận lớp áo trong cơ có thể dẫnđến tắt nghẽn mạch, giải thích sự xuất hiện của hội chứng Raynaud, cũng như tổn thương nội tạng, đặcbiệt là tổn thương thận và tim. Tổn thương khởi đầu có vẻ như là khu trú vùng lân cận các tế bào nộimạc: có sự thay đổi sớm gồm các khoảng tế bào, không bào hoá các bào tương, tăng sinh lớp cơ bản vớisự xuất hiện tế bào lympho. Sự tăng sinh của lớp cơ bản chủ yếu ở mao tĩnh mạch có vẻ như là hậu quảcủa sự chết tế bào trong lớp ngoại vi. Sau đó, sự bất thường của nhân với sự phá huỷ màng tế bào. Sự giatăng các yếu tố VIII-vWF và endothelin 1 cũng như giảm enzym chuyển đổi angiotensin cho thấy vai tròtổn thương nội mạc mạch máu. Endothelin 1 có vai trò chủ yếu, có tác dụng không chỉ co mạch mà còntăng phân bào và tăng tiền sợi xơ. Những thay đổi về sản xuất chất hoạt mạch thuận lợi cho những cơn comạch dẫn đến tổn thương thiếu máu cục bộ và sự phân bố máu, sản xuất các dẫn xuất chất oxy gây tổnthương mạch và gián tiếp làm sản xuất các tự kháng thể. Những đợt tấn công của các chất oxy hoá tạonên mối liên kết bệnh lý giữa các hệ thống.

Hiện tượng tự tiêu tế bào (apoptose) là một trong các hiện tượng sớm nhất của bệnh. Chúng có thểdẫn đến tình trạng nhiễm độc các sản phẩm oxy hoá, hoạt động phá huỷ của nhũng tự kháng thể đối với tếbào nội mô hay tế bào diệt tự nhiên (NK cells). Sự thay đổi của tế bào nội mô sẽ tạo thuận cho sự ngưngtập tiểu cầu và thẩm nhuận của tế bào đơn nhân.

Điều này được giải thích trong tổn thương mạch và xơ hoá của xơ cứng bì hệ thống bởi sự tiếp xúctrực tiếp ế bào và bởi sự sản xuất các hó chất trung gian hoà tan: nồng độ huyết thanh các TNF-α và IL-4tăng. Thực nghiệm cho thấy TNF-α và IL-4 và Il-1β do các tế bào dơn nhân trong máu sản xuất: IL-4 táitổ hợp gây tăng sinh sợi xơ non và tiết IL-6 do tế bào xơ non trong môi trường nuôi cấy. IFN-γ làm giảmsản xuất collagen bởi tế bào xơ non. Sự sản xuất IFN-γ do tế bào đơn nhân trong máu giảm trong xơ cứngbì hệ thống in vitro.

Xơ hoá da và hệ thống dẫn đến những hiện tượng không hoàn toàn biết rõ dẫn đến sự hoạt hoá xơ

non và sản xuất quá nhiều collagen và các chất nền ngoại bào khác nhau. Giả thuyết đưa ra là sự chọn lọcdòng tế bào xơ non quá mẫn kháng lại hiện tượng tự tiêu tế bào, nhưng có sự tăng nhạy cảm với TGF-β.Một yếu tố tăng sinh khác có vẻ như có vai trò trong xơ cứng bì: CTGF (connective tisue growth factor)sản xuất quá nhiều bởi tế baò xơ non dưới tác dụng của TGF-β.

Biểu hiện tự miễn của lâm sàng và sinh học của xơ cứng bì có vẻ như phản ứng tế bào được thấytrong mảnh ghép chống vât chủ mạn tính. Ưu thế ở phụ nữ sau khi sinh. Trong một số trường hợp có thểkhởi phát sau khi máu mẹ có tế bào của thai con. Những tế bào bán dị gen (semi-allogenic) thường đượcloại bỏ bởi hệ thống miễn dịch của mẹ sau khi sinh. Đôi khi, tồn tại sự dung nạp giữa các allen lớp I và IIcủa MHC người mẹ và của tế bào con, những tế bào này không bị loại bỏ mà vẫn có trong mẹ, tạo nênnhững microchimere (chimere: sinh vật ghép như đầu sư tử mình người -nhân sư). Nếu tế bào con lànhững tế bào có thẩm quyền miễn dịch thì chúng có thể nhận biết những kháng nguyên HLA có trên tếbào mẹ như là kháng nguyên lạ. Sự nhận biết này dẫn đến sự hoạt hoá té bào con và có thể dẫn đến sự tấncông thầm lặng những tế bào mẹ như là phản ứng mảnh ghép chống vật chủ mạn tính.

Tuy nhiên vai trò chính xác của microchimere vẫn còn là giải thuyết bởi vì được thấy cả ở ngườilành và một số bệnh lý khác.

V. Điều trịChẩn đoán thực hiện rộng rãi bởi tiền sử và thăm dò chức năng và gián biệt những trường hợp bệnh

lý khác như tiếp xúc hoá chất độc, xơ bì phù niêm (scleromyxedema).

Nhiều phương pháp điều trị cơ bản đã được đề nghị nhưng không thực sự được chứng minh làhoàn toàn có hiệu quả. Gần đây D- pénicillamin được đánh giá lại: những kết quả ở liều thấp tương tự nhưnhững kết quả có được ở liều điều trị đã hạn chế những lợi ích của nó. Hiện nay chất ức chế miễn dịchkhông cho thấy kết quả. Cyclophosphamide đang được đánh giá trong viêm phế nang phổi. Sử dụng liềucao của chất ức chế miễn dịch cũng được đánh giá trong những thể nặng.

Ngoài ra, còn có những điều trị triệu chứng hiệu quả nhằm cải thiện tiên lượng sống.Bảng 9.2.Điều trị triệu chứng

Hội chứng Raynaud Chống lạnh cũng như tất cả những biện pháp chống thiếu oxy tổ chứcỨc chế can xiProstacyclin truyền dịch

Tổn thương thận Ức chế enzym chuyển (đôi khi sử dụng liều cao)Tổn thương tim Ức chế can xi (nifedipine, nicardipine)

Ức chế enzym chuyểnTổn thương phổi Viêm phế nang: Cyclophosphamide (đang đánh giá)

*Tăng áp lực phổi:Thở oxyKháng đôngỨc chế can xiỨc chế enzym chuyểnProstacyclin truyền dịchChất đối kháng endotheline (bosentan)Ghép phổi

Tổn thương tiêu hoá Ăn bữa nhỏ

Ức chế bơm protonProkinetic: dompéridone, érythromycine, somatomédineKháng sinh điều trị bội nhiễmNuôi dưỡng qua đường tĩnh mạch

Tổn thương khớp Cử động các khớpKháng viêm không steroidCorticoid không quá 10mg/ngàyChà xát (infiltration) các dẫn xuất corticoid

Chương 10SUY GIẢM MIỄN DỊCH

I. Ðịnh nghĩa Suy giảm miễn dịch là một trạng thái mà trong đó cơ thể không sinh được đáp ứng miễn dịch

hoặc chỉ sinh được một đáp ứng miễn dịch yếu không thể đáp ứng được với yêu cầu của cuộc sống bìnhthường. Cụ thể là không chống lại được các vi sinh vật gây bệnh, hậu quả là cơ thể dễ bị nhiễm trùngnặng, đi đến tử vong.

Nguyên nhân của suy giảm miễn dịch có thể do bẩm sinh (suy giảm miễn dịch tiên phát) hoặc mắcphải (suy giảm miễn dịch thứ phát), làm cho các loại tế bào có thẩm quyền miễn dịch không còn khả năngphản ứng với các kháng nguyên nữa.II. Suy giảm miễn dịch tiên phát1. Định nghĩa

Suy giảm miễn dịch bẩm sinh hay tiên phát xảy ra do những bất thường mang tính di truyền ở trênbất kỳ một yếu tố nào của hệ thống miễn dịch như các lympho bào, các đại thực bào và các yếu tố của bổthể.2. Phân loại

- Suy giảm tiên phát ngay từ tế bào gốc chung cho cả 2 dòng tế bào lympho B và T nên được gọi làsuy giảm miễn dịch nặng phối hợp (sevre combined immunodeficiency-SCID).

- Suy giảm tiên phát dòng tế bào lympho T với sự phân biệt: bệnh do tổn thương ở giai đoạn sớmlàm cho tế bào lympho T không trưởng thành, không biệt hóa được (bệnh Di George) và bệnh do rối loạnhoạt hóa của các tế bào lympho T đã trưởng thành.

- Suy giảm tiên phát dòng tế bào lympho B với sự phân biệt: bệnh do tổn thương ở giai đoạn sớm(bệnh Bruton) và bệnh của quá trình biệt hóa khi có rối loạn tổng hợp các kháng thể.

- Suy giảm tiên phát dòng tế bào thực bào và sự tổng hợp bổ thể3. Một số bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát tiêu biểu3.1. Suy giảm miễn dịch nặng phối hợp - SCID3.1.1. Mô tả

Đây là một nhóm gồm nhiều bệnh phức tạp do có bất thường trong sự phát triển từ các tế bào gốcdòng lympho hay bất thường ở các giai đoạn sớm của quá trình biệt hóa thành tiền tế bào lympho T vàtiền tế bào lympho B. Đặc trưng của bệnh là giảm nặng về số lượng cả tế bào lympho lẫn số lượng khángthể dịch thể.3.1.2. Bệnh sinh

Hiện nay, người ta phân biệt được 2 thể SCID chính: SCID di truyền liên kết với nhiễm sắc thể giớitính và SCID liên kết với nhiễm sắc thể thường. SCID xuất hiện ở trẻ trai nhiều hơn trẻ gái (tỷ lệ 3/1) docó hơn 50% trường hợp di truyền qua 1 gen duy nhất nằm trên nhiễm sắc thể X. Những trường hợp còn lạichịu sự kiểm soát của các gen lặn nằm trên các nhiễm sắc thể thường. Do đó, cơ chế bệnh sinh có thể dotổn thương bẩm sinh ở nhiều khâu khác nhau trong quá trình biệt hóa tế bào.3.1.3. Lâm sàng

Vào các tháng đầu tiên ngay sau khi sinh, trẻ xuất hiện từng đợt viêm tai, viêm phổi, ỉa chảy, nhiễmtrùng da, nhiễm trùng máu. Lúc đầu trẻ lớn bình thường, nhưng khi đã có biểu hiện ỉa chảy hoặc nhiễmtrùng thì trẻ sẽ bị còi cọc nhanh. Nhiễm trùng thường do các vi sinh vật cơ hội như Canđia albicans, thủyđậu, sởi, virus hợp bào và cả BCG. Các nhiễm trùng nầy là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong, ít có trẻnào sống qua năm thứ 2.3.1.4. Miễn dịch

Các biểu hiện suy giảm miễn dịch của bệnh là:- Giảm số lượng các tế bào lympho.- Không có đáp ứng kiểu quá mẫn chậm.

