Cas cliniques

Cas cliniques

Atelier co-infections VIH-VHC

Bordeaux, septembre 2013I Pellegrin – L Piroth

Cas clinique 1

Cas clinique 1

• Patient né en 1969• Antécédents – HDLM:

– Notion de RCH non traitée– Syphilis en décembre 2012– VIH

• Séropositivité VIH diagnostiquée en avril 2011 (sérologie négative en février 2011

• Mai 2011:– Pas de manifestations cliniques de primo-infection– Premier bilan 600 CD4 (29%), CV VIH 4,80 log10 copies/ml– Stade CDC A1– IgG VHA négatifs– Sérologie VHB négative– Sérologie VHC positive, ARN VHC négatif– TPHA 1/5120, VDRL 1 / 2

Cas clinique 1

pas d’instauration de traitement antirétroviral

• Juin 2011 CD4 466 (34%), CV VIH 5,73– PCR ARN VHC négative

• Sept 2011 CD4 469 (34%), CV VIH 5,12• Déc. 2011 CD4 363 (37%), CV VIH 5,03

– ASAT 205 UI/l, ALAT 731 UI/l (normales auparavant)

?

Cas clinique 1

• Sérologies VHA et VHB toujours négatives– PCR ADN VHB négatif

• Sérologie VHE (IgM) négative• CMV positif en IgG• TPHA 1/5120, VDRL 1 / 2• PCR ARN VHC +

– A posteriori neg en sept 2011– Notion d’exposition très à risque en octobre 2011– Génotype VHC 1a– Polymorphisme IL28B rs 12979860: C/C

• Quelle attitude mi décembre 2012? ?

Evolution spontanée de l’hépatite Polymorphisme de l’IL-28

Taux sérique d’IFNλ selon le génotype IL28 (rs12979860)

Langhans, J Hepatol 2011

• Allèle majeur associé à la résolution spontanée de l’hépatite chez les mono- et les co-infectés • Allèle majeur associé à un taux d’IFNλ sérique significativement plus élevée • Stratification des patients selon génotype IL28: Différences ++ de niveau d’IFNλ sérique entre

évolution vers HCV chronique versus spontanément résolutive

All. majeurAll. mineur

Taux

IFN

λ (p

g/m

l)

All. mineur

Taux

IFN

λ (p

g/m

l)

All. majeur

6,1

24,4

64,2

0

10

20

30

40

50

60

70

T/T (n = 2/33)

C/T (n = 22/90)

C/C (n = 43/67)

% patients achieving spontaneous clearance

• Réponse CD8+ cytotoxique – robuste– Dirigée contre plusieurs

épitopes dominants présentés par différents CMH classe I

• Réponse CD4+ helper spécifique robuste

Thimme R, J Exp Med 2001Thimme R, J Exp Med 2001

HLA classe I/ clairance: A3, B27, Cw*01HLA classe II/ clairance: DRB1*1101, DQB1*301HLA classe I/ persistance: B7

HLA classe I/ clairance: A3, B27, Cw*01HLA classe II/ clairance: DRB1*1101, DQB1*301HLA classe I/ persistance: B7

Evolution spontanée de l’hépatite Réponses CD4+ et CD8+ spécifiques robustes

CLAIRANCE SPONTANEECLAIRANCE SPONTANEE PERSISTANCEPERSISTANCE

IL10, TGF-ß….

Harfouch S et al, J Hepatol 2012

Evolution spontanée de l’hépatite Réponses CD4+ et CD8+ inhibitrices

CD4 et CD8 mémoires multifonctionnels détectés chez les patients qui présentent une résolution spontanée et chez les patients SVR traités au cours de l’infection aigue.Les dommages du compartiment CD4+ surviennent très précocément, progressent avec la persistance de la virémie, difficilement réversibles Réponse mémoire limitée chez les patients traités en phase chronique. Fenêtre en phase aigue où le traitement préserve la RI adaptative

Abdel-Hakeem, J Virol 2010Abdel-Hakeem, J Virol 2010

Comparaison de la restauration immune anti-VHC chez les patients traités précocément versus tardivement par IFN

