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Botulinum Toxin in the Treatment of Upper and Lower Limb

Spasticity Post Stroke

（脳卒中後の痙性へボツリヌス毒素を用いた治療） Robert Teasell MD, Norine Foley MSc, Katherine Salter BA, Sanjit Bhogal MSc.

Key Point ボツリヌス毒素は痙性の軽減，ROM，上肢機能の改善に有意に相関する． 電気刺激とボツリヌス毒素の併用は上肢の機能を改善する． ボツリヌス毒素を用いた肩甲下筋の除神経は，大胸筋に対する除神経よりも疼痛を軽減させ

他動的 ROM を改善させるかもしれない． ボツリヌス毒素による下肢の除神経筋の痙性は軽減する．しかし，機能の改善は示されては

いない． ボツリヌス毒素に電気刺激を併用すれば，痙性の軽減と機能の改善が見られるかもしれない．

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Table of Contents

1.0 Management of Spasticity ........................................................................................... 3 1.1 Introduction .............................................................................................................................3

2.0 The Use of Botulinum Toxin in the Upper Extremity ................................................. 3 2.1 Previous Reviews ................................................................................................................... 3 2.2 Studies Evaluating BT in the Upper Extremity .....................................................................4 2.3 Electrical Stimulation Combined with Botulinum Toxin Injection in the Upper Extremity ………………………………………………………………………………………………………………14

3.0 Hemiplegic Shoulder .................................................................................................. 15 3.1 Causes of Hemiplegic Shoulder Pain ..................................................................................15 3.2 Management of the Painful Hemiplegic Shoulder ..............................................................15 3.3 Botulinum Toxin as Treatment For Muscle Imbalance ......................................................16

4.0 The Use of Botulinum Toxin in the Lower Extremity............................................... 19 4.1 Electrical Stimulation Combined with Botulinum Toxin Injection in the Lower Extremity. ………………………………………………………………………………………………………………22 Summary ……………………………..............................................................................................25 References .................................................................................................................................. 26

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1.0 Management of Spasticity（痙性の管理） 1.1 Introduction（はじめに） ボツリヌス毒素(BT)は神経毒であり，神経筋接合部におけるアセチルコリンの放出を選択的に遮断すること

で筋の過緊張を軽減する．ボツリヌス注射の効用は一般的に投与量に依存し，投与後3-7日間に効果がみられ

る．ボツリヌス毒素には2つの型があり，生体内における利用量が同じではないものの，BotoxとDsyportが入

手可能である(typeA)． 投与量としてはBotox100個に対しDsyport300-500個が等しいとされている(O’Brian

2002)．脳卒中後の痙性（過緊張）に対してボツリヌス毒素の効果が知られているが，この結果が機能の改善

を示すかは未だ定かではない(Gallicho 2004)．ボツリヌス毒素を使用するメリットは，感覚障害が全く起こら

ないことと，標的となる筋群を的確に狙えることである．さらに，上肢のような小さく限局する皮膚表面・筋

に使用することができるので安全というメリットもある．フェノールやアルコールを用いることによる化学的

な神経絞扼起の危険もなく，ボツリヌス毒素は感覚消失あるいは知覚異常を引き起こさない(Suputtitada &

Sunanwela 2005)．注入部位については，ボツリヌス毒素は筋へ注入すべき，とEMGを用いた研究結果が示唆

している(Bell and Williams 2003)．

2.0 The Use of Botulinum Toxin in the Upper Extremity（上肢へのボツリヌス毒素投与） 2.1 Previous Reviews（先行レビュー） 上肢におけるボツリヌス毒素の治療効果は幅広く報告されている．van Kuijkら(2002)は，脳卒中患者におい

