svijetlo plava

BOLESTI ŽLIJEZDA SA UNUTRAŠNJIM LUČENJEM, ISHRANE I METABOLIZMA

• Diabetes mellitus• Hipertireoza i hipotireoza• Hiperlipoproteinemije

hrbat uskladiti

Štampanje ovog vodiča podržao je razvojni projekat“Dijabetes mellitus u Republici Srpskoj”

BOLE

STI Ž

LIJE

ZDA

SA U

NU

TRAŠ

NJI

M L

UČE

NJE

M,

ISH

RAN

E I M

ETAB

OLI

ZMA

Bolesti žlijezda sa unutrašnjim lučenjem, ishrane i metabolizma

HIPERLIPOPROTEINEMIJE

3

HIPERLIPOPROTEINEMIJE

Sadržaj

Definicija .................................................................................................................................................. 5

Metabolički aspekti............................................................................................................................ 5

Klasifikacija hiperlipoproteinemija ........................................................................................... 7

Istorija bolesti ....................................................................................................................................... 9

Fizikalni pregled .................................................................................................................................. 9

Pretrage ................................................................................................................................................... 10

Liječenje ................................................................................................................................................... 11

Plan tretmana za pacijente s hiperlipoproteinemijom .................................................... 12

Indikacije za upućivanje specijalisti.......................................................................................... 21

Dobro je znati ........................................................................................................................................ 21

Klasifikacija preporuka ................................................................................................................... 22

Literatura ................................................................................................................................................ 23

4 KLINIČKI VODIČ

5

HIPERLIPOPROTEINEMIJE

Hiperlipoproteinemije

E78 Disordines metabolismi lipoproteini et lipidaemiae alii Poremećaji metabolizma masti i drugi poremećaji masti u krvi

Definicija

Hiperlipoproteinemije se definišu kao povećan sadržaj pojedinih lipopro-teina u krvi. U praksi se sreće i pojam dislipoproteinemija koji ukazuje na poremećaj u lipidnom profilu, iako ukupan sadržaj lipida može biti povećan, normalan ili smanjen.

Metabolički aspekti

Glavne frakcije lipida u krvi su: • Holesterol (slobodni i esterifikovani),• Trigliceridi, • Fosfolipidi i • Masne kiseline. Masne kiseline nalaze se najvećim dijelom vezane u sastavu složenih lipida (estara holesterola, triglicerida i fosfolipida), a samo 5% je prisutno u neve-zanom obliku u krvi, kao slobodne masne kiseline.Prema prisustvu dvostrukih veza dijele se na: • Nezasićene (mono- i polizasićene) • Zasićene,Prema dužini lanca na:• Kratke,• Srednje i• Dugačke. Neke od masnih kiselina ljudski organizam nije u stanju da sintetiše pa se moraju unositi hranom (esencijalne masne kiseline). Holesterol se nalazi kao neophodni sastavni dio svih ćelija organizma.• Oko 2/3 holesterola nastaje endogenom sintezom (800-900 mg/dan, koja

se vrši uglavnom noću).• Svega 1/3 se unosi hranom (150-300 mg/dan). • Holesterol se isključivo nalazi u namirnicama životinjskog porijekla. Apolipoproteini su polipeptidni lanci ili glikoproteini. Postoji 9 vrsta apolipoproteina (apoA, apoB, apoC, apoD, apoE, apoF, apoG, apoH i apo a), a neki od njih su zastupljeni sa više podklasa.

6 KLINIČKI VODIČ

Na osnovu elektroforezne pokretljivosti lipoproteini se dijele na 4 grupe: • Hilomikroni,• Prebeta-lipoproteini,• Beta-lipoproteini i• Alfa-lipoproteini. Metodom ultracentrifugiranja zasnovanoj na gustini lipoproteinskih čestica izdvajaju se:• Hilomikroni,• Lipoproteini vrlo male gustine (VLDL),• Lipoproteini male gustine (LDL),• Lipoproteini velike gustine (HDL) i• Lipoproteini vrlo velike gustine (VHDL). Ova podjela najčešće se koristi u kliničkom radu. U metabolizmu lipoproteina ključno mjesto imaju specifični LDL receptori (apo B/E), receptori “čistači”, receptori apoE (koji uklanjaju čestice ostataka lipoproteina) i manje proučeni HDL receptori.Od enzima su ključni lipoproteinska lipaza (na površini endotelnih ćelija kapilara), hepatična lipaza i lecitin-holesterol aciltransferaza.Sistem za transport lipida ima egzogeni put za transport holesterola i triglic-erida apsorbovanih u crijevima, i endogeni put za prenošenje holesterola i triglicerida iz jetre i drugih tkiva. Najveći značaj za razumijevanje patogeneze i mogućnosti terapije hiperlip-idemija ima prisustvo LDL receptora na membrani ćelija jetre i drugih tkiva. Uloge ovih receptora su sledeće: • Ograničavanje stvaranja LDL čestica i uklanjanje njihovih prekursora

(LDL lipoproteina),• Razgradnja LDL čestica povećanim preuzimanjem u ćelije putem endoci-

toze.Kada se u ćelijama jetre smanji koncentracija holesterola - povećava se sin-teza i broj LDL receptora.Kada se u ćelijama jetre nađe višak holesterola - usporava se i smanjuje broj LDL receptora.Kod bolesnika sa visokim holesterolom u krvi broj LDL receptora je smanjen (ili genetski ili zbog ishrane bogate holestrolom).Najvažniji enzim za sintezu endogenog holesterola je HMG CoA reduktaza. Kada se inhibira aktivnost ovog enzima smanjuje se endogena sinteza i nivo holesterola u ćelijama jetre, povećava se broj LDL receptora što dovodi do povećanog uklanjanja LDL holesterola i njegovih prekursora iz krvi i sman-jenja ukupnog i LDL holesterola. To je ključni mehanizam djelovanja gotovo svih lijekova za terapiju hipelipidemija, a posebno inhibitora HMG CoA reduktaze.