Comparaison de la restauration immune anti-VHC chez les patients traités précocément versus tardivement par IFN

Schulze zur Wiesch, J Exp Med 2012Schulze zur Wiesch, J Exp Med 2012

HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH

S0

S4

S8

S12

Diagnostic d’hépatite C aiguë

ARN-VHC > 2 log10 UI/mL

Poursuite ARN-VHC

ARN VHC indétectable

Traitement

Traitement

Traitement

Surveiller avec contrôle ARN VHC à S24, S36 et S48, et traiter si repositivation de la PCR ARN VHC

non

ouinon

oui

oui

non

Qui traiter ? Si contamination récente (≤ 3 mois) et/ou IL28B C/C:

Si contamination plus tardive: traiter

Comment traiter ? Bithérapie standard interféron pégylé + ribavirine(taux de réponse ~ 80%)

Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIHRapport 2013


Vers un score prédictif affiné ?

136 patients caucasiens autrichiens ayant présenté une hep C aiguë


Est-ce une stratégie efficace?

Période inclusion: 2004-2010!!! – inclusions arrêtées à 132/150


Est-ce une stratégie efficace?

Ttt immédiat Ttt différé (incluant 11 clairances spontanées et 17 post ttt)

18/2528/5237/55


Est-ce une stratégie efficace ?

Cas clinique 1

• Contrôle de la cinétique: CV VHC stable en janvier 2012 (6,57 log10 UI/mL)

• Décision de débuter le traitement anti-VHC d’abord– Bithérapie PEG-IFN a2a 180 ug/sem + riba 1200

mg/jour– PCR ARN VHC 5 semaines après début du traitement

indétectable (<15 UI/mL)– Idem à M3

– CD4 à M3: 285 (33%); CV VIH = 4,22 log10 copies/ml?

Cas clinique 2

Cas clinique 2


– Hépatite chronique C diagnostiquée en 1994, post transfusionnelle sur AVP, traitée par PEG-IFN a2b et ribavirine en 2002 pdt 10 mois interrompu sur asthénie malgré décroissance des doses – répondeur partiel?

– Infection par le VIH découverte en 2003 sur encéphalite VIH et AEG avec CD4 à 30

– Mis sous trithérapie ARV amélioration clinique importante / CV VIH indétectable

Cas clinique 2

• CD4 remontant progressivement à 250/mm3, CV VIH indétectable sous ATZ/r - TVD

• Evaluation fin 2010 sous ce traitement– Fibrotest F3-F4– Fibroscan 15,5 kPa– PBH A2 F4

?

Fibroscan et

Fibrotest®ouFibromètre ®ouHepascore

ETBonne qualité des tests

Cohérence cliniquePas de comorbidité

Concordancepar rapport à la question posée

(F>=2 ou F=4)?*

Discordance par rapport à la question posée

(F>=2 ou F=4)?*

PBH Pas de PBH

Prise en charge selon recommandations

* la concordance s’évalue en fonction de la question posée ; il est admis en règle générale que les tests sont concordants lorsque l’écart des deux estimations de la fibrose est inférieur ou égal à un

Bilan initial

Evaluation de la fibrose en première intention

par méthodes non invasives

Deux méthodes différentes sauf si suspicion de cirrhose où élastométrie impulsionnelle seule suffit si la valeur mesurée est supérieure à 14,5 kPa


CO-INFECTION VIH-VHC

Réponse au traitement par PEG-IFN-RBV

Répondeurs nuls

PEG-IFN et Ribavirine

RechuteEchappement

Répondeurs partiels > 2 log

Répondeurs prolongés

Efficacité de la trithérapie en fonction de la réponse au traitement antérieur

1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

0

20

40

60

80

100

RV

S (

%)

Rechuteurs Naïfs caucasiens

Répondeurs nuls

Naïfs AA Répondeurs partiels

Cirrhotiques répondeurs

nuls

68-75[3,4]

53-62[3-4]

75-83[1,2]

52-59[1,2]

29-38[1,6]

