1

Botulism &

Tetrodotoxin Poisoning

วินัย วนานุกูล, พ.บ.คณะแพทยศาสตรโรงพยาบาลรามาธิบดี

ชาย อายุ 68 ป จังหวัดสกลนคร

CC ชาที่แขน-ขา ลิ้นแข็งPI 6 ชม.กอน นําปลามาตมกิน 2-3 ตัว โดยกินกับลูกชาย

แตลูกกินแตเนือ 2-3 คํา ที่เหลือผูปวยกินหมดทั้งตัว 2 ชม. กอนมารพ. ผูปวยรูสึกมีอาการชารอบปาก ชาปลายมือ

ปลายเทา เวียนศรีษะ คลื่นไส อาเจียน ลิ้นแข็ง 1 ชม.กอน ผูปวยพูดไมชัด กลืนลําบาก เกร็งกระตุก ตองถูก

intubate และ ใสเครื่องชวยหายใจลูกชายไมมีอากการใดๆผิดปกติ

ผูปวย 5 คน จังหวัดนาน

ผูปวยทั้งหมด 5 คน มารพ.นานดวยอาการปวดทอง ทองเสีย เวียนศีรษะ ตาพรา บางรายเห็นภาพซอน เจ็บคอ ลิ้นแข็ง พูดไมชัดและกลืนลําบาก

2 ใน 5 คนมีกลามเนื้อแขนขาออนแรง ตอมาเกิด cardiac arrest ไดรับการ CPR แตไมขึ้น และเสียชีวติ

สวนอีก 3 คน ตองใชเครื่องชวยหายใจ

Diagnosis

Case 1 Tetrodotoxin toxicityCase 2 ?

2

Diagnosis

Case 1 Tetrodotoxin toxicityCase 2 Botulism

Sodium channels

Tetrodotoxin-sensitive voltage-gated sodium channel(TTX-s Na+ channel) - TTX binds with a binding affinity of 5-15 nanomolar - Located primarily in neuronal tissue

Tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel(TTX-r Na+ channel) - TTX binds with low micromolar affinity - Located in cardiac conduction system

Chemical structure

Tetrodotoxin Saxitoxin

3

Tetrodotoxin (TTX)

Tetrodotoxin is a heat-stable (except inalkaline environments) and water-soluble nonprotein

TTX is thought to be synthesized by a bacterial or dinoflagellate species

Tetrodotoxin/Saxitoxin

Found in: Puffer fish Ivory shell, Trumpet shell Horseshoe crab

(Carcinoscopius rotundicauda) Blue-ringed octopus Newt salamander

Tetrodotoxin (TTX)

Tetrodotoxin is a heat-stable (except inalkaline environments) and water-solublenonprotein.

TTX is thought to be synthesized by a bacterial or dinoflagellate species.

The toxin is concentrated in the liver, gonads,and skin puffer fish.

The level of toxicity is variable depending on season.

TetrodotoxinMechanism of toxicity

Sodium channel blocking agent Mainly in neuron Inhibit phase 0 depolarization Temporary blockade

4

TTX poisoning

Onset: 15 min – 3 hr (may up to 20 hr)

Initial symptoms lip and tongue paresthesias followed by facial and extremity

paresthesias and numbness

TTX poisoning

A rapid ascending paralysis occurs over4-24 hr Extremity paralysis Bulbar paralysis Respiratory muscle paralysis Deep tendon reflexes are preserved early

in the course of paralysis.

TTX poisoning

Severe cases cardiac dysfunction with hypotension and

dysrhythmias (bradycardia) central nervous system (CNS) dysfunction (eg,

coma), and seizures develop

Death can occur within 4-6 hr Typically, death occurs from respiratory

muscle paralysis and respiratory failure

Puffer fish PoisoningClinical Staging

1: Oral paresthesia, GI symptoms

2: Generalized paresthesia, motor paralysis

3: Aphonia, dysphagia, respiratory distress

4: Respiratory paralysis, coma, shock

(Ogura, 1971)

5

TTX poisoning (Management)

Supportive treatment Respiratory care

Specific treatment Decontamination

Gastric lavage Activated charcoal (single dose)

Increase elimination: none Antidote: none

ผูปวย 5 คน จังหวัดนาน

ผูปวยทั้งหมด 5 คน มารพ.นานดวยอาการปวดทอง ทองเสีย เวียนศีรษะ ตาพรา บางรายเห็นภาพซอน เจ็บคอ ลิ้นแข็ง พูดไมชัดและกลืนลําบาก

2 ใน 5 คนมีกลามเนื้อแขนขาออนแรง ตอมาเกิด cardiac arrest ไดรับการ CPR แตไมขึ้น และเสยีชีวิต

สวนอีก 3 คน ตองใชเครื่องชวยหายใจ

ผูปวย 5 คน จังหวัดนาน

ผูปวยทั้งหมด 5 คน มารพ.นานดวยอาการปวดทอง ทองเสีย เวียนศีรษะ ตาพรา บางรายเห็นภาพซอน เจ็บคอ ลิ้นแข็ง พูดไมชัดและกลืนลําบาก

2 ใน 5 คนมีกลามเนื้อแขนขาออนแรง ตอมาเกิด cardiac arrest ไดรับการ CPR แตไมขึ้น และเสยีชีวิต