7

HIPERLIPOPROTEINEMIJE

Klasifikacija hiperlipoproteinemija

Hiperlipoproteinemije dijelimo na primarne i sekundarne.

1. Primarne hiperlipoproteinemijePrema Frederickson-Levy klasifikaciji, u primarne hiperlipoproteinemije ubrajamo:

Tip I Familijarna hiperhilomikronemija,• Visoki trigliceridi,• Hipolipemici su neefikasni,• Potrebna je striktna dijeta siromašna mastima (< 10% masti),• Opasnost od pankreatitisa.

Tip IIa Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija • Nasljeđuje se autozomno dominantno, prevalenca kod heterozigota 1:500,

kod homozigota 1:1 000 000,• Povećani LDL sa visokim holesterol estrima,• Rana pojava ateroskleroze,• Karakteristični ksantomi (ahilova tetiva, koljeno; tetive ekstenzora

prstiju).

Tip IIb Familijarna kombinovana hiperlipidemija • Pojavljuje se u starijim godinama,• Pretjerana proizvodnja apoproteina B (glavni vezujući protein za holes-

terol i trigliceride) - povećan LDL, VLDL sa visokim estrima holesterola i trigliceridima,

• Udružena sa ranim koronarnim i perifernim vaskularnim oboljenjima.

Tip III Disbetalipoproteinemija• RIJETKA;• Povećan LDL sa visokim estrima holesterola i triglicerida,

Tip IV Familijarna hipertrigliceridemija• Nasljeđuje se autozomno dominantno, • Sreće se kod oko 1% populacije,• Povećan VLDL sa visokim trigliceridima.

8 KLINIČKI VODIČ

Tip V Familijarna hiperhilomikronemija• Povećani hilomikroni i VLDL sa visokim trigliceridima i estrima holes-

terola,• Opasnost od pankreatitisa.

2. Sekundarne hiperlipoproteinemijeNajčešći uzroci sekundarnih hiperlipoprotenemija:

I Oboljenja, metabolički poremećaji i druga stanja:1. Bolesti bubrega:• Nefrotski sindrom,• Hronična bubrežna insuficijencija,• Stanja posle transplantacije bubrega,

2. Bolesti jetre• Opstruktivne bolesti jetre,• Hepatitis.

3. Endokrine bolesti• Hipopituitarizam,• Akromegalija,• Hipotireoidizam,• Cushingov sindrom.

4. Poremećaji metabolizma• Dijabetes,• Gojaznost,• Glikogenoze,• Giht,• Akutna intermitentna porfirija,• Anoreksija nervoza.

5. Imunološke bolesti• Sistemski eritemski lupus,• Monoklonske gamapatije.

6. Ostali uzroci• Graviditet,• Menopauza,

9

HIPERLIPOPROTEINEMIJE

• Anoreksija nervoza,• Bulimija,• Navike: neadekvatna ishrana, alkohol, pušenje, kafa,• Prolazne: indikovane stresom.

II Lijekovi• Kortikosteroidi,• Imunosupresivni lijekovi (ciklofosfamid),• Oralna kontraceptivna sredstva,• Anabolici,• Blokatori beta adrenegičkih receptora,• Tijazidni diruetici,• Retinoidi (u farmakopeji),• Difenilhidantoin,• Barbiturati,• Cimetidin.

III Toksini• Industrijski otrovi (dioksin),• Hidrokarbonati (insekticid DDT).

Istorija bolesti

Anamneza se uzima sa obraćanjem posebne pažnje na:Kardiovaskularna oboljenja,Kardiovaskularne faktore rizika,Moguće uzroke sekundarne hipertenzije.Porodična anamneza sa posebnim osvrtom na kardiovaskularna oboljenja i hiperlipidemiju.

Fizikalni pregled

• Težina, indeks mase tijela (BMI),• Obim struka,• Krvni pritisak (srednja vrijednost od tri uzastopna mjerenja),• Auskultacija srca,• Periferne pulsacije,• Lipidni depoziti – ksantomi (u Ahilovim tetivama) i ksantelazme (oko

očiju).

10 KLINIČKI VODIČ

Pretrage

Laboratorijski testovi• Lipidni i lipoproteinski status (LDL i HDL holesterol, ukupni holesterol,

trigliceridi),• Obavezno naglasiti da kod određivanja triglicerida bolesnici ne treba da

uzimaju hranu 12 časova prije pregleda,• Početnoj dijagnozi moraju da prethode 2 do 3 mjerenja lipidnog statusa u

periodu od 4 do 6 mjeseci, • Na osnovu dobijenih vrijednosti izračunava se indeks ateroskleroze (od-

nos LDL/HDL holesterol) ili neki drugi odnosi koji ukazuju na aterogeni potencijal sastava lipoproteina neke osobe.

LDL se može direktno izmjeriti, ali se obično izračunava Friedwald-ovom formulom:Ummol/l: LDL hol. = ukupni holesterol – HDL holesterol – (0,45xTG).Umg/dl: LDL hol. = ukupni holesterol – HDL holesterol – (0,2xTG).Izračunavanje je validno samo kad su koncentracije triglicerida manje od približno 4,5 mmol/l (400 mg/dl). To je zato što se odnos triglicerida i holesterola u lipoproteinima koji nose trigliceride (VLDL i hilomikroni) pro-gresivno povećava kako hipertrigliceridemija postaje ozbiljnija.Ciljna vrijednost serumskog LDL holesterola je 3 mmol/l (idealno ispod 2,5 mmol/l).

Vrijednosti lipida Klasifikuju se na sljedeći način:

POŽELJNEVRIJEDNOSTI

TG<1,7mmol/l,HDL>1mmol/lkod muškaraca,HDL>1,2,mmol/lkod žena,LDL<3,4mmol/lkod muškaraca,LDL<3,0mmol/lkod žena.