- Không có đáp ứng thải bỏ mô ghép.- Nồng độ các globulin miễn dịch giảm và không có khả năng tạo kháng thể khi kích thích bằng

kháng nguyên.- Tuyến ức thường rất nhỏ (<1g) chứa rất ít tế bào lympho, không phân biệt được ranh giới giữa

vùng vỏ và vùng tủy.- Hạch lympho thưa thớt các nang lympho và tế bào. Hạch hạnh nhân, mảng Peyer rất nhỏ hoặc

không có.3.1.5. Hướng điều trị

Điều trị bằng ghép tủy hoặc tế bào gốc, liệu pháp bù đắp Ig hoặc xử lý gen cho bào thai vì hiện nayviệc chẩn đoán bệnh trước khi sinh là việc hoàn toàn có thể thực hiện được.3.2. Suy giảm miễn dịch tiên phát dòng tế bào lympho T (Hội chứng Di George)3.2.1. Mô tả

Trẻ mắc hội chứng nầy không có hoặc có rất ít tế bào lympho T trong máu, trong hạch và lách (láchvà hạch vẫn có các trung tâm mầm và tương bào). Nồng độ Ig trong máu vẫn bình thường, đáp ứng tạokháng thể sơ phát với kháng nguyên vẫn xảy ra nhưng đáp ứng thứ phát thì không xảy ra. Trẻ không cóbiểu hiện của các phản ứng quá mẫn chậm. Mổ tử thi không thấy có tuyến ức.3.2.2. Bệnh sinh

Hội chứng Di George hình như không phải là một bệnh di truyền mà chỉ là một tật bẩm sinh. Nguyênnhân của hội chứng là do rối loạn hình thành các túi thanh quản số 3 và số 4 trong giai đoạn sớm (khoảngtuần thứ 5, thứ 6) của sự phát triển bào thai, dẫn đến thiểu sản hoặc bất sản tuyến giáp, tuyến cận giáp.Ngoài ra bệnh nhân còn có biểu hiện khuyết tật các cấu trúc được hình thành trong cùng giai đoạn nầygồm các dị tật bẩm sinh của mạch máu, hẹp hoặc chít thực quản, thông liên nhĩ hoặc liên thất,...3.2.3. Lâm sàng

Biểu hiện gợi ý cho chẩn đoán hội chứng là các cơn thiếu hụt can xi khi trẻ mới đẻ. Xuất hiện ở cảtrẻ nam lẫn nữ, một số ít trường hợp gặp ở nhiều trẻ trong cùng một gia đình. Một số trẻ có tổn thương nhẹvà chúng lớn lên bình thường (hội chứng Di George một phần). Nhưng đa số trẻ bị hội chứng toàn bộ nênrất dễ bị tử vong vì bệnh nhiễm trùng do các vi sinh vật cơ hội gây ra. Điển hình nhất là nhiễm Candidaalbicans ở lưỡi và da, ngoài ra còn bị viêm phổi do một loại đơn bào Pneumocystis carinii và các bệnh dovi rut rất nguy kịch.3.2.4. Miễn dịch

Nét đặc trưng về phương diện suy giảm miễn dịch của hội chứng này là: - Nồng độ globulin miễn dịch toàn bộ trong huyết thanh gần như bình thường nhưng có giảm IgA vàtăng IgE. - Tỷ lệ tế bào lympho T giảm và có tăng tương đối tỷ lệ tế bào lympho B. Tuy vậy, tỷ lệ tế bào T hỗtrợ và T ức chế vẫn bình thường. - Phản ứng chuyển dạng tế bào lympho cũng như phản ứng quá mẫn chậm bị thay đổi tùy theo mứcđộ tổn thương tuyến ức. Nếu tuyến ức vẫn còn thì vẫn thấy tiểu thể Hassall, mật độ tế bào tuyến ức vẫnbình thường, vẫn phân biệt được vùng vỏ và vùng tủy của tuyến. - Các nang lympho trong hạch bình thường nhưng vùng phụ thuộc tuyến ức của hạch và lách bị thayđổi (thưa thớt tế bào lympho).3.2.5. Hướng điều trị: ghép tuyến ức bào thai.3.3. Suy giảm miễn dịch tiên phát dòng tế bào lympho B (bệnh Bruton)3.3.1. Mô tả

Bệnh xuất hiện ở trẻ nam, trong máu, tủy xương, lách, hạch không có các tế bào lympho B và tươngbào. Huyết thanh không phát hiện được các Ig, do vậy còn có tên gọi khác là bệnh vô gamma globulinhuyết bẩm sinh có liên quan với giới tính nam.3.3.2. Bệnh sinh

Là một bệnh di truyền, gen bị tổn thương nằm trên đoạn gần nhánh dài của nhiễm sắc thể X. Trênđa số bệnh nhân, tế bào lympho B hoàn toàn vắng mặt nhưng tế bào lympho T vẫn bình thường, thậm chí

còn tăng. Không thấy tương bào trong tủy xương và các cơ quan khác. Điều nầy cho thấy có một sự thiếuhụt "vi môi trường" cần thiết cho sự hình thành các tế bào lympho B nhưng cơ chế thì chưa rõ.3.3.3. Lâm sàng

Nhờ có IgG của mẹ truyền qua nên trong 6-9 tháng đầu trẻ phát triển bình thường. Sau thời gian nầytrẻ hay bị nhiễm trùng (thường là nhiễm các vi khuẩn ngoại bào, gây sốt như phế cầu, liên cầu,Haemophilus,...): viêm tai giữa, viêm phổi, viêm da mủ và có thể bị viêm não-màng não do Echovirus.Trái lại, các bệnh như nấm, ký sinh trùng, vi rut, các vi khuẩn nội bào thì mức độ cảm nhiễm vẫn nhưngười bình thường. Mặc dù bị nhiễm trùng mạn tính nhưng đứa trẻ vẫn lớn lên bình thường ngoại trừ mộtsố trường hợp nặng.3.3.4. Miễn dịch

- Số lượng tế bào lympho T toàn bộ thường tăng nhưng tỷ lệ các tiểu quần thể tế bào lympho Tvẫn bình thường ở phần lớn bệnh nhân.

- Không có hoặc có rất ít tế bào lympho B có SIg mặc dù trong tủy xương số lượng các tế bàolympho tiền B vẫn bình thường.

- Không thấy tương bào nên không phát hiện được IgM, IgA, IgD, IgE. Nồng độ IgG chỉ khoảngdưới 50mg%. Khi tiêm kháng nguyên đặc hiệu không gây được đáp ứng miễn dịch dịch thể đặc hiệu.

- Hạch hạnh nhân không có tế bào lympho B bị teo nhỏ (bình thường có rất nhiều tế bào B tạiđây, dấu hiệu chẩn đoán quan trọng)3.3.5. Hướng điều trị

Tiêm globulin gamma tinh chế có thể tránh được các nhiễm trùng sinh mủ.3.4. Suy giảm miễn dịch tiên phát dòng tế bào thực bào và bổ thể3.4.1 Suy giảm miễn dịch do tế bào thực bào

Suy giảm chức năng miễn dịch do tế bào thực bào có thể phân thành 2 nhóm: - Do thiếu sản xuất bạch cầu (giảm bạch cầu hạt trung tính di truyền), - Do mất chức năng thực bào như tế bào thực bào không phản ứng với chất hóa hướng động (hội

chứng Chediak-Higashi-Steibrrink), tế bào thực bào không tiêu hóa được vi khuẩn sau khi đã thực bào dokhông tạo ra được peroxyde, gốc anion superoxyde và các oxy đơn bội (bệnh u hạt mạn tính ở trẻ con) .

Điều trị hiện nay chủ yếu dựa vào kháng sinh.3.4.2. Suy giảm miễn dịch do bổ thể

Các bệnh gây thiếu hụt yếu tố bổ thể trong máu đều có tính di truyền. Điểm đáng lưu ý là thiếu hụtC3 thường hay mắc các bệnh nhiễm trùng giống như trường hợp thiếu hụt kháng thể. Ngược lại, thiếu hụtcác yếu tố từ C5 đến C9 lại hay bị viêm màng não do não mô cầu và các bệnh do lậu cầu. Thiếu hụt C2thấy phổ biến hơn cả (khoảng 1% dân số bị thiếu hụt C2 dị hợp tử).III. Suy giảm miễn dịch thứ phát1. Suy giảm miễn dịch thứ phát do suy dinh dưỡng

Suy dinh dưỡng do thiếu ăn, đặc biệt là các trường hợp thiếu protein-calo thường đi kèm với cácbệnh nhiễm trùng, đây là một vấn nạn ở các nước nghèo. Những nghiên cứu về khả năng đáp ứng miễndịch của trẻ bị suy dinh dưỡng protein -calo, nhất là ở giai đoạn cuối cho thấy suy giảm cả đáp ứng miễndịch dịch thể lẫn miễn dịch tế bào. Cụ thể: da mỏng, dễ nứt (do vậy dễ nhiễm các vi sinh vật ngoài da), độacid dịch vị giảm (dễ nhiễm phẩy khuẩn tả), nồng độ IgA tiết ở các dịch tiết giảm, nồng độ IgG, IgM, IgEhuyết thanh bình thường nhưng đáp ứng tạo kháng thể đặc hiệu với các vaccin giảm, bổ thể toàn phầngiảm, khả năng tạo interferon giảm, chức năng của các tế bào thực bào giảm, giảm tỷ lệ lympho T và giảmphản ứng da kiểu tuberculin.