14[5]*


G non 1

Bithérapie *

Fibrose hépatique >F2

Naifs

Fibrose hépatique F0/F1

G 1

-Attente possible traitement sans IFNdécision au cas /cas

Prétraités

Trithérapie *

RechuteursRépondeurs

partiels

Répondeurs nuls

Privilégier essais thérapeutiques

IL28b C/C et fibrose<F2 et CV VHC <

600 000 UI/mLAutres cas

Présence de manifestations extra-hépatiques (vascularites, …)Risque de transmission du VHC (mère-enfant,…)

Oui Non

* incluant l’interféron pégylé et la ribavirine, à réévaluer (cf perspectives thérapeutiques)

NaifsPrétraités

Décision au cas /cas

Qui traiter?

Concertation pluridisciplinaire


CO-INFECTION VIH-VHCQuelles interactions avec le traitement antirétroviral?

AntirétrovirauxTrithérapie avec

telaprevirTrithérapie avec

boceprevir

Inhibiteurs Nucléos(t)idiques de la Transcriptase inverse du VIH

Zidovudine a a

Stavudine b b

Didanosine b b

Lamivudine

Emtricitabine

Abacavir

Tenofovir

Inhibiteurs Non Nucléos(t)idiques de la Transcriptase Inverse du VIH

Nevirapine ? ?

Efavirenzc

? d

Etravirinee

Rilpivirinef f

Inhibiteurs de Protéase VIH boosté

Atazanavir/rg

Lopinavir/rh h

Fosamprenavir/rh h

Darunavir/ri i

Inhibiteurs d’Intégrase du VIH

Raltegravir

Dolutegravir

Inhibiteurs d’Entrée du HIV (IE)

Maravirock k

Inhibiteurs de Fusion

Enfuvirtide

Association possible

Association possible sous réserves

Association déconseillée ou contre-indiquée

a Augmentation du risque d’anémie

b Augmentation du risque d’acidose lactique en association avec la ribavirine

c Nécessite d’augmenter la dose de telaprevir à 1125 mg x3/jour

d Diminution de la Cmin du boceprevir de 40%, impact en terme d’efficacité inconnu – éviter ou alors surveillance rapprochée (STP) des Cmin du boceprevir et de l’efavirenz

e Diminution de l’exposition à l’etravirine modeste (l’ASC de –23%, Cmin de -29%); l’effet de l‘etravirine sur boceprevir non significatif

f Renforcer la surveillance de la tolérance car augmentation de la Cmin de rilpivirine (telaprevir +89%, boceprevir +39%) - pas d’interaction dans l’autre sens

g Avec surveillance rapprochée (STP) de la Cmin d’atazanavir, toujours utilisé sous la forme boostée par 100 mg de ritonavir

h Interactions réciproques avec diminutions importantes des Cmin

i En l’absence totale d’alternative, darunavir/r à utiliser àdoses majorées en 2 prises/j, avec surveillance rapprochée (STP) des Cmin de darunavir et de boceprevir outslaprevir car diminution Cmin darunavir (telaprevir: -42%, boceprevir: -59%)

k Nécessite de réduire la dose de maraviroc à 150 mgx2/jour car majore de manière importante les ASC, Cmaxet Cmin du maraviroc - pas d’interaction du maraviroc sur boceprevir et telaprevir

Cas clinique 2

• Imagerie (IRM) pas de HCC AFP normale• FOGD: pas de signes d’HTTP• CV VHC 6,48 log10 UI/mL• Début d’un traitement par telaprevir 750 mg x

3/j, riba 1200 mg/j, Peg-IFN a2a 180 ug/sem– Ribavirinémie M1 4,06 mg/l– CV VHC J15 2,60 log10 UI/mL– CV VHC M1 48 UI/mL– CV VHC M2 <20 UI/mL (mais détectable)

• M2: éruption des extrémités (mains +++) sous formes de micro-kystes et de bulles ?


Quelle surveillance pharmacologique sous trithérapie anti-VHC?