GRANIČNEVRIJEDNOSTI

TG=1,7-2,3mmol/l,HDL=1mmol/lkod muškaraca,1,2mmol/lkod žena,LDL=3,4-4,1mmol/luzprisutnamanjeoddvafaktorarizika.

POVEĆANEVRIJEDNOSTI

TG>2,3mmol/l,HDL<1mmol/lkod muškaraca,<1,2mmol/lkod ženaLDL>4,1mmol/l,uzprisutnaoboljenjakrvnihsudovailidvaivišefaktorarizika.

DOPUNSKIFAKTORI

PredstavljajuodnosizmeđuukupnogholesterolaiHDL.

11

HIPERLIPOPROTEINEMIJE

Cilj je da se ovaj odnos održi ispod 5:1.Optimalni odnos je 3,5:1.

Ostale pretrageUltrazvučni pregled abdomena (hepatosplenomegalija),Funduskopija (lipemija retinalis, retinopatija).

Liječenje

Cilj liječenja

StependokazaIb

SmanjitirizikodkardiovaskularnihoboljenjaPreveniratinastanakpankreatitisakodbolesnikasaozbiljnomhipertrigliceridemijom

NivopreporukeA

Hiperlipidemija je faktor rizika za ubrzanu aterosklerozu krvnih sudova. To je glavni faktor rizika za koronarnu bolest, cerebrovaskularnu bolest i oboljenja perifernih arterija. Istovremeno je i glavni faktor rizika koji se može modifikovati.Preporuke praćenja opšte populacije pacijenata za povećane vrijednosti lipida u krvi su sljedeće:• Svakih pet godina za muškarce od 35 do 64 godine,• Svakih pet godina za žene između 45 i 65 godina.Praćenje vrijednosti lipida za osobe ispod 35 godina i preko 65 godina treba vršiti za onu populaciju koja ima i druge faktore rizika za krvne sudove i to:• Dokumentovana istorija preranih oboljenja krvnih sudova (ispod 50 go-

dina kod muškaraca i ispod 65 godina kod žena),• Pušački status,• Hipertenzija,• Dijabetes.Pored osoba sa visokim rizikom, indikovano je i kod bliskih rođaka osoba sa značajno povišenim nivoom serumskog holesterola.Ne preporučuje se kod asimptomatskih starijih i djece.

Prioriteti za prevenciju koronarnih oboljenjaMeđu prioritetima za prevenciju koronarnih oboljenja u prvom redu nalaze se:• Pacijenti sa utvrđenim koronarnim ili nekim drugim aterosklerotičnim

oboljenjem,• ”Zdravi” pojedinci kod kojih postoji visok rizik (> 5%) za nastanak koro-

narne bolesti ili nekog drugog aterosklerotičnog oboljenja određen SCORE

12 KLINIČKI VODIČ

tablicama za utvrđivanje ukupnog fatalnog kardiovaskularnog rizika, te zbog kombinacije faktora rizika uključujući pušenje, visok krvni pritisak, lipide (povećan ukupan holesterol i lipoproteini niske gustoće (LDL-holes-terol), nizak nivo lipoproteina visoke gustoće (HDL-holesterol) i povećani trigliceridi), povišen nivo šećera u krvi, porodična istorija ranih koronar-nih oboljenja, ili slučajevi sa ozbiljnom hiperholesterolemijom ili drugim oblicima dislipidemije, hipertenzije ili dijabetesa.

Ciljevi prevencije koronarnih oboljenja• Smanjiti rizik od pojave glavnog koronarnog ili nekog drugog

aterosklerotičnog oboljenja, te time smanjiti pojavu rane nesposobnosti i mortaliteta i produžiti život.

• Najintenzivniji tretman povećanih masnoća rezervisan je za pacijente sa najvećim rizikom za oboljenja krvnih sudova, a to su:

1. Pacijenti sa dokumentovanom istorijom koronarne bolesti, cerebro-vaskularnog oboljenja ili perifernog vaskularnog oboljenja,

2. Pacijenti sa dokumentovanom istorijom dijabetesa ili hipertenzije,3. Pacijenti sa dva ili više faktora rizika za vaskularna oboljenja,4. Pacijenti sa LDL holesterolom iznad 3 mmol/l,5. Pacijenti sa povećanim vrijednostima triglicerida, niskim vrijednos-

tima HDL holesterola,6. Pušači.

Plan tretmana za pacijente s hiperlipoproteinemijom

Terapija povećanih lipida bazira se na takozvanom “stepenastom” modelu.Ovo uključuje ispravnu klasifikaciju povećanih lipida i faktora rizika kod pacijenata, zatim započinje tretman odgovarajućom dijetom i prelazak na agresivniji tretman pojedinačnim ili kombinovanim lijekovima, ako je to potrebno.Pacijenti koji do tada nisu pokušavali da promijene način ishrane ili koji nemaju veliki rizik za oboljenja krvnih sudova započinju fazom I dijete i sav-jetuje se da pređu na fazu II dijete samo onda ako njihove vrijednosti lipida u krvi ne dostignu željeni cilj.Pacijenti koji se klasifikuju kao osobe sa velikim rizikom direktno se usmjer-avaju u fazu II dijete.

13

HIPERLIPOPROTEINEMIJE

Nemedikamentna terapija

Stependokaza

Dijeta Nivopreporuke

IIb Dijetetskemjereuliječenjuhiperlipoproteinemija:Smanjenjeukupnogunosamasti,Smanjenjeunosazasićenihmasnihkiselinainjihovazamjenanezasićenimmasnimkiselinama(monoipolinezasićene)ciskonfiguracije1,Smanjenjeunosaholesterolaispod300mg/dan,odnosno200mgnadanutežimslučajevima,Smanjenjeunosaugljenihhidrata,posebnomonoidisaharida,Povećanjeunosadijetetskihbiljnihvlakana,Povećanjeunosaproteinabiljnogporijekla,Povećanjeunosaantioksidanasa,Smanjenjeukupnogenergetskogunosakodgojaznihosoba,Zabranailiznačajnoograničenjeunosaalkohola.