Thiểu dưỡng các vitamin và nguyên tố vi lượng tuy ít gặp hơn nhưng cũng có thể gây thiểu năngmiễn dịch. Đáng chú ý là các trường hợp thiếu vitamin A, thiếu acid folic, sắt và kẽm (thiếu kẽm thườngkèm theo thiểu sản tuyến ức ở trẻ con). Suy dưỡng tạo điều kiện thuận lợi cho sự nhiễm trùng và ngược lại, nhiễm trùng lại dẫn đến hậuquả biếng ăn, kém hấp thu, rối loạn chuyển hóa, rối loạn điều hòa năng lượng dẫn đến suy kiệt. Đôi khikhông thể phân biệt được đâu là nguyên nhân và đâu là hậu quả.

2. Suy giảm miễn dịch thứ phát do thuốc2.1. Các steroid

Gồm glucocorticoid và các dẫn xuất của no,ï có tác dụng ức chế miễn dịch. Cơ chế tác dụng rất đadạng nhưng chủ yếu là tác dụng lên đại thực bào làm giảm cả về số lượng lẫn khả năng thực bào của cáctế bào nầy. Các corticoid cũng ức chế trực tiếp các tế bào lympho, phong bế quá trùnh tổng hợp IL-2 làchất có tác dụng tăng cường hoạt động lên các tế bào NK và tế bào lympho Tc. Corticoid còn làm giảmbạch cầu hạt ái toan, làm tăng bạch cầu hạt trung tính, giảm sự mất hạt của các tế bào bạch cầu hạt áikiềm và làm giảm bổ thể trong máu.2.2. Các thuốc khác2.2.1. Các thuốc chống chuyển hóa

Thuốc chống chuyển hóa như 6-mercaptopurin, dẫn xuất thường được dùng nhất là azathioprin(Imurel). Cơ chế tác dụng của nó là ức chế enzym xúc tác chuyển đổi axit inosinic thành axit adenylic tiềnthân của guanin và adenin nên có tác dụng ức chế sự phân bào. Azathioprin tác dụng chủ yếu trên tế bàolympho T nhưng cũng tác dụng lên cả tế bào gốc tạo máu nữa.

Methotrexat cũng là một thuốc chống chuyển hóa nhưng có tác dụng phong bế sự tổng hợp acidfolic bằng cách ức chế dihydro-folat reductase xúc tác việc chuyển axit dihydrofolic thành acidtetrahydrofolic, do đó phong bế sinh tổng hợp DNA và sự sinh sản tế bào.2.2.2. Các chất alkyl hóa

Các chất alkyl hóa khi gắn với guanin của DNA thì tạo nên sự bắt chéo các chuỗi rồi gây ra sựthoái hóa của chúng, các tế bào phân chia sẽ bị ngừng ở thời kỳ tiền phân bào. Chất alkyl hóa có tác dụngmạnh trên tế bào lympho B nhiều hơn.

Chất thường được dùng là cyclophosphamid (Endoxan) có độc tính cao, chỉ định điều trị ung thư.chlorambucil (Chloraminophen) ít độc hơn nhưng tác dụng cũng kém hơn.

Hiện nay, việc sử dụng rộng rãi các thuốc có tác dụng ức chế miễn dịch để điều trị trong ghép vàtrong ung thư đã làm cho bệnh nhân dễ mắc các bệnh nhiễm trùng, thậm chí do một số vi sinh vật vốn ítđộc lực gây ra.

Trong điều trị chống viêm cũng có hiện tượng lạm dụng các steroid tổng hợp và các thuốc chốngviêm khác mà tác dụng gây suy giảm miễn dịch cũng là điều đáng quan ngại.3. Suy giảm miễn dịch thứ phát do các nguyên nhân khác3.1. Bệnh ác tính

Các bệnh ác tính đặc biệt là các bệnh ác tính của tổ chức lympho cũng dẫn đến suy giảm miễndịch thứ phát.

Ngoài ra, các bệnh ác tính thường được điều trị bằng các thuốc chống chuyển hóa (hoặc chất tạonhóm alkyl) hoặc dùng biện pháp chiếu tia (cục bộ hoặc toàn thân) để tiêu diệt tế bào ung thư và chính đócũng lại là một nguyên nhân làm cho chứng suy giảm miễn dịch trên bệnh nhân bị bệnh ác tính thêm nặng.3.2. Nhiễm xạ

Các bức xạ ion hóa có tác dụng hủy hoại tế bào sống, đặc biệt là các tế bào đang trong giai đoạnbiệt hóa. Do đó, các tế bào miễn dịch rất nhạy cảm với bức xạ ion hóa. Mức độ nhạy cảm của các tiểuquần thể tế bào lympho cũng khác nhau, ví dụ tế bào lympho T ức chế nhạy cảm với bức xạ ion hóa hơntế bào lympho T hỗ trợ.

Biểu hiện của suy giảm miễn dịch thứ phát do nhiễm xạ phụ thuộc vào mức độ nhiễm xạ và thờigian nhiễm xạ. Nếu nhẹ chỉ thấy biểu hiện giảm khả năng tạo kháng thể sau khi tiêm vắc cin, trường hợpnặng sẽ có các biểu hiện vừa giảm khả năng tạo kháng thể vừa có hiện tượng xuất hiện các tự kháng thể.Cơ chế của sự xuất hiện các tự kháng thể là do tia xạ gây hủy hoại tổ chức giải phóng các thành phần củatế bào vào máu kích thích hiện tượng sinh tự kháng thể. Mặt khác, do các tế bào lympho T ức chế quánhạy cảm với tia xạ nên sớm bị hủy hoại làm cho cơ chế điều hòa miễn dịch bị rối loạn. Khi mức độ nhiễmxạ quá nặng thì sẽ gây suy giảm cả miễn dịch dịch thể lẫn miễn dịch tế bào, hướng điều trị là dùng cácthuốc kích thích miễn dịch và ghép tủy. 3.3. Thai nghén

Hiện nay người ta cũng còn chưa hiểu biết đầy đủ về trạng thái miễn dịch của thai phụ. Nhưng có

thể thấy rằng trong thời gian mang thai, người mẹ thường có một số biểu hiện suy giảm miễn dịch, đặc biệtlà suy giảm miễn dịch tế bào. Trong vùng sốt rét lưu hành, khi có thai người mẹ rất dễ bị sốt rét mặc dùtrước đó họ đã có đáp ứng miễn dịch chống sốt rét. Viêm gan do virus và viêm màng não doPneumococcus là những bệnh rất nguy hiểm trong thai kỳ.4. Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS: Acquired immuno-deficiency syndrome)4.1. Đáp ứng miễn dịch trong nhiễm HIV4.1.1. Đáp ứng miễn dịch dịch thể

Người nhiễm HIV thường có kháng thể chống gp 120 và gp 41 trong máu với hiệu giá cao. Điềunầy cho thấy các phân tử gấy mẫn cảm mạnh nhất chính là các glycoprotein của vỏ vi rut. Ngoài ra cũngcòn xuất hiện một số kháng thể khác như kháng thể chống p17, p24,... Sự xuất hiện của các kháng thểtrong máu là cơ sở cho các test chẩn đoán nhiễm HIV bằng phương pháp huyết thanh học.4.1.2. Đáp ứng miễn dịch tế bào

Ta biết lympho Th có 2 dưới lớp là Th1 và Th2. Dòng Th1 sản sinh ra IFN-g và IL-2 tác động làmtăng đáp ứng miễn dịch tế bào. Dòng Th2 sản sinh IL-4, IL-5, IL-6, và IL-10 tác động đến sự tăng trưởngcủa tế bào lympho B tức làm tăng đáp ứng miễn dịch dịch thể. Hai dòng tế bào nầy tương tác điều hòa lẫnnhau: IFNg làm giảm hoạt động của Th2, ngược lại IL-10 lại làm giảm hoạt động của Th1. Ở bệnh nhânHIV+ tiến triển thành AIDS có giảm tế bào lympho T và IL-2, trong khi tế bào lympho B lại tăng hoạtđộng do Th2 chiếm ưu thế hơn Th1. Ở bệnh nhân HIV+ nhưng bệnh không chuyển nặng là do Th1 mạnhhơn Th2. Lý giải trên đây của Mario Clerici được một số tác giả khác chấp nhận và đề ra chủ trương dùngvắc xin chống HIV liều thấp để kích thích đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào.4.2. Suy giảm miễn dịch trong nhiễm HIV

Tác động của HIV lên hệ thống miễn dịch phần lớn là do ái tính đặc biệt giữa gp120 của vi rut đốivới phân tử CD4 và CKR-5 có trên bề mặt các tế bào lympho Th. Sự nhiễm nầy có thể dẫn đến sự dunggiải các tế bào Th có CD4+ hoặc bất hoạt chúng về mặt chức năng. Dù sao thì việc giảm sút hoạt độngcủa các tế bào Th rốt cuộc cũng sẽ làm giảm sút mọi hoạt động của đáp ứng miễn dịch.4.2.1. Giảm số lượng tế bào TCD4+ do tác dụng trực tiếp

Có 3 cơ chế gây ly giải trực tiếp tế bào nầy: - Do quá trình sinh sản của vi rut bên trong tế bào T đã làm tăng tính thấm của màng do vi rut

đâm chồi và/hay glycoprotein vỏ của nó ken vào màng bào tương. Kết quả làm cho các ion và nước đivào bên trong tế bào gây ly giải tế bào do thẩm tích.

- Khi tế bào bị nhiễm, một lượng lớn DNA của vi rut nằm lại trong bào tương mà không tích hợpvào trong bộ gen của tế bào và do đó có thể gây độc cho tế bào. Ngay như một lượng lớn các mảnh tái saochép mRNA của vi rut bên trong tế bào cũng đã có thể gây rối loạn chức năng bình thường của tế bào rồi.

- Các sản phẩm của gen env như gp120 có thể gắn vào các phân tử CD4 mới hình thành ngaybên trong bào tương và liên kết nầy gây nguy hiểm cho tế bào.

Đại thực bào có sức đề kháng mạnh với HIV và có ít phân tử CD4 hơn nên ít bị nhiễm hơn tế bàoCD4. Tuy nhiên, đại thực bào vẫn bị nhiễm qua cơ chế thực bào hoặc qua thụ thể Fc nhưng do đại thựcbào có thể mang vi rut mà không bị giết nên chúng đã trở thành ổ chứa vi rut trong suốt quá trình mangbệnh. Thực vậy, số lượng các đại thực bào có HIV vượt xa số lượng tế bào lympho TCD4+ bị nhiễm trongmọi mô của bệnh nhân, kể cả trong phôi, trong mô não và mô lympho.4.2.2. Giảm số lượng tế bào lympho TCD4+ do tác dụng gián tiếp

Ít nhất cũng có 3 cơ chế gián tiếp được đưa ra để giải thích cho sự sút giảm số lượng các tế bàolympho T mặc dù chúng chưa bị nhiễm vi rut:

- HIV có thể ức chế sự trưởng thành của tế bào lympho TCD4+ bằng cách ức chế sự tiết cáccytokin cần thiết cho quá trình nầy. Ví dụ như IL-2.

