Carbapenemici - unige.it 08 carb.pdfCarbapenemici I carbapenemici sono antibiotici β-lattamici dotati di un’unica struttura del nucleo, ove all’atomo di zolfo è stato sostituito

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Carbapenemici

I carbapenemici sono antibiotici β-

lattamici dotati di un’unica struttura del

nucleo, ove all’atomo di zolfo è stato

sostituito un atomo di carbonio e l’anello

a 5 atomi è insaturo. Sono derivati

dall’acido olivanico (sintetizzato nel

1976) che è un inibitore delle β-lattamasi.


Carbapenemici

Nel 1978 è stata isolata la tienamicina, prodotta da Streptomyces cattleya, un composto che è risultato chimicamente molto instabile, mentre il suo derivato ottenuto l’anno seguente (1979) N-

formidoil-tienamicina nota come imipenem, è entrato in uso da tempo. Successivamente

è stato commercializzato il meropenem, sviluppato nel 1987.


Carbapenemici

L’imipenem è sensibile alle diidropeptidasi renali (DHP) e quindi è

somministrato con la cilastatina un inibitore di questo enzima

Il meropenem è stabile a questi enzimi



Carbapenemici

I carbapenemici sono i farmaci che

esprimono il più ampio spettro

antibatterico in vitro non solo

nell’ambito dei β-lattamici, ma anche

includendo le altre classi di antibiotici.

Essi infatti inibiscono molti cocchi

aerobi ed anaerobi nonché un gran

numero di specie gram-negative.


Carbapenemici

La potenza in vitro dei carbapenemici si osserva nei confronti dei

microorganismi produttori di β-lattamasi a spettro esteso (ESBL) o che mostrano resistenze multiple ad altri antibiotici, su questi patogeni i carbapenemici dimostrano attività

antibatterica.


Carbapenemici

Sono invece considerati resistenti Enterococcus faecium,

Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, gli

stafilococchi resistenti all’oxacillina (meticillina), corinebatteri e i

patogeni intracellulari.


The enhanced activity of carbapenems is due to several factors

1. are smaller molecules than cephalosporins and are

zwitterions (i.e. they have both positive and negative

charges in solution), both of which properties facilitate

rapid penetration across the Gram-negative outer

membrane

2. have high affinity for essential penicillin-binding proteins

(PBP-2, PBP-4, PBP-3 and PBP-1b) from a broad range

of bacteria

3. are resistant to a broad range of -lactamases from

Gram-positive and Gram-negative bacteria.


Carbapenemici

La selezione spontanea di

microorganismi resistenti ai

carbapenemici appare inoltre un evento

molto raro.

Sono dotati di una veloce capacità di

ingresso nei batteri ed una immediata

ed alta affinità con il bersaglio.


Carbapenemici

Parenterali

Imipenem, meropenem, panipenem, biapenem, doripenem (S-4661), ertapenem, Tomopenem (CS-023), razupenem (PZ-601), ME 1036

In studio: E 1036, E-1010 e BMS-181139, J-111,347, SM 197436

Orali

Tebipenem, sanfetrinem,

In studio:DZ-2640, CS-834 e GV-129606


Ertapenem

Ertapenem (formerly MK-0826 and L-749, 345) is a

carbapenem that shares the broad spectrum of

imipenem and meropenem against

Enterobacteriaceae, Gram-positive organisms, and

anaerobes, but is less active against non-

fermenters Carbon 1 carries a -methyl group,

protecting against hydrolysis by renal

dehydropeptidase I. Ertapenem has a trans

hydroxyethyl on the 6-position and this

configuration is critical to -lactamase stability in

carbapenems.


Ertapenem

Like meropenem, ertapenem binds most strongly

to penicillin binding protein (PBP-2) of E. coli, as

compared to PBP-3, and has good affinity also

for PBP-1a and 1b

In contrast, imipenem binds primarily to PBP-2, then

1a and 1b, and has only weak affinity for PBP-3 .

Inactivation of PBP-1a and b achieves rapid

bactericidal action without the prior filamentation

that occurs with agents such as third-generation

cephalosporins, which binds primarily to PBP-3



Panipenem

Panipenem (RS-533), introduced into clinical

practice in Japan in 1993, was the second approved

carbapenem. It is susceptible to hydrolysis by DHP-

I and thus requires the co-administration of an

inhibitor of this enzyme, betamipron. This drug, is

approved in Japan, China and South Korea. Broad

spectrum of activity similar to imipenem but poor

activity against

P. aeruginosa, S. maltophilia and E. faecium


Panipenem


Doripenem

Doripenem (S-4661), è un carbapenemico ad ampio spettro caratterizzato da notevole

stabilità alle -lattamasi e resistenza all’inattivazione della diidropeptidasi renale.

La sua attività è simile a quella di imipenem o ertapenem nei confronti dei cocchi gram-positivi e come meropenem sui ceppi gram-negativi ma 2- 4 volte superiore a imipenem

su questi ultimi batteri


Doripenem

1. high affinity for PBP targets that are species-specific (PBP3 in P. aeruginosa, PBPs 1, 2 and 4 in S. aureus, PBP2 in E. coli 2. bactericidal action

3. a post antibiotic effect of 1.8 h (in vitro) to 4.3 h (in vivo) for P. aeruginosa

4. influx in Gram-negative species by OprD channels with efflux sensitivity via the MexAB-OprM system

5. pharmacokinetic parameters resembling meropenem

6. low risk of convulsive side effects

7. stability to wide variety of -lactamases

8. high level stability to human recombinant dehydropeptidase-I

9. clinical success from human trials in Japan


Biapenem

Biapenem (“RPX- 2003”) is a

broad-spectrum carbapenem

with in vitro activity against

Gram-negative and Gram-

positive bacteria similar to that

of meropenem. Like other

carbapenems, biapenem is not

affected by the presence of

ESBLs but is labile to hydrolysis

by both serine and metallo-

carbapenemases.