B

Pacijentu treba pružiti informacije o modifikaciji ishrane, fizičkoj aktivnosti i redukciji faktora rizika.Osnovniprincipidijetetskeishrane

Ukupnemasti 25-30%

Zasićene do10%

Mononezasićenem.k. 10-15%

Polinezasićenem.k. 7-8%

Holesterol ispod300mg

Ugljenihidrati 50-60%

Proteini 15-20%

Biljnavlakna 30-35%

Faza I dijete:• Masti treba da čine < 30% ukupne energetske vrijednosti, od toga <8-10%

zasićene masti, a 20% nezasićene i biljne masnoće,• < 300 mg holesterola dnevno,• Mnogo rastvorljivih vlakana; > 20 g/1000 kcal (30-35%).

1 Masne kiseline cis konfiguracije su prirodne masne kiseline

14 KLINIČKI VODIČ

Faza II dijete: • Dijeta se obično sastoji od < 30% masti, sa < 7% zasićenih masti, • Manje od od 200 mg holesterola dnevno.

Praktični savjeti pacijentu:• Smanjiti mliječne masnoće, preporučiti upotrebu nemasnog ili kiselog

mlijeka,• Upotrebljavati biljni i dijetni margarin,• Preporučuje se upotreba nemasnog mesa, ribe, piletine bez kožice, nemas-

nih kobasica,• Izbjegavati hranu bogatu holesterolom, kao što su masni mesni i mliječni

proizvodi, unutrašnji organi, žumance jajeta,• Povećati unos biljnih vlakana i to: povrće, korjenaste biljke, mahunarke,

voće i integralne žitarice,• Izbjegavati margarin zbog sadržaja trans-masnih kiselina2, koji imaju izra-

ziti aterogeni efekat.• Preporučuje se smanjen unos trans oblika masnih kiselina na manje od 5

grama dnevno (margarin, prerađena ulja i meso preživara),• Prihvatljivo je maslinovo, suncokretovo, sojino i kukuruzno ulje,• Izbjegavati kuvanu kafu, preporučuje se upotreba filter-kafe,• Pošto je smanjen energetski unos putem masnoća, zamijeniti ga ugljenim

hidratima (krompir, žitarice, riža, tjestenina, voće, povrće),• Ukoliko je potrebno, smanjiti težinu niskokaloričnom dijetom i

vježbanjem.

Stependokaza

Fizičkaaktivnost Nivopreporuke

IIb Naosnovurezultatabrojnihreferentnihistraživanjaipreporuka,kojesuiznjihproistekle,fizičkaaktivnostsmatrasejednomodvodećihnefarmakološkihmjerauredukcijiukupnogkardio-metaboličkogrizika

B

Da bi se primijenila kao terapijska mjera, fizička aktivnost treba da je individualno propisana, redovna i umjerena, usklađena sa zdravstvenim stanjem pacijenta, njegovim ličnim afinitetima i postavljenim ciljevima, uz posebno uvažavanje prethodnih ispitivanja (test fizičkim opterećenjem, tra-ganjem za vaskularnim i neurološkim komplikacijama), kako bi se izbjegli

2 Trans-masne kiseline se nalaze u rafinisanim biljnim uljima, margarinu, prženoj i na masnoći pečenoj hrani.

15

HIPERLIPOPROTEINEMIJE

potencijalni rizici (kardiovaskularni, mikrovaskularni, metabolički, musku-lo-skeletni, traumatski).Fizička aktivnost se primjenjuje uz dijetu, u smislu nemedikamentnog liječenja hiperlipidemija. Ona podrazumijeva da postoji prag fizičke ak-tivnosti i da se povoljni efekti (snižavanje vrijednosti TG, i VLDL, povećanje vrijednosti HDL, povećanje apo A-I) postižu tek kad se ovaj prag premaši.Treba znati da fizička aktivnost obično neće smanjiti LDL holesterol ukoliko se istovremeno ne primijeni i odgovarajuća dijeta.Fizička aktivnost mora biti stalna, intenzivna, i dugotrajna.Poželjna je kombinacija aerobnih i anaerobnih aktivnosti, pri čemu se pred-nost daje aerobnim aktivnostima (brzo pješačenje, vožnja bicikla, plivanje i drugo).Vježbanje treba početi kratkim zagrijavanjem 5-10 min, treningom 30-40 min i na kraju hlađenjem u trajanju od 5-10 minuta.Preporučuje se vježbanje bar 3-5 puta nedeljno, a po mogućnosti svakodnev-no u trajanju od bar 20-60 min. Fizička aktivnost treba da bude redovna, te da postane integralno obilježje životnog stila, doživotno, svake osobe sa prisutnim kardiometaboličkim rizikom, u cilju prevencije obolijevanja, ali i kod već oboljelih osoba, u cilju prevencije potencijalnih komplikacija bolesti.Nivo opterećenja je individualno određen, a odgovara vrijednosti od 55-90% maksimalne srčane frekvencije i energetskoj potrošnji bar 700–2000 kcal dnevno.Program redovne fizičke aktivnosti, barem u početnim fazama, poželjno je realizovati pod kontrolom stručnog lica uz odgovarajuće praćenje i evidenti-ranje.Kod osoba sa oboljenjem kardiovaskularnog sistema i starijih osoba, vježbanje se prilagođava stanju kardiovaskularnog sistema, pa se prije vježbanja testom fizičkog opterećenja utvrđuje stanje ovog sistema.Preporučena, bezbjedna, srčana frekvencija za vrijeme fizičkog vježbanja iznosi maksimalno 75% srčane frekvencije dostignute na kraju testa fizičkog opterećenja.