- Những tế bào bị nhiễm HIV đã có biểu lộ gp 120 ở trên bề mặt thì có thể kết hợp và hòa đồngvới các tế bào lympho T lành khác hình thành hợp bào có đời sôïng ngắn.

- Do cơ chế tự miễn: + Gp120 hòa tan từ các tế bào bị nhiễm có thể gắn với CD4 của tế bào lành trong khi bệnh nhânlại có kháng thể kháng gp 120 nên sẽ dẫn đến hiện tượng hủy diệt các tế bào lành theo cơ chế ADCC hoặc

kết hợp bổ thể. + Xuất hiện các phản ứng chéo giữa protein của vi rut và protein của tế bào. Ví dụ: phân tử gp41 của vỏ vi rut có một phần tương đồng với vùng b1 của phân tử MHCII trên tế bào T, vì vậy sẽ có phảnứng chéo giữa kháng thể kháng gp 41 với phân tử MHCII. Cũng tương tự như vậy, gp 120 có vùng tươngtự với IL-2 và kháng thể kháng gp 120 sẽ phản ứng chéo với IL-2. (IL-2 là yếu tố sinh trưởng tối cần củatế bào lympho T). + Khi gp120 gắn vào các tế bào lympho T chưa bị nhiễm qua CD4 sẽ làm cho tế bào dễ bị tấncông bởi các tế bào lympho T gây độc (Tc).

Chức năng của tế bào TCD4+ ở người bệnh dù chưa bị nhiễm HIV nhưng đều có những biểuhiện rối loạn chức năng. Ví dụ như giảm biểu lộ các thụ thể với IL-2, bản thân tế bào cũng ít tiết IL-2 hơnnên tác dụng tự kích thích khi gặp kháng nguyên cũng suy giảm. Hậu quả cũng sẽ có tác động tiêu cực đếncác tế bào khác như tế bào NK, tế bào lympho B hay tế bào Tc,... 4.2.3. Rối loạn chức năng miễn dịch chung

Hiện tượng kết hợp giữa gp120 với các tế bào lympho TCD4+ ngoài những hệ quả đã nêu trênđây có thể còn gây ra các rối loạn chức năng miễn dịch khác như sau:

- Đối với tế bào lympho T: Sau khi CD4 gắn với gp 120 thì không còn chức năng tương tácvới các phân tử MHC trong quá trình trình diện kháng nguyên. Cũng có thể do hiện tượng kết hợp nầy đãlàm giảm sự biểu lộ các phân tử khác trên bề mặt như CD3 hay ngay chính bản thân của CD4.

- Đối với tế bào lympho B: Thường thấy có hiện tượng hoạt hóa đa clon dòng tế bào B. Cơchế có thể do HIV hay gp 120 hoặc cũng có thể do nhiễm vi rut Epstein-Barr (EBV) không kiểm soát nổi.Biểu hiện của rối loạn là gia tăng một số lượng đáng kể các Ig trong máu mặc dù đáp ứng miễn dịch dịchthể đối với kháng nguyên mới xâm nhập thì giảm, tình trạng nầy là do thiếu vắng sự hỗ trợ của tế bàolympho Th.

- Đối với đại thực bào: Rối loạn biểu hiện với giảm hóa hướng động, giảm sản xuất IL-1,giảm sản xuất các gốc tự do để tiêu diệt vi khuẩn, giảm cả khả năng trình diện kháng nguyên. Cơ chế cóthể là do giảm biểu lộ phân tử MHCII tương tự như đã thấy trên tế bào TCD4+.

Chức năng của tế bào NK ở bệnh nhân bị AIDS cũng bị suy giảm có thể vì giảm cytokin khíchthích là IL-2.4.2.4. Tổn thương thần kinh trung ương

Não là bộ phận hay bị xâm phạm trong nhiễm HIV. Có đến 66% bệnh nhân AIDS bị sa sút trí tuệgọi là bệnh não do AIDS, biểu hiện đặc trưng là mất trí nhớ, các rối loạn tâm thần-thần kinh không đặchiệu. Giả thiết là do các đại thực bào trong não khi bị nhiễm đã tiết ra các cytokin gây độc cho các tế bàothần kinh hoặc cản trở sự dẫn truyền thần kinh. Cũng có thể là do nhiễm trực tiếp ngay tại các tế bào nộimô mạch não và các tế bào thần kinh.

Tóm lại, suy giảm miễn dịch là một trạng thái bệnh lý miễn dịch hay gặp hơn là người ta tưởng.Suy giảm miễn dịch bẩm sinh là bệnh hiếm, phần lớn do có đột biến tại các gen mã cho các phân

tử chủ yếu trong hệ thống miễn dịch.Suy giảm miễn dịch mắc phải là một vấn đề lớn cho các nước đang phát triển cần phải trông cậy

vào sự tăng trưởng kinh tế kèm theo sự cải thiện môi trường sống thì mới mong đối phó được. Các nướctiên tiến cũng vẫn có người bị suy giảm miễn dịch do suy dinh dưỡng ở tầng lớp nghèo khổ, nhất là suygiảm miễn dịch do áp dụng các biện pháp điều trị như chiếu tia xạ, do dùng thuốc ức chế miễn dịch rộngrãi và do môi trường ô nhiễm.

Chương 11MIỄN DỊCH UNG THƯ

Các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng từ những năm của thế kỷ 20 liên quan sự kiểm soát của hệ

thống miễn dịch đối với sự phát triển của tổ chức ung thư thông qua phản ứng miễn dịch không đặc hiệuvà đặc hiệu đối với kháng nguyên khối u.

Dựa vào giả thuyết kiểm soát miễn dịch của Burnet và Thomas, hệ thống miễn dịch liên tục theo dõikiểm soát, nhằm nhận biết và phá hủy các tế bào bất thường. Giả thuyết này không hoàn toàn được thuyếtphục bởi quá đơn giản và khái quát chung, nhưng đã mở ra khuynh hướng điều trị miễn dịch đặc hiệu vàkhông đặc hiệu hiện nay.I. Oncogen, gen ức chế ung thư và tác nhân gây ung thư

Sự tăng sinh khối u bản chất là sự tăng sinh dòng tế bào, mặc dầu các tế bào tân sinh có thể cùngmột nguồn gốc hoặc rất khác nhau (dị gen) về kiểu gen cũng như kiểu hình. Những bất thường về gen dẫnđến sự tăng sinh vô hạn, ngừng sự biệt hoá, mất khả năng ức chế khi tiếp xúc, có khả năng xâm lấn và khảnăng di căn đến những tổ chức đặc biệt.

Oncogen tế bào là những gen mà sản phẩm của chúng kiểm soát các tín hiệu hoạt hoá và tăng sinh tếbào: thụ thể của yếu tố sinh trưởng, protein dẫn truyền tín hiệu (PTK, serin/threonin kinase, protein G),protein liên quan cơ chế đề kháng oxy hoá (bcl-2) hay yếu tố phiên mã (transcription factor, c -myc).Những oncogen này có thể bị hoạt hoá bởi sự đột biến dẫn đến cơ chế đề khángsinh lý. Sự đột biến cácgen họ Ras, thấy trong một số ung thư ở người, dẫn đến ngăn cản protein p21ras liên quan tín hiệu dẫntruyền tế bào. Hoạt động của oncogen có thể tiếp theo sự chuyển vị nhiễm sắc thể (NST) kèm theo sựthay đổi của gen tế bào Ví dụ: sự chuyển vị t(14,18) kèm oncogen bcl-2 trên NST 14 ở vùng V-J của genIGH dẫn đến sự biểu lộ bcl-2 và vắng mặt sự tự tiêu (apoptose) tế bào B ở trung tâm mầm, gặp trong ulympho Burkitt. Sự chuyển vị t (9,22) trong ung thư bạch cầu dòng tuỷ mạn tính dẫn đến sự kết hợp genabl và gen bcr.

Các anti oncogen hay gen ức chế sinh ung thư là những gen được phát hiện từ những phân tích độtbiến của chúng trong những dạng ung thư quen thuộc (retinoblastoma, u Wilms). Chúng mã hoá nhữngprotein nâng đỡ tế bào, điều khiển chu kỳ tế bào, hoặc sự tái sữa chữa DNA trực tiếp hay qua trung giancủa các yếu tố sao mã. Các gen này thay đổi ở những u phát triển tự nhiên ở người.. Đặc biệt là proteinp53, có gen bị đột biến trong hơn 50% trường hợp ung thư ở người, p53 biểu hiện rất ít trên tế bào bìnhthường nhưng lại rất nhiều ở những tế bào bị stress nhạy cảm cho sự thay đổi cấu trúc DNA (stress oxyhoá, tia xạ, hoá chất sinh ung thư). Sự tăng p53 làm ức chế chu kỳ tế bào ở pha G1 cho phép sự tham giacủa những cơ chế sữa sai DNA trước khi bước vào giai đoạn phân chia, nếu quá trình sữa chữa DNA thấtbại thì p53 sẽ chuẩn bị cho tế bào đi vào hiện tượng tự tiêu (apoptose). Một sự đột biến p53 sẽ dẫn đếntích luỹ các protein bất hoạt không thuận lợi cho cơ chế sữa chữa DNA và cho phép tồn tại các tế bào hưhỏng, dễ trở thành các tế bào ác tính.

Sự chuyển dạng ác tính của một tế bào được thực hiện qua nhiều giai đoạn tuỳ thuộc vào sự hoạthoá của oncogen và sự bất hoạt của gen ức chế sinh ung thư. Cơ chế này cũng áp dụng cho các mô hìnhthực nghiệm ung thư do virus. Các protein chuyển dạng E1a và E1b của adenovirus, protein E6 và E7 củapapillomavirus HPV-16 và HPV-18 kết hợp với p53 và Rb và ngăn cản chức năng của các protein này.