て限局的な神経・神経筋接合部への遮断による痙性効果に関する10研究（4つがRCT）と6つのuncontrolled

studiesをレビューした．彼らは，ボツリヌス毒素を用いた治療は，約3-4ヶ月間経過した脳卒中患者の上肢に

おいて，他動的ROMの改善と過緊張の軽減（MASを用いて）に効果的であることを報告した．また，電気的

刺激を組み合わせることは有効であることに予備的なエビデンスが示された．しかしながら，彼らは緊張の軽

減が機能の改善に関連しないと結論付けた．

2つのRCT(Bakheit et al.2000,2001)を含んだFrancisら(2004)らによるメタアナリシスでは，ボツリヌス毒素

による機能の改善について示唆している．これまでのRCTでは，ボツリヌス毒素により痙性の軽減が示された

一方で，機能の改善と関連しないことが示されていた．しかし，彼らはそれらの研究に対して，上肢機能を評

価する手段としてBarthel Indexなどの不十分なアウトカムを用いたことに原因があると述べている．そこで彼

らはBarthel Indexの食事・整容・更衣の上肢機能に関連するデータを蓄積し検証した．すると，ボツリヌス毒

素の治療後に適度な上肢機能の改善を報告した．このデータの蓄積は，介入方法とアウトカムが多様であるた

め2つのRCTのみからであった．

2.2 Studies Evaluating BT in the Upper Extremity（上肢に対するボツリヌス毒素の研究知見） 痙性へのボツリヌス毒素の効果を検証した13のRCTと6つのuncontrolled studiesがレビューされている．

RCTの多くがボツリヌス毒素の1回もしくは異なる投与量と偽薬（プラセボ）を比較・検証している．1つの研

究は非治療コントロール群（プラセボ）は含まず，ボツリヌス毒素の2回投与を比較している(Fansisco et al.

2004)．その結果をTable1に示す．

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Discussion（考察）

投与される薬剤の種類や量が多岐にわたるため，ボツリヌス毒素の上肢痙性における治療効果を見極めるこ

とは難しい．RCTレビューにおいては，いくつかの部位においてボツリヌス毒素タイプＡ（Dysport@をはじ

めBotox@やXeomin@）の1回投与とプラセボを比較しているものが多い．また，タイプＢの効果を検証して

いるものも1つある(Brashear et al.2004-10,000UBT-B)．投与量についてはおおよそDysport300-500 units

（Botox100 unitsと同程度）である(O Brain 2002)．これらの実験結果は不明瞭である． Botoxを投与された患

者において，痙性の軽減と機能的なアウトカムの改善が確認されたという，非常に有益な報告もある(Brashear

et al.2002)．BT-B(MyoBlock)を受けた患者では，治療の反応が乏しかったとされている(Brashear et al.2002)．

ほかに，12週間にわたりBotoxの2回服用の効果をより厳密にプラセボと比較した研究がある(McCrory et

al.2009)．より最新の報告(Shaw et al.2011)では，痙性は著しく軽減し，BT-A投与1年後には疼痛の軽減も認

められたものの，Action Research Arm Testを用いた機能評価において，BT-Aによる治療効果が見られなかっ

たとしている．

いくつかの実験が，プラセボと比較したボツリヌス毒素の複数回投与効果を検証している(Bakheit et

al.2000, Simpson et al. 2004, Suputtitada & Suwanwela 2005)．これらはサンプルサイズが小さいため，その

多くが同時に治療しており，かつプラセボ効果と比較している．これらの方法では，痙性軽減が段階的な投与

量の増量と関連があるかどうか判断することは難しい．一般的には，ボツリヌス毒素の常用は筋緊張を軽減す

る．しかしながら，投与量の増加に伴い筋力低下を呈する．高い研究の質を保つRCTの結果の要約をTable 2

に示す．

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Conclusion Regarding Botulinum Toxin Injection in the Upper Extremity

上肢へのボツリヌス毒素の投与に関する結論

脳卒中患者における上肢の有意な痙性軽減には，BTの使用や他治療との組み合わせに強いエビデン

ス(Level 1a)が認められる．しかし，その痙性の軽減が維持されるかは明らかでない．また，機能回復

やQOLに関連するかどうかも明らかにされていない．

ボツリヌス毒素は痙性の軽減，ROM，上肢機能の改善に有意に相関する．

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2.3 Electrical Stimulation Combined with Botulinum Toxin Injection in the Upper Extremity（上肢にお