Medikamentna terapija3

Ukoliko maksimalna terapija dijetom ne vrati vrijednosti lipida na željeni nivo, pacijenti postaju kandidati za terapiju lijekovima. Preporuke za primjenu lijekova baziraju se na prisustvu faktora rizika i vrijednostima holesterola:

3 Fabrički nazivi lijekova navedeni su u “Registru lijekova Republike Srpske sa osnovama farmakotera-pije“.

16 KLINIČKI VODIČ

Za identifikaciju rizičnih grupa treba koristiti tablice za određivanje apso-lutnog fatalnog rizika za KVB (SCORE):

APSOLUTNIFATALNIRIZIK(SCORE)

UKUPNIHOLESTER-OL

LDLHOLESTEROL

MJERE

<5% >5mmol/l >3mmol/l Promjenanačinaživota,Cilj:Dasesmanjiholesterol<5mmol/liLDL<3mmol/l,Praćenjeminimum5godina.

≥5% >5mmol/l >3mmol/l MjeritiHDL,trigliceride,LDL,Promjenanačinaživota3mjeseca,paponovitimjerenjaiSCORErizik.

>5% <5mmol/l <3mmol/l Nemedikamentnitretman,Praćenjejednomgodišnje.

≥5% <5mmol/l <3mmol/l Medikamentnitretman,Cilj:-ukupnihol.<4,5mmol/l,LDL-C<2,5mmol/l.

≥5% >5mmol/l >3mmol/l Nemediakmentnitretman.Uvestimedikamentnuterapiju.

Osobe sa arteriosklerotskim promjenama i osobe sa dijabetesom čine najznačajniju ciljnu grupu.• Pacijenti sa dijabetesom – cilj:

• totalni holesterol < 4,5 mmol/l ili < 4 mmol/l, ako je izvodljivo,• LDL holesterol < 2,5 mmol/l ili < 2 mmol/l, ako je izvodljivo.

• Pacijenti sa koronarnom bolešću:• Ako LDL ostaje 2,5 mmol/l nakon maksimalne dijete, razmišljati o tera-

piji lijekovima.

Ukoliko se radi o sekundarnoj hiperholesterolemiji, treba liječiti primarnu bolest. Ako to nije moguće, liječenju se pristupa kao da pacijent ima primar-nu hiperholesterolemiju.

Statini (Inhibitori HMG CoA reduktaze)

StependokazaIa

Najvažnijagrupaantihiperlipemičkihlijekovakojismanjujuobolijevanjeiumiranjeodkardiovaskularnihbolesti.

NivopreporukeA

17

HIPERLIPOPROTEINEMIJE

Lijek izbora osim kad je glavni popremećaj hipertrigliceridemija u kombi-naciji sa niskim HDL-holesterolom.Osnovno dejstvo ovih lijekova je: • Inhibicija HMG-CoA reduktaze što rezultira inhibicijom sinteze, holestero-

la (LDL-H) kao i smanjenjem broja LDL partikula, (30-40%),• Umjereno povisuju HDL-H, (5-15%),• Dovode do sniženja nivoa triglicerida, (10-30%),• Mijenjajući odnos holesterola i holesterol estara unutar hepatocita, statini

povećavaju uklanjanje LDL i LDL čestica i smanjuju produkciju VLDL i LDL-a.

Uticaj na sniženje LDL-H je sa kliničkog stanovišta najznačajniji efekat ovih lijekova, ali su pokazani i drugi, nelipidski (pleotropni) efekti statina, kao što su:• Antiinflamatorno dejstvo,• Modulacija proliferacije glatkih mišićnih ćelija arterijskog zida,• Smanjenje agregabilnosti trombocita i• Podsticaj fibrinolize.

Neželjena dejstva statina su rijetka, a najznačajnija su pojava rabdomiolize i još rjeđa pojava miozitisa u slučaju interakcije sa npr. eritromicinom. Ove pojave su izuzetno rijetke, ali treba imati u vidu da bol u mišićima ramena i vrata prilikom primjene ovih lijekova zahtijeva istovremen prekid terapije. Takođe, u toku terapije statinima može doći do prolaznog povišenja jetrenih enzima i kreatin kinaze.Kontrola ovih enzima obavlja se 6-12 nedjelja od početka terapije, a najkas-nije nakon 6 mjeseci.Kontinuirani porast hepatičnih enzima i povećanje nivoa kreatin kinaze preko 3 puta u odnosu na normalne vrijednosti, predstavlja indikaciju za prekid terapije. Najčešće se koriste kao monoterapija.Na osnovu rezultata velikih kliničkih studija pokazalo se da bi ovi lijekovi trebali da budu prva terapijska linija u liječenju pacijenata sa aterosklero-znim promjenama na krvnim sudovima.U slučaju vrlo visokih vrijednosti LDL-H statini se mogu kombinovati sa holestiraminom i holestipolom (derivati žučnih kiselina), ali ovu kombinova-nu terapiju ne treba primjenjivati u uslovima povišenih triglicerida, jer može nastati pogoršanje hipertrigliceridemije.U tom smislu kombinovana terapija statinima sa fibratima može biti korisna, ali treba biti oprezan zbog mogućnosti pojave češćih neželjenih dejstava, kao što je rabdomioliza, pa je većina autora i ne preporučuje.

18 KLINIČKI VODIČ

Doze:

lovastatin 20mg/dan;

simvastatin 10-80mg/dan;

pravastatin 10-40mg/dan;

fluvastatin 20mg/dan;

atorvastatin 10-80mg/dan.

Derivati žučnih kiselina (rezini, anjonske smole)Predstavnici ove grupe lijekova, holestiramin i holestipol, smanjuju povišene vrijednosti LDL holesterola i umjereno povećavaju HDL holesterol.Djeluju tako da absorbuju žučne kiseline u tankom crijevu, sprečavaju njih-ovu reapsorpciju i povećavaju izlučivanje putem fecesaSpadaju u veoma sigurne lijekove i jedini su hipolipemici koji se sa sigurnošću mogu davati dijeci (> 2 godine), trudnicama i dojiljama.Mogu uticati na resorpciju nekih lijekova (digoxin,thyroxin,varfarin.tijazidnidiuretici), tako da te lijekove treba uzimati najmanje jedan sat prije ili 4 sata poslije rezina.Doze: 10-30 g/dan.