Bảng 11.1. Các oncogen

Vị trí củaprotein

Tên gọi Chức năng sinh học Cơ chế hoạt động Liên quan ungthư

Ngoài tế bào Sis

chuổi beta của PDGF,phối tử màng

kích thích tế bàosinh trưởng

U sarcome

Xuyên màng Erb-E2 Tyrosin kinase kích thích tế bàosinh trưởng

U xương, u dạdày.v.v

Màng trong SrcRasgsp

Tyrosin kinaseProtein G đơn phânĐơn vị phụ đột biến cuảprotein G

Tín hiêụ tăng sinhTín hiêụ tăng sinhTín hiêụ phân bào

Chưa rõUng thư tuỵ..U tuyến yên

Baò tương ablraf

Tyrosin kinaseSerin/threonin

Tín hiêụ tăng sinhTín hiêụ tăng sinh

Ung thư bạchcầu dòng tuỷmạn tính

Ty lạp thể bcl-2 chống oxy hoá ức chế apoptose U lympho

Nhân c-myc Yếu tố sao mã Tín hiêụ tăng sinh

U lympho, ungthư cuống phổi,ung thư cổ tửcung

Bảng 11.2. Các anti-oncogen

Vị trí củaprotein

Tên gọi Chức năng sinh học U di truyền U phát triểntự nhiên

Nhân RB

Tín hiêụ sao mã

U hắc võng mạc U cuống phổi,bang quang…

Nhân/bàotương

P53 Tín hiêụ sao mã

HC Li -Fraumeni Đa số u

Nhân WT-1 Tín hiêụ sao mã

U Wilms

U Wilms

Màng tế bào PTP Tyrosin phosphatase 0

Ung thư phổi tếbào nhỏ

II. Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống ung thư1. Thực nghiệm

Tính sinh miễn dịch cuả khối u được chứng minh bởi phản ứng thải ghép khi ghép ở chuột đồng gen.Phản ứng thải ghép chậm hoặc không xảy ra ở ngươì nhận bị suy giảm miễn dịch, không có tuyến ức haymới sinh ra. Khả năng thải ghép có thể truyền sang chuột bình thường bởi tế bào T. Sự miễn dịch cần thiếtcả tế bào TCD4 và tế bào TCD8.

Khả năng sinh miễn dịch của khối u rất thay đổi: khối u gây ra bởi tia cực tím và virus thì tính sinhmiễn dịch rất mạnh, khối u bị thải ở chuột đồng gen, tuy nhiên khối u sinh ra do hóa chất nhưmethylcholanthren thì được chấp nhận bởi chuột đồng gen . 2. Kháng nguyên trách nhiệm việc thải ghép khối u đồng gen.

Nhờ vào phương pháp dòng hoá tế bào ung thư và tế bào lympho T người ta đã chứng minh vai tròtế bào Tc đặc hiệu với những tế bào khối u ghép.

Người ta dòng hoá tế bào ung thư ghép (tum+) bằng đột biến in vitro một dòng tế bào khác (tum-),rồi tiêm vào cho con chuột khác đồng gen. Từ hạch lympho người ta đã phát hiện những tế bàoTc ly giảitế bào (tum-) nhưng không xảy ra ở dòng tế bào tum+ cũng như những tế bào ly giải cả hai loại tế bào tum(+) và tum (-).

Tách DNA của chủng tum(-) và lập ngân hàng gen và chuyển vào tế bào tum(+). Sau đó đánh giákhả năng ly giải của tế bào Tc đối với tế bào của chuột nghiệm này. Người ta đã xác định được những genkiên quan sự thoái hoá của khối u (đột biến điểm và tế bào có khả năng trình diện kháng nguyên ung thưvới MHC lớp I) hay loại bỏ những vị trí đường hoá ngăn cản sự nhận diện của TCR.3. Kháng nguyên ung thư đặc hiệu ở ung thư người

Các dòng tế bào từ một số khối u ở người nhân lên vô cùng in vitro và giữ nguyên những đặc trưngvề kiểu hình (kháng nguyên) của tế bào khối u. Thực hiện phản ứng trộn lẫn tế bào lympho và tế bào khối

u cùng thân và nuôi cấy. Những tế bào lympho tăng sinh trong điều kiện này thưòng là TCD4. Trong mộtsố trường hợp có sự tăng sinh tế bào TCD8, hoạt hoá mạnh mẻ bởi tế bào ung thư kèm tiết cytokine TNFalpha.

Boon và cs bằng kỹ thuật này đã phát hiện họ kháng nguyên MAGE (melanoma associated genes).Từ máu của bệnh nhân bị u sắc tố MZ2, người ta đã tách một dòng tế bào lympho TCD8 đặc hiệu với khốiu MZ2-E. Người ta cũng phát hiện các tế bào khác nhau của cùng khối u, đề kháng với sự ly giải tế bào Tc(tum+), trong những tế bào đề kháng các cosmide có mang DNAc của tế bào nhạy cảm sự ly giải. Cóđược các kháng nguyên nhạy cảm với sự ly giải cho thấy có biểu lộ kháng nguyên nhận biết bởi tế bào Tc.Lắp ghép (sequencages) chuổi DNAc nhiễm cho phép xác định gen MAGE-1, giống như gen bìnhthường, có trên NST X. Sản phẩm của gen này không biểu lộ trên bề mặt tế bào tổ chức bình thường(ngoài tinh hoàn), bộc lộ >40% các khối u hắc tố và trong một số ung thư vú và ung thư phổi. Các dòng tếbào Tc MZ2-E là độc đối với các tế bào biểu lộ MAGE-1 kèm theo MHC lớp I.

Những nghiên cứu này cho phép nghiên cứu rộng hơn ở những khối u khác như ung thư vú, buồngtrứng, tuỵ tạng và những peptid của papillomavirus (protein E6, E7) liên quan loạn sản và ung thư cổ tửcung. Trong số những kháng nguyên ung thư, có thể kể tên dạng đột biến của các oncogen (p21 ras) hayức chế khối u (p53)4. Những khối u do virus

Nhiều khối u thực nghiệm và một số ung thư ở người có thể do các yếu tố sinh ung thư virus ởRNA và DNA.

Virus EB là yếu tố hỗ trợ cho u lympho Burkitt và ung thư vòm họng. Phần lớn ung thư gan xảy rasau nhiễm HBV mạn tính và nhất là đối với HCV. Ung thư cổ tử cung do một số loại HPV (HPV 16 vàHPV 18). Một số HPV khác liên quan ung thư da đặc biệt ở người suy giảm miễn dịch. Các retrovirusHTLV-1 liên quan bệnh lý ác tính bạch cầu người trưởng thành tế bào T.v.v.5. Sản xuất tế bào lympho hiệu ứng Tc

Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu đòi hỏi sự hoạt hoá của tế bào ThCD4+ bởi các tế bào trình diệnkháng nguyên biểu lộ peptid ung thư kèm theo phân tử MHC lớp II. Hoạt hoá tế bào TCD4+ đòi hỏi cácđồng tín hiệu gây ra bởi các phân tử xuyên màng và cytokin. Đối với hoạt hoá tế bào TCD8+ đòi hỏi vaitrò kháng nguyên kèm theo phức hợp MHC lớp I và sự hoạt hoá của nhiều cytokin khác nhau như IL-2,-4,-126. Kháng thể dịch thể

Kháng thể chống các kháng nguyên ung thư được tìm thấy ở người mang khối u, In vitro có sựhoạt hoá bổ thể hay các tế bào hiệu ứng (ADCC). Vai trò chống ung thư của miễn dịch dịch thể trên lâmsàng không rõ lắm. Trong một số trường hợp thực nghiệm cho thấy có gây ra liệu quả phong bế tế bàongăn cản sự phá huỷ tế bào u bởi tế baò Tc.III. Tránh né hệ thống đáp ứng miễn dịch đặc hiệu

Nhiều giả thiết đã giải thích tại sao khối u tồn tại trong hệ thống miễn dịch của vật chủ. Vai trò củakích thước khối u: khối u có kích thước quá nhỏ không đủ sinh miễn dịch trong khi kích thước quá lớn lại được bảo vệ bởi sự sản xuất một số chất ức chế đáp ứng miễn như TGF beta

Một số khối u biểu lộ gen đề kháng hiện tượng tự tiêu apoptose (ví dụ bcl-2). U lympho Burkittnhóm III biểu lộ phân tử Fas/apo-1 nhưng đề kháng bởi sự ly giải của các kháng thể anti –Fas

Sự đáp ứng miễn dịch khởi đầu đối với khối u là có hiệu quả, khối u sẽ tránh né bằng cách độtbiến. Một số khối u khác giảm mạnh sự biêủ lộ của phân tử MHC. Sự biểu lộ các phân tử dính giữa các tếbào của tế bào khối u như CD80 (B7) là không đủ hay hoàn toàn mất hẳn sẽ không cho phép hoạt hoá tếbào Tc

Một số tế bào khối u khác biểu lộ tự nhiên hay sau khi sử dung hoá chất điều trị (doxoubicin) phântử CD95L sẽ khởi động tự tiêu tế bào của tế bào lympho TCD95+ thẩm nhuận vào khối u.IV. Miễn dịch tự nhiên chống khối u

Sự tồn tại của đáp ứng miễn dịch tự nhiên chống khối u dựa trên một số giả thiết. Tần suất xuấthiện các khối u tự nhiên không còn cao ở các chuột cắt tuyến ức (nu/nu) so với chuột bình thường. Hoạthoá đại thực bào bởi các tác nhân khác nhau có nguồn gốc từ vi khuẩn (LPS, peptidoglycan.v.v.) có thểdẫn đến sự giảm khối u ở những mô hình thực nghiệm khối u ghép.