けるボツリヌス毒素の使用と電気刺激の併用） 1つの研究が電気刺激を併用したBT投与の効果を検証している．その結果をTable3と4に示す．

Discussion（考察）

電気刺激を併用したBTの効果を検証したものがある(Hesse et al.1998)．サンプルサイズは小さいが，その

併用した治療群において肘の筋緊張の軽減が認められた．また，同群でADLにおける明らかなパフォーマンス

の改善も示された．

Conclusions Regarding Treatment of Spasticity: Botulinum Toxin Injections

ボツリヌス毒素を用いた痙性治療に関する結論

筋緊張の軽減にはボツリヌス毒素の投与と電気刺激の併用に適度なエビデンス(Level 1b)がある．

電気刺激とボツリヌス毒素の併用は上肢の機能を改善する．

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3.0 Hemiplegic Shoulder（片麻痺の肩関節） 3.1 Causes of Hemiplegic Shoulder Pain（片麻痺肩関節痛の要因） 片麻痺の肩関節における疼痛には多くの病因が提唱されているが，痙性によるもの，片麻痺での肢位を保持

することが原因と明らかにされつつある．肩関節痛は脳卒中後の無視と同じくらい頻発するという(Kaplan

1995)．肩関節痛と一番関連深いと思われる要因は肩関節（肩甲上腕関節）の亜脱臼(Crossens-Sills and

Schenkman 1985, Moskowitz et al. 1969b, Savage and Robertson 1982, Shai et al. 1984) ，肩関節の拘縮・

ROM制限(Bloch and Bayer 1978, Braun et al. 1981, Fugl-Meyer et al. 1975, Crossens-Sills and Schenkman

1985, Hakuno et al. 1984, Risk et al. 1984)，肩甲下筋と胸筋の痙縮(Braun et al. 1981, Caldwell et al. 1969,

Moskowitz 1969a, 1969b)と言われている．ほかにも反射性交感神経性ジストロフィー症や回旋筋腱板損傷が

要因としてあげられる．

3.2 Management of the Painful Hemiplegic Shoulder（片麻痺肩関節への対応） 片麻痺患者の疼痛性肩関節の管理では，一旦症状が出現すると，対処が難しく治療に難渋する(Risk et

al.1989)．この疼痛の病因が明確ではないため，最良の治療を確立することが出来ていない．その結果として

様々な治療が行われ，その治療成績もまちまちである(Snels et al.2002)．理想的には疼痛が発現する可能性を

極力減らすため，脳卒中発症後すぐに手を打つべきである．初期の筋弛緩状態の時期に，他動的ROM，肩関

節部の保護とサポートは肩関節痛の発現を減らす意味でも重要である．

3.3 Botulinum Toxin as Treatment For Muscle Imbalance（筋不均衡への治療としてのボツリヌス毒

素） 肩甲下筋の痙縮は外旋時に惹起される疼痛による可動域制限によって特徴づけられる．この外旋可動域制限

は片麻痺の肩関節痛と強く相関するようだ．この疼痛はいまのところ，痙縮による筋の不均衡の影響と考えら

れている．胸筋の痙縮は肩関節外転における疼痛と可動域制限の原因となる．これは同様に筋の不均衡による

と考えられている．ステロイドやボツリヌス毒素，他の薬剤の関節内注射が，筋の痙縮や不均衡の調整，肩関

節痛を軽減させるために用いられる．

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Discussion（考察）

良質な6つのRCTは片麻痺肩関節へのボツリヌス毒素の効果を検証している．肩甲下筋は最も一般的な注入

部位である．包括基準は一般的に厳密であったが，少ないサンプルサイズで行われており，十分な検出力を有

しているとは言えなかった．また，治療とその投与の多様性により，結論を定型化することが出来ない．2つ

の実験が，Botoxの多量投与あるいはTENSの併用による疼痛軽減効果を報告している(Marco et al. 2007,

Yelnik et al. 2007)．ボツリヌス毒素とトリアムシノロン アセトニド(triamcinolone acetonid)を比較した実験

(Lim et al.2008)では，比較した両対象群が改善しており結果を解釈することが難しい．統計学的な有意差が欠

落があるにもかかわらず，この研究の著者はボツリヌス毒素における治療がより優れており，長く効果が続く

と主張する．これらの結果を以下に要約する．

Conclusions Regarding Motor Block for Muscle Imbalance

筋の不均衡に対するモーターブロックに関する結論

肩甲下筋へボツリヌス注射が，痙縮による疼痛あるいは片麻痺肩関節の可動域制限の改善における

エビデンスはまだ確立されていない(Level 4)．ステロイドの関節内注射には疼痛にも可動域制限にも

効果がないことが示されている (Level 1b)．

ボツリヌス毒素を用いた肩甲下筋の除神経は，大胸筋に対する除神経よりも疼痛を軽減させ他動的

ROM を改善させるかもしれない．

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4.0 The Use of Botulinum Toxin in the Lower Extremity（下肢に対するボツリヌス毒素の使用） 上肢痙性に対するボツリヌス毒素の効果を検証しているものはあまりないが，下肢への効果を検証している