Tomopenem

Tomopenem (CS-023, RO 4908463, formerly R-

115685) is a new parenteral carbapenem that binds

with high affinity PBP1, PBP2 and PBP4 from S.

aureus and PBP1a, PBP1b, PBP2 and PBP3 from E.

coli. Tomopenem is more stable to hydrolysis by

human renal dehydropepti-dase-I than meropenem or

imipenem and is bactericidal against P. aeruginosa

and MRSA and also has broad spectrum of

activity against Gram-positive and Gram- negative

bacteria, including penicillin-resistant S.

pneumoniae, H. influenzae, and members of

Enterobacteriaceae


Tomopenem

It is 4- to 8-fold more potent against the isolates of

meropenem resistant P. aeruginosa.

The broad spectrum suggest the use for a wide

range of infections.

Tomopenem is distributed to the extracellular fluid

where many infecting microorganisms reside.

low protein binding ratio



Razupenem

Razupenem (SMP-601; PZ-601) is a novel broad-spectrum carbapenem. High affinity

for PBPs enhances its activity against multidrug-resistant Gram-positive

organisms including MRSA, and it retained the typical carbapenem-like

spectrum against Gram-negative bacteria


Razupenem

(1)wild type ESBL producers (K. pneumoniae and E. coli isolates harboring genes coding for ESBL including strains coding various combinations of CTX-M, SHV and TEM type ESBLs)

(2)carbapenem-resistant ESBL producers (K. pneumoniae and E. coli isolates that were ESBL producers as well as carbapenem resistant)

(3)ESBL producing E. cloacae


ME1036 is a novel investigational parenteral carbapenem with potent in vitro activity against many Gram-positive and Gram-negative pathogens, and improved activity over existing carbapenems against Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae and Streptococcus pneumoniae. ME1036 is active against isolates of many species, including extended spectrum -lactamase (ESBL)-producing Enterobacteriaceae, -lactamase-producing H. influenzae, methicillin- resistant S. aureus (MRSA) and penicillin-resistant S. pneumoniae.

ME1036




Riassunto delle caratteristiche principali dei carbapenemici

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3 Gruppo 4

Non attivi sui bastoncini

gram- non fermentanti e

MRSA

Ertapenem e panipenem

Attivi sui bastoncini

gram- non fermentanti

(escluso

Stenotrophomonas e

Burkholderia)

Non attivi su MRSA e

E.faecium

Imipenem, meropenem,

biapenem e doripenem

Oltre allo spettro del

gruppo 2 attivi su MRSA

Tomopenem, Razupenem

Oltre a spettro del gruppo

1 attivi su MRSA

ME-1036

I bastoncini gram- non fermentanti includono i ceppi come Pseudomonas, Stenotrophomonas, Burkholderia e Acinetobacter, che sono diversi dalle Enterobacteriaceae (E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter, spp. ecc) che fermentano invece il glucosio.

Non entrano nelle cellule eucariotiche


Tebipenem

Tebipenem/pivoxil

Tebipenem-pivoxil (TBM-PI) is a new oral carbapenem

agent whose active metabolite, tebipenem (TBM), shows

broad-spectrum activity against Gram-positive and –

negative bacteria, except for Pseudomonas aeruginosa

Unlike other available oral -lactam antibiotics, TBM

displays excellent activity against penicillin-resistant

Streptococcus pneumoniae

TBM-PI is indicated for treatment of community-acquired

pediatric infections such as pneumonia, acute otitis media (AOM), and sinusitis.


Trinems

Trinems (previously tribactams) have a Carbapenem related

structure but with a Cyclohexane ring attached across carbon

1 and 2. Sanfetrinem (GV104326), which is a trinem -lactam,

can be administered orally as a hexatil ester. Like imipenem,

sanfetrinem was found to be stable to TEM-1 and TEM-10

enzyme, and like imipenem and cefixime but unlike

cefpodoxime also retained activity against P. vulgaris and K.

oxytoca that hyperproduced potent chromosomal class A -

lactamase Sme1, NMC-A and an unnamed enzyme from

Acinetobacter spp. increased the Sanfetrinem MICs by up to 64-

fold.



Monobattamici

L’aztreonam è il solo agente attualmente in uso di questa classe di antibiotici.

Il composto è attivo nei confronti di microorganismi aerobi gram-negativi, ed è estremamente resistente a molte delle lattamasi prodotte da queste specie. Non riesce a superare l’involucro dei gram-positivi e quindi non è utilizzato nella terapia di infezioni sostenute da questi microorganismi.


Molecole in evoluzione

BAL30072 è un sideroforo legato ad un monobattamico che risulta stabile all’idrolisi delle

metallo-beta-lactamasi e si comporta come un cavallo di Troia. E’ assunto dai gram-negativi

attraverso il trasporto del ferro.

Dimostra attività antibatterica nei confronti di non-fermentanti multiresistenti incluso Acinetobacter, Burkholderia, P. aeruginosa e Stenotrophomonas

maltophilia.


BAL30072

Carbapenemici e monobattamici inclusi

nell’antibiogramma (EUCAST)

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