Có ba loại tế bào tham gia đáp ứng miễn dịch tự nhiên:Tế bào NK (natural killer cells) nhạy cảm ly giải tế bào u có biểu lộ yếu hay không phân tử MHCTế bào LAK (có được bằng nuôi cấy tế bào lympho máu): nhạy cảm ly giải tế bào có nguồn gốc từkhối uĐại thực bào hoạt hoá in vitro bởi IFN gamma và LPS của vi khuẩn, nhạy cảm ly giải tế bào ungthư. TNF alpha do ĐTB sản xuất phá huỷ nhiều dòng tế bào u bởi cơ chế apotose.Bạch cầu ái toan: hoạt hoá bởi IL-5 và các hoá chất trung gian khác có khả năng độc với tổ chứcbình thường, ký sinh trùng, có thể tế bào ung thư

V. Liệu pháp miễn dịch phòng chống ung thưPhản ứng miễn dịch đặc hiệu đối với kháng nguyên u được ứng dụng để ngăn chặn khối có nguồn

gốc virus. Vắc xin chống virus viêm gan B có lẽ là vắc xin đầu tiên ngăn ngừa ung thư. Chiến lược này cóthể mở rộng với EBV, HCV, HPV-16 và HTLV-1. Những thử nghiệm của vắc xin u sắc tố đang tiến hànhvới kháng nguyên khối u . Một số trường hợp có sự thoái hồi của khối u ở bệnh nhân sử dụng các khángnguyên MAGE-1, -3, MART-1 hay bởi adenovirus, poxvirus chim, hay những vắc xin tái tổ hợp bộc lộcác gen MART-1 và gp100. Ngoài ra, người ta cũng tiến hành sử dụng các tế bào tua tự thân tiếp xúc cácpeptid kháng nguyên tổng hợp hay được gây nhiễm bởi các chuổi DNAc đặc hiệu

Liệu pháp miễn dịch sử dung các kháng thể đơn dòng có khả năng tìm kiếm các kháng nguyên ungthư. Các kháng thể này có thể làm thay đổi (gắn chất xạ, hoá chất độc.v.v.). Các kháng thể như các vec tơdẫn đường cho các hoá chất tiêu diệt tế bào ung thư. Các kháng thể đơn dòng này có thể ngăn cản sự dẫntruyền tín hiệu sinh học, tăng sinh, hay gây ra apotose Ví dụ kháng thể đơn dòng (Acm) Rituximab dẫntruyền tín hiệu apotose ở tế bào lympho B ác tính. Acm Trastuzumab (Herceptin) chóng lại thụ thể củaEFG hoạt động trong một số ung thư vú và buồng trưng. Sự tồn tại là làm thế nào để Acm xâm nhập dễdàng vào tế bào ung thư khối u; gắn không đặc hiệu với thụ thể Fc hay lectin, điều biến kháng nguyên.

Bảng 11.3. Cơ chế lẫn tránh của tế bào ung thư

Cơ chế liên quan vật chủ vàmôi trường

Thiếu hụt tính kháng nguyêncủa khối u

Đề kháng khối u

· Thiếu hụt miễn dịch (thuốc,tia xạ, virus)

· Bất thường về di truyền haymắc phải về oncogen (RB,p53, WT-1…)

· Bất thường sữa chữa DNA· Tiếp xúc chất sinh ung thư

hoá hay vật lý (tia cực tímhay tia bức xạ)

· Thiếu hụt nhận biết khángnguyên u (MHC, TCR)

· Thiếu hụt bộc lộ khángnguyên u hay MHC.

· Chất ức chế sinh ung thư(TGF beta, IL-10, PGE2)

· Bộc lộ những kháng nguyênkhông có khả năng hoạt hoáTc

· Dung nạp MD bởi các khángnguyên ung thư

· Vắng mặt các phân tử dính(Tc và NK)

· Đột biến các peptid đíchcủa Tc (tum+)

· Điều biến kháng nguyên· Cơ chế đề kháng apoptose

và stress oxy hoá (bcl-2)· Biểu lộ CD95L (Fas ligand)

dẫn đến apoptose các tế bàoT hoạt hoá khi tiếp xúc tếbào khối u.

Liệu pháp MD không đặc hiệu kháng nguyên có thể sử dụng sản phẩm của vi khuẩn. Thực nghiệmcho thấy BCG, muramyl–dipeptide, Corynaebacterium parvum và nhiều chất khác của vi khuẩn hoạt hoáđại thực bào và tế bào NK, có thể tăng sự đề kháng đối với khối u, hiện nay, sử dụng BCG trong điều trịung thư bàng quang.

Bảng 11.4. Kháng thể đơn dòng (Acm) trong điều trị ung thư

Ngăn chặn các yếu tố sinh trưởng hay tồn tại:1.Anti IL-6Anti thụ thể : CD25 (bệnh Bc dòng lympho T)Anti – HER-2 (herceptin, Trastuzumab)

Độc tế bào trực tiếp phụ thuộc bổ thể hay ADCC (NK, Mo, Eo)2.Campath

Tạo tín hiệu apotose3.CD20 (Rituximab)

Kháng thể hai chức năng (CD60, CD3+ kháng nguyên u): hoạt hoá Tc hay NK4.

Kháng thể vận chuyển hoá chất hay tia xạ.v.v5.Chất đòng vị phóng xạ: Yttrium 90, astatine 221Phân tử độc : intercalantđộc chất thực vật (ricine) hay vi khuẩn (bạch hầu, Pseudomo

Cơ chế phối hợp: giảm di căn của ung thư trực tràng ruột già bởi Acm 17 -1A6.

Một vài phân tử như dẫn xuất vitamin A (acide retinoic) nhạy cảm sự thiết lập biệt hoá của tế bào

bạch cầu ác tính bị ngăn chặn sự trưởng thành. Ngoài ra, ghép tế bào nguồn gốc tạo máu (CD34+Thy1+)tự thân chiết từ máu hay tuỷ xương của bệnh nhân trước khi điều trị.

Vắc xin chống ung thư gan: Tạo ra những tế bào lai bằng cách trộn lẫn những tế bào dòngBERH-2 (tế bào ung thư gan do hoá chất ở chuột Wistar) cùng với tế bào B hoạt hoá in vitro. Tiêm các tếbào lai này sẽ ức chế sự phát triển khối u và dẫn đến sự thoái hoá khối u. Các tế bào lympho TCD4 vàTCD8 cần thiết cho đáp ứng MD đặc hiệu, riêng TCD8+ giúp phá huỷ tế bào ung thư gan Tế bào laiBERH-2 bộc lộ rất mạnh các phân tử dính giữa các tế bào, phân tử B7 (CD80) dẫn đến sự truyền tín hiệuhoạt hoá tế bào Tc đối với các peptid đặc hiệu của BERH-2 .

Chương 12MIỄN DỊCH GHÉP

I. Giới thiệu về ghép

Ghép mô hay cơ quan là một can thiệp sinh học nhân tạo, nhưng đó là cách điều trị cho các trườnghợp đã mất chức năng của một mô hay cơ quan nào đó (ghép giác mạc, ghép da, ghép thận .v.v.).

Năm 1960 ghép thận thành công, đã kéo dài đời sống của nhiều người suy thận mãn tính. Sự pháttriển của ghép phụ thuộc vào kỹ thuật mổ, hồi sức mô ghép, vấn đề kháng nguyên MHC, điều trị ức chếmiễn dịch.v.v.

Tại Pháp có 1.800 ca ghép thận/1 năm, 500 ca ghép tim, 800 ca ghép gan, 600 ca ghép tuỷ xương dịgen và 2.000 ca của tế bào gốc tạo máu (CSH) tự thân có thể kéo dài đời sống từ 10-20 năm.

Phân biệt mô ghép cơ quan như ghép thận, tim, gan, tuỵ có sự can thiệp của mạch máu(transplantation) .

Phân biệt mô ghép không có sự can thiệp của mạch máu như ghép da, ghép giác mạc, ghép tuỷxương (graff)II. Bệnh cảnh lâm sàng1. Người cho

Mô ghép (thận, tuỷ xương .v.v.) từ cha mẹ, người thân trực hệ hoặc từ những cái chết não .Quan tâm nhóm máu ABO, Rhesus, HLA-A, HLA-B và HLA-DRTình trạng bệnh lý kèm theo: VVGB, VVGC, HIV, HTLV (anti CMV, anti EBV), virus dại, ung thư.

2. Người nhậnĐọ chéo (cross - match ) tế bào lympho:Người nhận Người cho Huyết thanh thỏTế bào B và T Huyết thanh Huyết thanh (C’)Đánh giá tiền mẫn cảm: KTanti HLA + Tế bào lymho người ghép (của người có thai, truyền máu,

ghép nhiều lần )3. Điều kiện mô ghép: bảo quản 4oC trong dung dịch sinh lý (phổi trong vài giờ, tim gan trong 4-5 giờ, cóthể giảm biểu lộ kháng nguyên mô ghép bằng cách dùng kháng thể đơn dòng hay hoá chất độc tế bào (invitro). Tế bào gốc tạo máu (CSH) được tách theo tỷ trọng, máy phân tích tế bào.v.v.4. Những thành tựu hiện nay về ghép

- Ghép thận: kéo dài đời sống 1 năm là 95%, 5 năm: 60%, 10 năm: 50%- Ghép tim: kéo dài đời sống 5 năm 65%- Ghép gan: kéo dài đời sống 5 năm 80%- Ghép phổi: kéo dài đời sống 3 năm 30%

III. Miễn dịch ghép1.Thực nghiệm chứng minh luật ghép

Gen biểu lộ kháng nguyên MHC có tính đồng trội. Những sản phẩm của gen là kháng nguyên đích chủyếu của đáp ứng miễn dịch cơ thể nhận dẫn đến thải ghép.