ものは散見される．これらの治療方法は，BTとプラセボの比較やBTとフェノール，また同じBTでも異なる投

与間で比較するなど研究によりずいぶん異なる．それらをTable 7に示す．

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Discussion（考察）

それぞれの研究の介入方法と結果が多様であり，結論を述べるのには難しい．プラセボと比較したボツリヌ

ス毒素(BTx)の効果を検証したRCTが3つほどある(Burdaud et al. 1996, Pittock et al. 2003, Kaji et al. 2010b)．

すべての報告が痙性は改善するものの機能の回復は認められなかったとしている(Figure 2)．フェノールとボ

ツリヌス毒素を比較した2つの研究では，痙性の評価結果が様々であったが機能の改善については検証されて

いない(Kirazli et al. 1998, On et al. 1999)．Manciniら（2005）は同じ薬品を異なる投与量で比較し，投与量と

痙性の有意な軽減との関連性を報告している．

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Conclusions Regarding Botulinum Toxin in the Lower Extremity

下肢に対するボツリヌス毒素に関する結論

下肢において，ボツリヌス毒素を用いた除神経は痙性を軽減することが強く示されている (Level 1a)．

そのような除神経を行ったとしても機能的なアウトカムが改善するかどうかはまだはっきり示されて

はいない(Level 4)．

ボツリヌス毒素による下肢の除神経筋の痙性は軽減する．しかし，機能の改善は示されてはいない．

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4.1 Electrical Stimulation Combined with Botulinum Toxin Injection in the Lower Extremity（下肢痙性

へのボツリヌス毒素と電気刺激との併用） 3つの研究が電気刺激と併用したボツリヌス毒素の効果を検証している．その結果をTable 9と10に示す．

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Discussion

Bayramら(2006)はボツリヌス毒素(BT)と機能的電気刺激(FES)を同時に行った治療効果を検証しているが，

統計学的な要因配置が行われておらず，サンプルサイズも少ない．したがって，2つの効果を区別することは

難しい．Johnsonら(2002)は，BTとFESを組み合わせたものは理学療法のみのものと比べ，痙性および機能の

改善が認められたと報告している．Baricichら(2008)もBTとFESの組み合わせによる同様の結果を報告されて

いる．

Conclusions（結論）

電気刺激を併用したボツリヌス毒素の使用は痙性を軽減し機能を改善すると報告されているが，ま

だはっきりとは示されていない (Level 4)．

ボツリヌス毒素に電気刺激を併用すれば，痙性の軽減と機能の改善が見られるかもしれない．

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Summary

1. 脳卒中後の上肢において，ボツリヌス毒素は単独使用あるいは治療を組み合わせることで有意に痙

性を軽減するという強い根拠がある (Level 1a)．しかしながら，長期効果や機能レベルの改善および

QOLの向上との関連については明確でない．

2. 肩甲下筋へのボツリヌス毒素の注入が痙性による肩関節痛の軽減または他動的ROM制限を改善さ

せるという根拠ははっきり示されてはいない(Level 4)．

3. ステロイド関節内注射は，片麻痺の肩関節における他動的ROMの改善と疼痛軽減に効果がないとす

る中等度の根拠がある(Level 1b)．

4. ボツリヌス毒素による筋の除神経は下肢の痙性は軽減させるという強い根拠がある (Level 1a)．しか

しながら，除神経が機能を改善させるというはっきりした根拠はない (Level 4)．

5. ボツリヌス毒素と電気刺激を併用すると上・下肢ともに痙性は軽減させることができるという強い

根拠がある(Level 1a)．しかしながら，筋緊張の軽減が機能的なアウトカムを改善させるというはっき

りした根拠はない(Level 4)．

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