Nikotinska kiselinaNiacin je vitamin B, koji u visokim dozama smanjuje trigliceride i LDL, a podiže HDL. Takođe smanjuje i hepatičku sintezu i sekreciju VLDL.U svijetu se nikotinska kiselina veoma rijetko koristi kao monoterapija, već uglavnom kao kombinovana terapija zato što je neželjena dejstva izazvana vazodilatacijom, gastrointestinalnim smetnjama, čine neprihvatljivom u monoterapiji za više od 50% pacijenata.Kod nas, ali i u bivšoj Jugoslaviji, ovaj lijek nije bio registrovan za liječenje hiperlipoproteinemije iz više razloga: slaba podnošljivost, niska cijena i ner-azvijena svijest o potrebi liječenja hiperlipoproteinemija.

Fibrati Fibrati su lijekovi izbora kod pacijenata sa naglašenom trigliceridemijom, koja može nastati u stanjima izražene insulinske rezistencije kod gojaznih osoba ili u dijabetesu tip 2.Osnovni efekti fibrata su smanjenje stvaranja triglicerida u jetri i pojačan klirens triglicerida u perifernim tkivima, što dovodi do značajne redukcije nivoa serumskih triglicerida, kako natašte tako i postprandijalno.

19

HIPERLIPOPROTEINEMIJE

Istovremeno, fibrati dovode do umjerenog povišenja nivoa HDL holesterola kao i djelimičnog sniženja LDL holesterola (do 20%).Neželjena dejstva fibrata su rijetka; pored glavobolje, blagih gastointesti-nalnih smetnji i osipa, postoji povećana sklonost ka holelitijazi. Oprez je potreban i kod istovremene primjene varfarina i sličnih antikoagu-lanasa zbog interakcije.Prototip ove grupe lijekova bio je klofibrat koji je zbog nedovoljne efikasnos-ti i neželjenih dejstava povučen iz upotrebe, Na njegovo mjesto su uvedeni novi i efikasniji lijekovi kao što su: •gemfibrozil,a u poslednje vrijeme i noviji,• fenofibrat,•bezafibrat• ciprofibrat.

GemfibrozilIma bolju resorpciju kad se uzima istovremeno s obrokom.• Smanjuje TG i VLDL za 40-60%, i umjereno LDL (10-20%), • Povisuje HDL (10%). Dozira se 2x dnevno po 600 mg uz obroke.

Fenofibrat, bezafibrat i ciprofibrat Predstavnici III generacije derivata fibričke kiseline.Prednosti fenofibrata nad gemfibrozilom su: veća jačina, pa su potrebne manje doze; veća sniženja LDL holesterola.Doze:

fenofibrat 100mg3xdnevnouzobroke,

bezafibrat 200mg3xdnevno,kasnijesmanjitina400mg1xdnevnouzručak

Praćenje pacijenata koji uzimaju hipolipemikeKontrolu koncentracije lipida treba raditi nakon 1-2 mjeseca, zatim nakon 3-6 mjeseci i potom jednom godišnje.Prije promjene lijeka treba sačekati efekte najmanje 3-6 mjeseci.

Preporuke za liječenje dijabetesne dislipidemijeOpšti ciljevi• Sniziti LDL holesterol,• Povećati HDL holesterol,• Sniziti nivo triglicerida,• Liječiti kombinovanu dislipidemiju.

20 KLINIČKI VODIČ

Preporuke European Association for the Study of Diabetes (EASD) i European Society of Cardiology (ESC) - 2007.g.

Stependokaza

Nivopreporuke

Ib PovišenLDLisniženHDLholesterolznačajnisufaktoririzikazakardiovaskularnebolesti(KVB)kodoboljelihoddijabetesatipa2.

A

Ia StatinipredstavljajuprvulinijuterapijezasniženjeLDLholesterolakodosobaoboljelihoddijabetesa.

A

IIa KodoboljelihoddijabetesasaKVB,primjenastatinabisetrebalarazmotritipremanivouLDLholesterola,saciljemdasepostigneLDLholesterol<1,8–2,0mmol/L(<70–77mg/dL).

B

IIb Terapijastatinimatrebalabiserazmotritikodoboljelihsatipom2dijabetesa,većkadajeukupniholesterol>3,5mmol/L(>135mg/dL),bezobziraštonemajupo-datkeopostojanjuKVB,saciljemdaseLDLholesterolsmanjiza30–40%.

B

IIb Sobziromdasveosobeoboljeleoddijabetesatipa1starijeod40godinaimajupovećanrizikzaKVB,pre-porukajedaserazmotriprimjenastatinauterapiji.Kodosobaoboljelihoddijabetesatipa1,starostiod18-39godina,terapijustatinimatrebarazmatratiuko-likopostojiinekidrugiriziko-faktor(nefropatija,lošakontrolaglikemijeudužemperiodu,retinopatija,hip-ertenzija,hiperholesterolemija,znakovimetaboličkogsindromailipodatkedasuuporodiciimaliosobesapreranoispoljenomarteriosklerozom).

B

IIb Kodosobaoboljelihoddijabetesasavrijednostimatriglicerida>2mmol/L(177mg/dL)gdjejestatinimapostignutaciljnavrijednostLDLholesterola,terapijastatinimatrebadaseintenzivirakakobisesmanjionon-HDLholesterol(razlikaizmeđuukupnogiHDLholesterola),jersesmatradajeonvisokuvijekkadajenivoHDLholesterolanizak,apraćenjevisokimvrijednostimatriglicerida.Utomslučajupredlažeseintenziviranjestatinsketerapije,aakotonijeefikasnopredlažeseuvođenjedrugoglijekakaoštosu:fibrati, nikotinska kiselina ili ezetimib*.