Chuột A và chuột B là những chuột không thuần chủng. Tiến hành thực nghiệm ghép da thì có các kếtquả như sau: Những mô ghép tự thân của chuột A và chuột B không xảy ra thải ghép, trong khi ghép môchuột A cho chuột B hoặc ngược lại thì xảy ra thải ghép cấp không phục hồi. Những mảnh da của chuột Ahoặc B ghép cho chuột con thế hệ 1 (AxB)F1 thì mảnh ghép sống, trong khi ghép da chuột (AxB)F1 chochuột A hoặc B thì hiện tượng thải ghép lại xảy ra do sự biểu lộ kháng nguyên MHC của 2 haplotype a vàb của chuột lai là đồng trội. Hiện tượng thải ghép không xảy ra nếu chuột cắt tuyến ức.2. Kháng nguyên ghép và trình diện kháng nguyên dị gen

Cơ thể bình thường khi nhận mô ghép dị gen đều có đáp ứng miễn dịch chống lại mô ghép. Việcchống lại hay chấp nhận mô ghép được quyết định bởi các protein do các gen nằm trong phức hợp genhoà hợp mô chủ yếu mã hoá gọi là kháng nguyên ghép hay kháng nguyên hoà hợp mô. Ở người, khángnguyên hoà hợp mô chủ yếu được gọi là hệ thống HLA (và ở chuột nhắt là H-2). Các gen kiểm soát hệthống HLA định vị trên nhiễm sắc thể 6 còn các gen H-2 nằm ở nhiễm sắc thể số 17. Các kháng nguyêntrong hệ thống HLA được chia thành 2 lớp: lớp I và lớp II

HLA lớp I: các kháng nguyên lớp I gồm 2 chuỗi peptid a và b2- microglobulin, có mặt trên hầu hết

các tế bào có nhân. Ở người gồm HLA-A, -B, -C, và -E (ở chuột nhắt là H-2K, H-2D, H-2L). Các khángnguyên lớp I hoạt động như những đơn vị nhận dạng, quyết định tính đặc hiệu trong việc tấn công bởi tếbào lympho Tđộc tế bào (Tc). Sự cần thiết giống nhau về mặt di truyền của kháng nguyên lớp I giữa tếbào lympho Tc và tế bào đích giới hạn trong hợp tác giữa các tế bào miễn dịch

HLA lớp II: các kháng nguyên lớp II gồm 2 chuỗi peptid a và b, được mã hoá bởi các gen nằm trongvùng D của hệ thống gen HLA. Các kháng nguyên lớp II chỉ có mặt ở các tế bào đapï ứng miễn dịch nhưtế bào trình diện kháng nguyên, tế bào lympho B và tế bào lympho T hoạt hoá, tế bào nội mạc, tế bào biểumô tuyến ức. Có nhiều bằng chứng cho thấy yếu tố kích thích gây ra hoạt hoá các đáp ứng của vật chủthải bỏ mô ghép chính là kháng nguyên lớp II có trong bản thân mô ghép hoặc trên bạch cầu lẫn trong môghép. Phản ứng này hay xảy ra khi ghép tuỷ xương từ cơ thể bình thường cho người nhân có chức năngmiễn dịch suy giảm, hoặc khi truyền máu toàn bộ vào cơ thể suy giảm miễn dịch.

Ngoài ra, các kháng nguyên lớp II còn kích thích tăng sinh tế bào lympho khác gen cùng loài (phảnứng nuôi cấy tế bào lympho hỗn hợp dương tính) và giơí hạn quá trình tương tác giữa các tế bào trình diệnkháng nguyên với tế bào lympho T cũng như với tế bào lympho B.3. Cơ chế thải bỏ mô ghép

Phản ứng thải bỏ mô ghép gây ra bởi hệ thống miễn dịch của người nhận. Có thể xảy ra sớm haymuộn tuỳ thuộc vào:

- Mức độ không phù hợp HLA giữa người cho và người nhận.- Cơ thể người nhận có kháng thể kháng HLA người cho trước đó không ? (tiền mẫn cảm).- Mức độ phản ứng miễn dịch của cơ thể người nhận.

3.1 Đặc điểm của tế bào nội mạc: là có các protein dính như : (1) nhóm selectin có khả năng bám dínhbạch cầu làm cho chúng di chuyển chậm lại, làm tăng thời gian tiếp xúc giữa bạch cầu người nhận và tếbào nội mạc của cơ quan ghép; (2): nhóm protein dính thuộc họ Ig như ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 vàLFA-1 gắn với LFA-1 và VLA-4 của bạch cầu làm tăng cường sự bền vững giữa bạch cầu và tế bào nộimạc. Kết quả là tế bào vật chủ dính vào tế bào nội mạc của mô ghép một cách bền vững. Ngoài ra, cáccytokin như IL-8, IL-1, IL-2, TNF-a làm giãn mạch tăng tính thấm giúp các tế bào miễn dịch dễ di chuyểnqua thành mạch .

Tế bào nội mạc còn có khả năng trình diện kháng nguyên như tế bào tua, đại thực bào với tế bàolympho Tcủa người nhận vì chúng có MHC lớp II.3.2 Hoạt hoá tế bào lympho T: cơ thể nhận bởi kháng nguyên mô ghép bao gồm hai cơ chế nhận biết trựctiếp và gián tiếp.

Sự nhận biết trực tiếp với sự tham gia của tế bào trình diện kháng nguyên hiện diện ở mô ghép (tếbào tua của tổ chức, tế bào nội mạc, tế bào biểu mô kích thích bởi IFN -g). Các tế bào lympho T cơ thểnhận nhận diện phức hợp peptid kháng nguyên - MHC của mô ghép.

Sự nhận biết gián tiếp với sự tham gia của tế bào trình diện kháng nguyên của cơ thể nhận. Nhữngmảnh peptid gắn với MHC lớp II từ những protein hoà tan và từ những protein tế bào giải phóng ra khi lygiải. Tất cả những protein này cũng như những protein của tác nhân nhiễm trùng có trên mảnh ghép(cytomegalovirus) có thể tương tác với thụ thể của tế bào lympho T (TCR) cơ thể nhận. Sự nhận biết giántiếp quan trọng trong thải ghép bán cấp và mãn tính. Nếu cơ thể cho và nhận khác nhau về MHC lớp II thìcó thể nhận biết bằng phản ứng tế bào lympho chéo trong trường hợp vắng mặt tiền mẫn cảm.3.3. Tổn thương mô ghép : tổn thương chủ yếu là tổn thương mạch máu, trong đó vai trò chính là tế bàonội mạc, chúng vừa là tế bào miễn dịch lẫn tế bào đích trong cơ chế thải ghép.

Có 3 cơ chế tham gia vào tổn thương của mô ghép: vai trò của cytokin, tế bào lympho Tc và cáckháng thể dị gen3.3.1. Tế bào lympho TCD4+ (phản ứng dị gen): các tế bào này được kích thích bởi phúc hợp MHC lớpII- peptid kháng nguyên trình diện bởi tế bào nội mạc mạch máu của mô ghép và tế bào tua (tế bàoLangerhans) và những tế bào TCD8+ hoạt hoá bởi kháng nguyên HLA lớp I sản xuất các cytokin (IL-2,IFN-g, TNF-a) kích thích sản xuất IL-1, TNF, IL-6, IL-8 và bộc lộ HLA- II ở tế bào nội mạc, tăng thấmmạch máu và kích thích thẩm nhuận các tế bào đơn nhân và về sau là các tế bào nội mạc. Tỷ TNF-a, IL-6,CRP và b2 microglobulin tăng trong huyết thanh. các cytokin đwocj sản xuất chủ yếu bởi tế bào CD4+Th1 và TCD8+ dưới kiểm soát dương tính của IL-12. Các tế bào CD4+ Th2 sản xuấ IL-4 và IL-10 lại làmgiảm tổng hợp IL-1, IL-6 và TNF-a3.3.2. Tế bào lympho Tc: phá huỷ các tế bào mảnh ghép do sự nhận biết phức hợp kháng nguyên - HLAlớp I (đôi khi lớp II) dẫn đến hiện tượng apotose. Thêm vào đó những phản ứng không đặc hiệu khác của

tế bào NK, LAK, tế bào thực bào, tế bào ái toan được kích thích bởi các cytokin cùng tham gia ly giải tếbào ghép3.3.3. Kháng thể dị gen: liên kết kháng nguyên mảnh ghép trình diện bởi tế bào nội mạc. phản ứng hoạthoá bổ thể và kích thích phản ứng dạng Arthus (thải ghép bán cấp) với sự tập trung của tiểu cầu và bạchcầu hạt trung tính. Nếu ở nồng độ thấp thì những kháng thể, với tế bào T tạo nên những tổn thương mạchmáu của mô ghép (thải ghép mãn tính).4. Điều hoàNgười ta đã chứng minh được sự truyền máu nhiều lần trước ghép thận có thể kéo dài thời gian sống. Cơchế này chưỗhàn toàn rõ. Vai trò của tếbào T ức chế kháng idiotype có thể có vai trò, tuy nhiên hiệu quảcủa sự truyền máu không hoàn toàn rõ ràng với sự phát triển của thuốc ức chế miễn dịch. Mặt khác truyềnmáu có nguy cơ mang lại nhiễm trùng và kháng thể kháng HLAV. Thải ghép5.1. Phân loại mức độ5.1.1. Phản ứng thải ghép tối cấp: xảy ra từ vài phút cho đến vài ngày sau ghép. Phản ứng xảy ra do cơ thểcó sẳn kháng thể chống lại mô ghép (do cơ thể người nhận đã có truyền máu nhiều lần, sinh đẻ nhiều lần,ghép lần trước, nhóm máu A hoặc B cho nhóm máu O. Cơ quan ghép bị loại bỏ nhanh đến nổi chưa cómạch máu tân tạo

Cơ chế: tế bào đích của phản ứng thải ghép là tế bào nội mạc mạch máu của mô ghép bị kháng thểchống lại kháng nguyên của tế bào nội mạc và bổ thể phá huỷ. Tế bào nội mạc bị tổn thương gây tắc mạchlan rộng trong mô ghép. Do đó điều trị cần loại bỏ kháng thể và bổ thể trong máu người nhận. Phòng ngừalà phải phong bế sự kết hợp giữa tế bào Tc người nhận và tế bào ghép hoặc phong bế MHC của tế bàoghép trước khi ghép5.1.2. Phản ứng thải cấp: xảy ra vào cuối tuần thứ nhất của ghép. Tổn thương chủ yếu là tế bào nội mạcmao mạch do cơ chế dịch thể và tế bào. Bệnh nhân sốt, mệt mỏi, HA tăng, tiểu ít, giảm Na nước tiểu, tăngcreatinin (ghép thận), giảm insulin, peptid C nếu là tuỵ. Cơ chế do thẩm nhuận mô ghép những tế bào đơnnhân quanh mao mạch, phù và teo biểu mô ống thận, cầu thận bình thường trong trường hợp ghép thận.Siêu âm cho thấy phù nề ở mô ghép. sinh thiết có thẩm nhuận tế bào đơn nhân (tế bào lympho hoạt hoá,bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan.v.v), tăng bộc lộ MHC lớp II DR trên tế bào nội mạc và biểu mô,tăng TNFavà IFNg .

Hiện tượng này là bằng chứng về sự tham gia của kháng nguyên HLA lớp II trong việc kích thíchgây thải mô ghép. Các kháng thể mới được cơ thể nhận sinh ra để chống lại kháng nguyên mô ghép sẽ tácđộng vào MHC lớp I và II làm suy mô ghép. Hình ảnh sinh thiết cho thấy tắc nghẽn các mao mạch, lắngđọng fibrin, hoại tử ống thận. Các thuốc ức chế miễn dịch không có tác dụng khi đã xảy ra phản ứng.5.1.3. Thải ghép mạn tính: muộn hơn (vài tháng) và kết hợp giảm dần chức năng mô ghép, có sự xơ hoá tổchức kèm tổn thương quanh mạch và tổ chức kẻ.