Bithérapie interféron pégylé - ribavirine Dosage de la ribavirinémie recommandé

• en particulier pour les infections VHC de génotype 4, en visant une concentration > 2 µg/ml à S4 (voire 2,5 à 3 µg/ml si réponse virologique suboptimale à S4 et S12)• en cas de toxicité hématologique ou suspicion d’inobservance

Trithérapie (avec bocéprévir ou télaprévir) Dosage de la ribavirinémie

• non recommandé car insuffisance de données • éventuellement si toxicité hématologique ou suspicion d’inobservance

Dosage des IP du VHC • non recommandé, en l’absence de valeurs cibles définies • à envisager en cas d’interaction médicamenteuse ou en cas d’évènement indésirable, pour incrémenter les données de pharmacovigilance


Tests de quantification de l’ARN VHC

SVR en fonction du statut de l’ARN VHC

Cas clinique 2

• Avis dermatologique: porphyrie cutanée tardive en rapport avec l’hépatite C (confirmée par dosages urinaires et sanguins) (+ xérose cutanée)

poursuite du traitement anti-VHC inchangé– CV VHC M3 33 UI/mL– CV VHC M4 36 UI/mL– CV VHC M6 36 UI/mL ?


BOCE = Boceprevir TELA = Telaprevir

* Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC Telaprevir : Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4 et S12- et si ARN-VHC détectable à S24Boceprevir : Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12 et si ARN-VHC détectable à S24

Pas de règle de raccourcissement de traitement

*

VHC

VIH

Charge virale

TELA + PegIFN/RBV PegIFN/RBV

BOCE + PegIFN/RBVPegIFN/ RBV

** *

BOCE

TELA

BOCE

TELA

Quelle surveillance virologique sous trithérapie anti-VHC?

Evaluation de la réponse au traitement 24 semaines après son arrêt (RVS24)- même si RVS12 très fortement prédictive de la RVS24

Monitoring fréquent de l’ARN VHC permet de détecter l’échec du traitement et la résistance →ARN VHC à S2 et S4

V36M+R155K

2 4 6 8 10 12

Semaines

Arrêt du traitement•Mutations de résistance + mutations compensatoires augmentation du fitness viral•Persistance du virus muté après l’arrêt du traitement // augmentation du fitness (WT)

• Options thérapeutiques futures?• Santé Publique: transmission de virus résistants

•Pas de réservoirs (cycle de réplication du VHC entièrement cytoplasmique)

Choix du seuil de positivité de l’ARN VHC pour les règles d’arrêt

Choix du seuil de positivité de l’ARN VHC pour les règles d’arrêt

Règles d’arrêt: analyse rétrospective des essais de phase III-TVR

• Aucun pt avec HCV RNA > 1000 IU/mL à S4 (n = 25) ou S12 (n = 12) n’a de SVR

• Analyse des cinétiques virales des pts avec HCV RNA > 1000 IU/mL à S4

– 23/25 atteignent le nadir ARN VHC avant S4

– Chez la plupart des pts, ARN VHC remonte par rapport au nadir à S4

• Emergence de variants à haut niveau de résistance au TVR chez la majorité des pts avec HCV RNA > 1000 IU/mL à S4

Adda et al. Clinical Gastroenterology and hepatology 2013;11:193-195.

HCV NS3/4A Variant

Level of TVRResistance

Tx-Naive Pts With HCV RNA > 1000 IU/mL at Wk 4, n (n = 14)

Tx-Exp’d Pts With HCV RNA > 1000 IU/mL at Wk 4, n (n = 11)

V36M + R155K High 12* 8

A156S/T/V High 1 0

R155K Low 0 2

Wild type None 1 1

*1 patient had R155K present at baseline.