สวนอีก 3 คน ตองใชเครื่องชวยหายใจ

ผูปวย 5 คน จังหวัดนาน

มีการจัดเลี้ยงงานสงกรานตในหมูบาน โดยแตละหมูบานมีการ

ทําอาหารกันเอง ทั้งอาหารพื้นบาน, อาหารสุกๆดิบๆ, ลาบ, กอย

และหนอไมปบจิ้มน้ําพริก

6

Botulinum ToxinSources

Sausage

Ham

Canned Food

– Asparagus

– Green bean

– Pepper

– Bamboo shoot

Botulism

Botulism:

a disease caused by botulinum toxin

Botulinum toxin:

a toxin produced by Clostridium botulinum

Clostridium botulinum

Obligated anaerobic, gram positive rod, spore forming bacteria

Unfavorable condition: spores

– Tolerates boiling temp up to 100ºC > 1 hours

Clostridium botulinum

Favorable condition:– Anaerobic condition with water

– pH 4.6 - 7.0

– Low NaCl (<3.5%)

– Low nitrite level

– Temp > 10º C

7

Botulinum toxin

A 900 KDalton single polypeptide chain– Neurotoxic component (150 KDa)

• Heavy chain• Light chain

Heat labile– Destroyed by heat

• 80ºC for 30 min or • 100ºC for 10 min• High attitude needs higher temp.

Botulinum toxin: mechanism of toxicity

Blocking Acetylcholine (ACh) release– Neuromuscular junction

– Presynaptic ganglia

– Postsynaptic ganglia of sympathetic and parasympathetic fibers

The inhibition process is irreversible.

Botulinum toxin

LD: not known in human By extrapolation from primate, for 70 kg human

– IV/IM: 0.09 - 0.15 g

– Inhale: 0.70 - 0.90 g

– Oral: 70 g

Toxin types

Botulinum toxin exists in 7 distinct types. Human botulisms

– A 51%– B 14%– E 27%– F 1.5%

Animal botulisms– C– D– G (has never been reported as a human pathogen)

8

Forms of botulism

Natural occurring– Food borne

– Wound

– Intestinal (infant & adult)

Man-made– Biological weapon

Botulinum ToxinSources

Sausage

Ham

Canned Food

– Asparagus

– Green bean

– Pepper

– Bamboo shoot

Food borne botulism: clinical manifestation

Onset: slow

6 hr - 6 d after ingestion

Food borne botulism: clinical manifestation

The first 24 hr: GI symptoms – Nausea/ vomiting

– Abdominal pain

– Abdominal distention

– Diarrhea

9

Botulism: clinical manifestation

Occulobalbar palsy + Anticholinergic

Dysphagia Dry mouth

(Visual) Disturbance Dysarthria

Descending paralysis from central to

peripheral

Laboratory tests

Detection of toxin or bacteria

Detection of health effects– Electrophysiologic tests

• Electromyography

– Pulmonary function tests• Vital capacity (VC)

• Peak expiratory flow rate (PEFR)

Laboratory testsDetection of toxin or bacteria

Toxin– Mouse assay

– Elisa

Organism– Suspected food

– Stool

– Gastric content

– Wound

Management of botulismSupportive Care

Prevent aspiration:– NPO

– Endotracheal tube intubation

Respiratory support

Urinary catheterization

10

Management of botulism Specific treatment

Decontamination– Activated charcoal (single dose)

Antidote– Botulinum antitoxin

Botulinum antitoxin

Bivalent (Anti A, B)

Trivalent (Anti A, B, E)

Heptavalent (Anti A, B, E, F)

Botulinum antitoxin: rationale

Botulinum antitoxin generally neutralizes the toxin in the circulation.

It can prevent progression of the neurological deficit, but cannot reverse the existing symptoms.

Botulinum antitoxin: rationale

Patients who have progressive diseases will get the most benefit from the therapy.

It can shorten the clinical course and decrease the mortality rate.

Efficacy of the antitoxin decreases with time.

11

Prognosis of botulism

Administration of antitoxin and length of hospital stay(median)– Within 24 hr: 10 d – After 24 hr: 41 d – No antitoxin: 56 d

Administration of antitoxin and mortality rate– within 24 hr: 10%– After 24 hr: 15%– No antitoxin: 46%

Tacket CO, et al. Equine antitoxin use and other factors that predict outcome in type A foodborne botulism. Am J Med. 1984; 76:794-98.

Prognosis of botulism

Mortality rate

1950 -1959 26%

1990 -1996 6%

Mackle IJ, Halcomb E, & Parr MJA. Anaesth Intens Care 2001; 29:297-300.

Factors contributing to the outcome

Quality of respiratory care– Recent respiratory care is far advanced

and better than the past.

Antitoxin therapy– Antitoxin, even late administration,

might also have some beneficial effects

Differential diagnosis

“GI symptoms followed by acute paralysis and respiratory insufficiency”

Botulinum toxin

Tetrodotoxin/ Saxitoxin

12

Differential diagnosis for“GI symptoms followed by acute paralysis and respiratory insufficiency”

Heat stableHeat labileToxin

2-3 d6-8 wkDuration

Reversible block

Na channel

Irreversible block

Ach releaseMechanism

Common

(paresthesia)UncommonSensory

AscendingDescendingMotor weakness

30 min-24 hr

(after ingestion)

Many hr – d

(after ingestion)

Onset

TetrodotoxinBotulinum toxin