Những tổn thương mạch máu như tế bào bám nội mạc, tăng sinh nội mạc, thay đổi lớp áo giữa vớidạng hoại tử sợi, lớp đàn hồi tổn thương, tăng sinh tế bào cơ, hình ảnh cây chết ở siêu âm. Trong trườnghợp ghép thận, biểu hiện chính của phản ứng thải mãn là protein niệu và HA cao. Xét nghiệm mô học chothấy tăng sinh nội mạc mạch máu làm hẹp mao mạch nhỏ. Cơ chế là do các tổn thương nhỏ nội mạc táidiến làm tăng sinh thứ phát lớp trong và tắc dần lòng mạch với sự ngưng tập tiểu cầu và sợi fibrin. Trongđám ngưng tập có cả bổ thể lẫn kháng thể. Điều trị bằng thuốc ứuc chế miễn dịch ít có hiệu quả. Ở đây cósự tham gia cả về miễn dịch dịch thể lẫn tế bào, kể cả tế bào K thông qua hiện tượng ADCC.5.2. Biện pháp hạn chế và ngăn cản thải ghép5.2.1 Đọ chéo: mục đích tìm mô ghép phù hợp tối đa với người nhận. Cụ thể là đọ kháng nguyên ABO vàHLA. Tránh trường hợp người cho mô ghép có kháng nguyên tương ứng kháng thể có sẳn ở người nhậnmô ghép.

+ HLA: có những nghiên cứu cho thấy chia thành 3 nhóm phù hợp kháng nguyên lớp I như sau:Kết quả tốt nhất nếu:

Phù hợp 2 kháng nguyên HLA - A và 2 kháng nguyên HLA - BPhù hợp 1 kháng nguyên HLA - A và 2 kháng nguyên HLA - B

Kết quả kém hơn nếu:Phù hợp 2 kháng nguyên HLA - A và 1 kháng nguyên HLA - BPhù hợp 2 kháng nguyên HLA - A

Kém nhất nếu:

Phù hợp 1 kháng nguyên HLA - APhù hợp 1 kháng nguyên HLA - B

Như vậy sự phù hợp HLA-B quan trọng cho sự thành công mô ghépSự phù hợp locus DR có thuận lợi hơn cả, sau đó locus B và locus A. Do đó tồn tại hàng nghìn kiểu

hình của HLA do đó cần thiết có sự hợp tác của nhiều nước để có danh sách bệnh nhân cần ghép (đã biếtHLA), khi có mô ghép thì cần thiết đọ chéo tốt nhất. Sự đọ chéo tuân theo nguyên tắc sau:

Cha, Mẹ và con có thể cho tạng nhau với sự phù hợp HLA là O1 haplotypeAnh Em ruột phù hợp 50% 1 haplotype, 25% phù hợp hoàn toàn 2 haplotypevà 25% là không phù hợp (cần xét nghiệm cẩn thận)

5.2.2. Định type mô: sử dụng huyết thanh của phụ nữ sinh đẻ nhiều lần hoặc truyền máu nhiều lần để nhậndạng kháng nguyên ghép ở ngưòi .

Nguyên tắc: kháng nguyên có mặt trên tế bào lympho kết hợp với kháng huyết thnah tế bào lymphosẽ bị giết nếu thêm bổ thể vào. Xác định tỷ lệ tế bào bị giết bằng cách thêm chất màu xanh Evans. Tế bàobị chết sẽ nhuộm xanh5.2.3. Phát hiện tình trạng tiền mẫn cảm: nếu cơ thể có sẳn kháng thể chống kháng nguyên ghép thì có thểdẫn đến phản ứng thải ghép tối cấp. Người ta phát hiện kháng thể này bằng cách cho huyết thnah cơ thểnhận phản ứng với tế bào lympho của cơ thể cho dự tuyển (cross-match). Các thí nghiệm cần tiến hành ởnhiệt độ 37oC, 22oC, và 4oC. Nếu thí nghiệm (+) mạnh ở 37oC thì chống chỉ định ghép cơ quan từ cơ thểcho đó. Nếu kháng thể chỉ hoạt động ở nhiệt độ thấp (4oC) hoặc nếu chỉ chống lại kháng nguyên của tếbào lympho B thì không nguy hiểm cho mô ghép.5.3. Phản ứng mô ghép chống vật chủ.

Mô ghép chống vật chủ (graft versus host reaction) xảy ra khi tế bào lympho T ở mô ghép nhận biếtkháng nguyên của người nhận.

Hình thái bệnh lý xảy ra khi cơ thể nhận suy giảm miễn dịch thì tế bào miễn dịch có trong mô ghépsẽ nhạy cảm với kháng nguyên HLA lớp II của cơ thể người nhận và sinh ra đáp ứng chống lại cơ thểngười nhận.5.3.1 Biện pháp hạn chế:

- Hạn chế được bằng mô ghép tự thân (autograff) trong ghép tuỷ điều trị bệnh bạch cầu ác tính, ulympho, u tuỷ kết hợp cytokin tạo máu (GM-CSF và G-CSF.v.v.)

- Loại bỏ các tế bào ung thư- Sử dụng tia xạ và điều trị hoá chất liều cao kết hợp huyết thanh anti lympho (GAL) trước ghép.- Bệnh nhân được điều trị trong điều kiện vô trùng

5.3.2 Lâm sàng- GVH cấp tính: Giai đoạn 1 xuất hiện sốt, ban đỏ xuất hiện, biểu hiện viêm gan ứ mật, đi chảy.

Điều trị bằng corticoid. Giai đoạn 2 và 3 được điều trị bằng OKT3, GAL, cyclophosphamide. Giaiđoạn 4: nguy cơ tử vong

- GVH mãn tính (25% bệnh nhân ghép tuỷ xương): phản ứng tự miễn xảy ra do hoạt hoá tế bàolympho B và T. Trường hợp chỉ có da và gan tổn thương thì thường diễn tiến nhẹ và có tiên lượngtốt. Nhưng phần lớn GVH mãn tính thì diễn ra nặng hơn. Cuối cùng dẫn đến hội chứng giống nhưxơ cứng bì, kèm bệnh phổi tắc nghẽn và cứng khớp, suy mòn tiến triển.

MỤC LỤCChương 1: Lâm sàng và sinh học phản ứng viêm 1Chương 2: Đáp ứng miễn dịch chống nhiễm khuẩn 10Chương 3: Quá mẫn 18Chương 4: Dị ứng thuốc 26Chương 5: Cơ chế bệnh sinh bệnh tự miễn 33Chương 6: Bệnh tự miễn 40Chương 7: Viêm khớp dạng thấp 51Chương 8: Bệnh lupus ban đỏ hệ thống 55Chương 9: Bệnh xơ cứng bì 65Chương 10: Suy giảm miễn dịch 70Chương 11: Miễn dịch ung thư 77Chương 12: Miễn dịch ghép 83

TÀI LIỆU THAM KHẢOTiếng Việt1. Vũ Triệu An và Homberg RL (1997). Miễn dịch học. Nhà Xuất bản Y học.2. Huỳnh Đình Chiến (1995). Miễn dịch lâm sàng. Nhà Xuất bản Thuận Hoá.3. Trần Thị Minh Diễm (2005) “Nghiên cứu kháng thể antids-DNA và anti-ENA trong chẩn đoán

huyết thanh học bệnh lupus ban đỏ và bệnh xơ cứng bì” Tạp chí Y học Thực hành Số năm4. Phạm Mạnh Hùng, Đặng Đức Trạch (1974). Miễn dịch học. Nhà Xuất bản Amsterdam.5. Phạm Đăng Khoa, T Suyoshi, Sugiyama, Takashi yokochi (2003). Tính đa hình thái của IL-2

promoteur và thụ thể TNF-II ở bệnh nhân lupút ban đỏ, Tạp chí Y học quân sự: 323-3266. Nguyễn Ngọc Lanh, Văn Đình Hoa (2003). Miễn dịch học. Trường đại học Y Hà Nội, Nhà xuất bản

Y học.7. Nguyễn Ngọc Minh (2007). Hội chứng kháng Phospholipd, Bài giảng Huyết học –Truyền máu sau

đại học. Tr 607- 622 8. Phạm Hoàng Phiệt (2004). Bài giảng Miễn dịch học. Nhà Xuất bản Y học: 95-105Tiếng Anh1. Bevra Hannahs Hahn. Systemic lupus erythematosus. Harrison’s principles of Internal Medicine.

McGraw-Hill; vol 2.2. Bradley J, McCluskey (1997). Clinical immunology. Oxford university.3. Briolay J, Gioud M, Monier JC, Rodde JL, Cohen J (1989) Antinucleolar antigenes in autoimmune

diseases. J. Rheum, 14. suppl. 13: 70-77.4. Bruce C. Gilliland. Systemic sclerosis (scleroderma). Harrison’s principles of Internal Medicine.

NXB McGraw-Hill; vol 2.5. Busch H, Busch RK, Black A, chan Pk, Chatterjee A, Durban E (1987). Novel nucleolar antigenes

in autoimmune disease.6. Charles A. Janeway, Jr; Paul Travers; Mark Walpor; Mark J. Shlomchik (2001). Immunology.

Garland-Churchil Livingstone.7. Combe B, Rucheton M, graafland H, (1989) Clinical significance of anti-RNP and anti Sm

autoantibodies as determined by immunoblotting and Immunoprecipitation in sera from patientswith connective tissue diseases. Clin. Exp. Immunol. 75: 18-24.

8. Costa O, Monier JC. (1986) Antihistone antibodies detected by micro ELISA and immunoblotting inmice with lupus like syndrome. Clin. Exp. Immunol, 40: 276-282.

9. Corporaal S, Bijl M, Kallenberg CG (2002). Familial occurrence of autoimmune diseases andautoantibodies in a caucasian population of patients with systemic lupus erythematosus.Clin-Rheumatol. 2002 May, 21(2): 108-113

10. E. Richard Stiehm, MD. Hans D. Ochs, MD. Jerry A. Winkelstein, MD. Immunologic Disorders inInfants & Children . 5 th Edition

11. Immunopathologie et réactions inflamatoires của Batteux, (2003)12. Medical Knowledge selt-assessment program của AAAAI (2005). Viện Hàn Lâm Hoa Kỳ về Hen dị

ứng và Miễn dịch học