B

* ezetimib - djeluje kao inhibitor apsorpcije holesterola; nije registrovan u RS

21

HIPERLIPOPROTEINEMIJE

Indikacije za upućivanje specijalisti

• Ako postoji potreba za kombinovanom terapijom,• Ako je poremećaj lipida udružen sa drugom komplikovanom bolešću,• Ako je koncentracija triglicerida primarno >10 mmol/l ili >5 mmol/l

uprkos tretmanu,• Ako je koncentracija holesterola veoma visoka, >15 mmol/l,• Ako se ishemijsko oboljenje srca ili ksantomi jave u djetinjstvu ili kod

mlađih odraslih.

Dobro je znati

Značaj visokih vrijednosti lipida u serumu, a prije svega povišenog holes-terola kao faktora rizika za nastanak koronarne bolesti, kao i korist od njegovog smanjenja sve su više prihvaćeni. Opšta usaglašenost o korisnim efektima smanjenja holesterola dovela je do uspostavljanja nacionalnih edukacijskih programa za holesterol i druge lipide.

22 KLINIČKI VODIČ

Klasifikacija preporuka

Pri pretrazi literature korištene su elektronske baze podataka i štampani materijali relevantni za specifičnu oblast kojom se vodič bavi. Stepen dokaza i nivo preporuke dati u kliničkim vodičima zasnivaju se na sljedećim kriteri-jumima:

Stepen dokaza:Ia: Meta-analize, sistematski pregledi randomiziranih studija. Ib: Randomizirane kontrolisane studije (najmanje jedna).

IIa: Sistematski pregledi kohortnih studija.IIb: Dobro dizajnirana kohortna studija i lošije dizajnirana randomizirana studija.

IIIa: Sistematski pregledi “case control” studija.IIIb: Dobro dizajnirana “case control” studija, “correlation” studija.

IV: Studije slučaja (“case-series”) i loše dizajnirane opservacione studije.V: Ekspertska mišljenja.Nivo preporuka:

Nivopreporuke

Naosnovustepenadokaza

Obrazloženje:

A IaiIb Zahtijevabarjednurandomiziranukon-trolisanustudijukaodioliteraturekojaobrađujeodređenopodručje.

B IIa,IIbiIII Zahtijevadobrodizajniranu,nenužnoiran-domiziranustudijuizodređenogpodručja.

C IViV Preporukauprkosnedostatkudirektnoprim-jenljivihkliničkihstudijadobrogkvaliteta.

23

HIPERLIPOPROTEINEMIJE

Literatura

1. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with doa-betes. Diabetes Care 2003;26(suppl 1):S83-S86.

2. AmericanDiabetesAssociation: Clinical Practice Recommendations 2006. Diabe-tes Care 2006;29(suppl 1)S18-S19

3. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with dia-betes. Diabetes Care 2003;26(suppl 1):S83-S86.

4. Ballantyne CM et al. Arch Intern Med 2003;163:553-564. Bays H. Am J Cardiol 2002;90:30K-43K.

5. Bays HE et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:1901-1938. Kris-Etherton PM et al. Circulation 2002;106:2747-2757.

6. ClarkeR,LewingtonSetal: Understimation of the importance of blood pres-sure and cholesterol for coronary heart disease mortality in old age. Eur Heart J 2002; 23: 286-293.

7. ClayMA,PyleDHetal: Time sequence of the inhibition of endothelian adchesion molecule expression by reconstituted high density lipoproteins. Arteriosclero-sis 2001; 157: 23-29.

8. ČaparevićZ. Savremeni principi lečenja hiperlipoproteinemija. 2003: 63-869. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al, for the Third Joint Task Force of

European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovas-cular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2003;24:1601-1610.

10.DaneshJ,CollinsRetal: Lipoprotein(a) and coronary heart disease. Meta-analy-sis of prospective studies. Circulation 2000; 102: 1082-1085.

11.ĐurićD,OstojićM,LepšanovićL. Hiperlipoproteinemije i protokol za liječenje bolesnika. Bilten jugoslovenskog udruženja za borbu protiv ateroskleroze. 2001, 2.

12. ESC Guidelines for the Management of Stable Angina Pectoris,European Heart Journal 2006,27(11):1341-1381.

13. Evidencebasedmedicineguidelines: Lipid measurements and their sources of er-ror: LDL cholesterol, Finnish Medical Society Duodecim, 01.03.2001. p.1-2

14. Evidence based medicine guidelines: Strategies and priorities in screening for hyperlipidaemia, Finnish Medical Society Duodecim, 01.08.2001. p.1-2 [4 refer-ences]

15. Evidence based medicine guidelines: Diet therapy for high cholesterol levels, Finnish Medical Society Duodecim, 04.12.2001. p.1-3 [15 references]

16. Evidence based medicine guidelines: Drug treatment for hyperlipidaemias, Finnish Medical Society Duodecim, 30.12.2001. p.1-6 [20 references]

17. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Edcation Program(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA 2001; 285: 2486-2497.

24 KLINIČKI VODIČ

18. European Heart Journal 2007 28(1):88-136;19. Eur Heart J 2003;24:1601-161020. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol

in Adults. Executive Summary of the Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treat-ment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-2497.

21. Franklin BA, Whaley MH. Howey ET (eds) ACSM’s guidelines for exercise testing and prescription, 6th ed. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2000

22. Graham I,Atar D,Borch-Johnsen K et al:European Guideline s on CVD Prevention:Fourth Joint Euroean Societies Task Force on Cardiovaskular Dis-ease Prevention in Clinical Practice,European Journal of Cardiovascular Preven-tion and Rehabilitation 2007

23.LaRosaJC,HeJetal: Effect of statins on risk of coronary heart disease: a meta-analysis of randomised controlled trials. Jama 1999; 282: 2340-2346.