Tx Experienced (n = 11)Tx Naive (n = 14)

Wks on Treatment0 2 4 6 8 10 12

10

102

103

104

105

106

107

108

0 2 4 6 8 10 1210

102

103

104

105

106

107

108

HC

V R

NA

, IU

/mL

Wks on Treatment

SVR 12 = SVR 24?Co-infectés VIH-VHC

PARADIGMPARADIGM

Russell Fleisher FFDA; Dieterich DT, et al. AASLD 2012; Abstract 809Russell Fleisher FFDA; Dieterich DT, et al. AASLD 2012; Abstract 809

Cas clinique 3

Cas clinique 3


– Infection par le VIH • découverte en 1989 • SIDA en 1993 (MAC) début traitement ARV• Indétectable à partir de 1999 sous Ritonavir + didanosine +

epivir

– Cardiovasculaires (fumeur jusqu’en 2000)• IDM en avril 2000 en latéral angioplastie• Angor instable en 2011 2 nouveaux stents• Plaques athéromateuses non sténosantes (carotide

notamment)

– Osseux : ostéopénie à la DMO

Cas clinique 3

– Hépatite C chronique• Génotype 4c/4d• Traitement entre juin et nov 2002 par PEG-IFN a2b

1ug/kg/sem + ribavirine 800 mg/j– Arrêt car réponse partielle + syndrome dépressif (pas

d’anémie)

• Réplication VHC oscillant dans le temps entre 5,5 et 7,0 log10 UI/mL

• Réévaluation histologique– PBH en 2002 A2 F2

– Fibrotest 2010 F3-F4

– Fibroscan 2010 5,2 et 6,8 kPa

– Transaminases quasi normales sur les 2 dernières années

– CV VIH indétectable sous fAPV/r TVD, CD4 560 (47%) ?

Cas clinique 3

• Début d’un traitement par riba 1600 mg/j, Peg-IFN a2a 180 ug/sem (poids 80 kgs), après réévaluation cardio et psy notamment– Ribavirinémie M1 2,71 mg/l et M2 3,05 mg/l

– CV VHC J0 6,97 log10 UI/mL

– CV VHC M1 3,75 UI/mL– CV VHC M2 <20 UI/mL (mais détectable)– CV suivantes indétectables ?

Co-morbidités liées à l’inflammation dans l’infection VHC

• Par analogie au VIH, retentissement de l’infection par le VHC dans la • Pathologie cardiovasculaire

• Pathologie neurocognitive

• Pathologie osseuse

• Indépendamment • des manifestations extra-hépatiques de l’hépatite C

• des conséquences de la cirrhose ou de l’insuffisance hépato-cellulaire sur d’autres organes

• National, electronically retrieved cohort of HCV-infected veterans (ERCHIVES)• National cohort of HCV-infected veterans from the VA National Patient Care Database,

• 170 000 U.S. veterans over a 5-year period

Infection par le VHC associée à une augmentation de 27% de l'incidence des événements cardiovasculaires définis comme l'infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, ou un pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronarienne

Butt AA, et col. Hepatitis C virus infection and the risk of coronary disease. Clin Infect Dis 2009; 49(2): 225–232.

Augmentation des événements cardiovasculaire dans une population VHC +

VHC associé à l’épaississement de l’intima-média carotidienne, indépendamment des facteurs de

risque d'athérosclérose.

Ishizaka N, et al. Association between hepatitis C virus seropositivity, carotid-artery plaque, and intima-media thickening. Lancet 2002; 359(9301): 133– 135.

• 4784 patients (3197 hommes, 1587 femmes), 24–86 ans • 605 (14%) épaississement de l’intima-média carotidienne • 104 (2.2%) VHC +

• VHC + plus fréquent chez les patients ayant des plaques carotidiennes [3·7%] vs sans plaque: [1·7%] • Idem pour épaississement de l’intima-média : ([6·3%] vs [1·6%].

Luigi E. Adinolfi et col. Chronic HCV infection is a risk of atherosclerosis. Role of HCV and HCV-related steatosis. Atherosclerosis 221 (2012) 496–502

VHC et lésions myocardiques• 217 patients consécutifs (âge moyen : 57±9 ans) ayant une infection chronique par le VHC (104 hommes et 113 femmes) • Critères d’exclusion : hépatite auto-immune, cirrhose biliaire primitive, abus d'alcool (consommation d'alcool de plus de

20 g par jour pendant plus de 5 ans), et consommation de drogues, cardiopathie ischémique ou valvulaire. • Score de sévérité (SS) : Les images scintigraphiques ont été interprétées indépendamment par 2 examinateurs

expérimentés sans connaissance des résultats cliniques. Le score de sévérité totale a été calculée comme la somme de toutes les anomalies de perfusion.

• Mye SS chez les sujets sains = 1,2 ± 0,7 (extrêmes: 0-2). SS >= 3 points défini comme anormale.

Shigeo Maruyama et col. Myocardial injury in patients with chronic hepatitis C infection. Journal of Hepatology 2013; 58:11–15

• Anomalies de perfusion myocardique : retrouvés dans 87% des patients atteints d'hépatite chronique C

• Amélioration avec l'éradication virale avec traitement par l'IFN.

VHC et densité minérale osseuse

• Cohorte prospective de patients mono-infectés par le VHC, n= 69 41% d’hommes avec un âge moyen de 53,6 ans

• Densité minérale osseuse (DMO) évaluée par DEXA scan.

• Objectif: Evaluer lien entre la DMO et la maladie hépatique (fibrose évaluée par marqueurs non invasive FIB-4).

• Résultats Z et T score (rachis) significativement inférieurs à ceux des

sujets sains (p <0,001). Niveau d’ostéoporose (patients âgés de 45-54 ans)

significativement plus élevé que celui du groupe témoin (p = 0,011).

Association inverse entre la DMO et la fibrose hépatique

Lin JC, et al. Association between chronic hepatitis C virus infection and bone mineral density. Calcif Tissue Int. 2012 Dec;91(6):423-9.

VHC et troubles neurocognitifs

• Environ 50% des patients infectés par le VHC se plaignent de symptômes neuro-psychiatriques (sensation d’être dans le brouillard, faiblesse, fatigue, atteinte de la qualité de vie, quelle que soit la sévérité de la maladie hépatique).

• Deux hypothèses ont été avancées: • Effet direct neurotoxique du virus

Pénétration dans le cerveau en infectant les cellules mononucléées du sang périphérique, qui sont des précurseurs de la microglie et pourrait agir comme un "cheval de Troie »

Très faible réplication des quasi-espèces dans le cerveau et ARN-VHC indétectable dans le liquide céphalo-rachidien

Pas de corrélation entre ARN-VHC et déficience cognitive chez les patients infectés par le VHC • Inflammation systémique ou locale

Niveaux élevés d'IL-6 associés à des troubles de l'apprentissage spatial et la mémoire. Sur des modèles animaux, l’augmentation de IL-1 et IL-6 sont associés à des niveaux accrus de ces

cytokines dans le cortex préfrontal et l'hippocampe In vitro : de petites quantités de VHC dans le cerveau peut être à l’origine d’une réaction

inflammatoire locale (activation macrophagique par le VHC et induction de TNF-α et d'IL-8). Activation des macrophages du cerveau/microglie dans le tissu cérébral d'autopsie de patients

infectés par le VHC

Senzolo M, et al. Neuropsychological alterations in hepatitis C infection: the role of inflammation. World J Gastroenterol 2011;17:3369–3374.

Amélioration des fonctions neurocognitives sous traitement anti-VHC

• 15 patients non cirrhotiques VHC positifs vs 7 contrôles VHC• Spectroscopie par résonance magnétique avant, pendant et après le traitement par peginterferon/ribavirine. • N-acetylaspartate (NAA), la choline (Cho), le myo-inositol (MI), et la créatine (Cr), acquises dans 3 régions du

cerveau (cortex frontal et préfrontal gauche et striatum/pallidum/thallamus (système extrapyramidal)). • Batterie de tests neuropsychologiques pour évaluer les domaines de l'apprentissage verbal, la mémoire, l'attention,

le langage, fonctionnement exécutif et la motricité. • Résultats :

• amélioration du rapport Cho/Cr (striatum) et de du rapport MI/Cr au niveau des noyaux gris centraux chez les patients avec RVS (n=8)

• Amélioration significative des fonctions neurocognitives

Effet bénéfique de l’éradication du VHC sur le métabolisme cérébral et sur certains aspects des fonctions neurocognitives

Valerie Byrnes et col. Effects of anti-viral therapy and HCV clearance on cerebral metabolism and cognition. Journal of Hepatology 2012 vol. 56 ; 549–556

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