24.LepšanovićL,LepšanovićLj. Klinička lipidologija, Savremena administracija Beo-grad 2000

25.LepšanovićLj,LepšanovićL.Trans masne kiseline u ishrani i kardiovaskularna oboljenja. Hrana i ishrana 2003; 44:66-71.

26. National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486–2497 *dijabetes

27.PedersonTR,WilhelmmsenLetal: Follow-up studyof patients randomised in the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S) of cholesterol lowering. Am J Cardiol 2000; 86: 257- 262.

28.ShepherdJ,BlauwGJetal: Pravstatin in elderly individuals at risk of vascular disease(PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623-1630.

29.SimesRJ,MarchesterICetal: Relationship between lipid levels and clinical outcomes in the Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Trial: to what extent is the reduction in coronary events with pravstatin explained by onstudy lipid levels? Circulation 2002; 105: 1162-1169.

30.Stoisavljević-ŠataraS,urednik. Registar lijekova Republike Srpske sa osnovama farmakoterapije. Agencija za lijekove Republike Srpske, Banja Luka 2008

31.Vulic,D.:Sprovodjenje mera sekundarne prevencije koronarne bolesti,Balneoklimatologija,maj 2007,Vol 31,br 1.

32.Vulić,D,Ostojić,M,Marinković,J,:Primarna i sekundarna prevencija ateroskleroze,Novi pogledi u prevenciji i tretmanu ateroskleroze,Akedemija nauka i umjetnosti Republike Srpske,Naucni skupovi,Knjiga XI,Odeljenje medi-cinskih nauka,Knjiga 2,Banja Luka 2007

33.Vulić,D.Kerić,Lj.Vulić,B.Krneta,M.Pavić,Ž: Trend risk factors of Coronary prevention in RS (ROSCOPS), Atherosclerosis: Risk factors, diagnosis and treat-ment, july 2002.

34.WalldiusG,JungerIetal: High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-1, and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction(AMORIS study): a prospectivestudy. Lancet 2001; 358: 2026-2033.

25

HIPERLIPOPROTEINEMIJE

Klinički vodiči za primarnu zdravstvenu zaštitu

Klinički vodiči namijenjeni su prvenstveno specijalistima porodične medicine, ali i svim ljekarima-praktičarima u primarnoj zdravstvenoj zaštiti.Ažuriranje kliničkih vodiča vrši se svake tri godine saglasno najnovijim saznanjima medicine zasnovane na dokazima, prema metodologiji opisanoj u “Smjernicama za razvoj i reviziju kliničkih vodiča”. Na nivou primarne zdravstvene zaštite, nadležno za ovu aktivnost je Udruženje ljekara porodične medicine Republike Srpske.Drugo, revidirano izdanje kliničkih vodiča pripremila je konsultantska kuća “Bonex inženjering” d.o.o. Beograd, u okviru Projekta jačanja zdravstvenog sektora (HSEP) – projektni zadatak “Revizija i unapređenje kliničkih vodiča za primarnu zdravst-venu zaštitu”, finansiranog iz kredita Svjetske banke4.

Na izradi ovog izdanja vodiča radila je radna grupa5 u sastavu6:dr Biljana Janjić, specijalista porodične medicine, Institut za zaštitu zdravlja Re-publike srpske, Regionalni zavod Dobo,jprof. dr Snježana Pejičić, specijalista endokrinolog, načelnik Klinike za endokri-nologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, KC Banjaluka,prof. dr Svjetlana Stoisavljević-Šatara, specijalista kliničke farmakologije, šef Ka-tedre za farmakologiju, toksikologiju i kliničku farmakologiju, Medicinski fakultet u Banjaluci,doc. dr Duško Vulić, specijalista interne medicine-kardiolog, Nacionalni koordina-tor za prevenciju kardiovaskularnih bolesti u Republici Srpskoj.

Koordinator radne grupe: dr Đina Martinović, »Bonex inženjering«, Beograd.

4 Mišljenja i interesi organizacije koja je finansirala razvoj i reviziju kliničkih vodiča nisu imali uticaja na konačne preporuke.5 Članovi radne grupe izabrani su saglasno kriterijumima definisanim u “Smjernicama za razvoj i reviziju kliničkih vodiča” i ne postoji sukob interesa.6 Imena autora su navedena abecednim redom.

26 KLINIČKI VODIČ

Vodiči za praktičan rad ljekara razvijeni su 2004. godine unutar projekta «Osnovno zdravstvo».

Tim koji je radio na razvoju vodiča su činili:doc. dr sc. med. Gordana Tešanović, specijalista pedijatar, zamjenik šefa Katedre porodične medicine Medicinskog fakulteta u Banjaluci, direktor za medicinska pitanja Doma zdravlja u Banjaluci;dr Rajna Tepić, specijalista porodične medicine, šef Edukacionog centra porodične medicine u Banjaluci;prof. dr Ranko Škrbić, specijalista kliničke farmakologije, šef Katedre za farmak-ologiju Medicinskog fakulteta u Banjaluci,dr Đina Naunović, specijalista fizijatar, vođa tima;

Konsultanti:mr. sc. med. dr Jagoda Balaban, specijalista dermatolog,dr Snježana Gajić, specijalista pedijatar,mr. sc. med. dr Zoran Mavija, specijalista interne medicine – hepato-gastro-enterolog,dr Miodrag Naunović, specijalista psihijatar,prim. dr Zoja Raspopović, specijalista fizijatar – reumatolog,mr. sc. med. dr Sanja Špirić, specijalista otorinolaringolog,mr. sc. med. dr Duško Vulić, specijalista interne medicine – kardiolog,mr. sc. med. dr Milan Žigić, specijalista urolog.

svijetlo zelenahrbat uskladiti

Štampanje ovog vodiča podržao je razvojni projekat“Dijabetes mellitus u Republici Srpskoj”

ZARAZNE IPARAZITNE BOLESTI

• Herpes zoster• Najčešće osipne bolesti kod djece

ZARA

ZNE

I PAR

AZIT

NE

BOLE

STI