Chronic myeloproliferative disease•. دارد بدخیمی پتانسیل پلوری خونساز مادر سلول

استخوان • مغز و ،خونی بالینی تظاهرات نظر از میلوپرولیفراتیو بیماریهای. دارند همپوشانی

•. است مهمی عالمت اسپلنومگالی

•. روند فیبروز میلو سمت به یا شوند تبدیل حاد لوسمی به توانند می درنهایت.Old ageبیماری • هستند

• : ضعف پریدگی، رنگ عفونت، ترومبوز، خونریزی، بالینی عمومی عالیم

• : لکواریتروبالستوزیس، سیتمی، پلی ویا آنمی آزمایشگاهی عمومی های یافتهترومبوسیتوزیس،پالکتهای bizarrلکوسیتوزیس،

Chronic myeloproliferative disease

• CML: chronic myeloid leukemia• CNL: chronic neutrophilic leukemia• PV: Polycythemia vera• PMF: primary myelofibrosis• ET: Essential Thrombocythemia• CEL-NOS:chronic eosinophilic leukemia, not

otherwise spesified• Mastocytosis• Myeloproliferative neoplasm, unclassified

CML: Chronic myeloid leukemia

PB: افزایشWBC ، bimodal peak ،

در افزایشمونوسیتها و بازوفیلی،ائوزینوفیلیاز کمتر بالست بیمارن، %10اکثر

کمی تعدا همراه به نرموسیتیک ، NRBCآنمی بیماران از نیمی در ترومبوسیتوز

در بیماران% 15وتروبوسیتوپنی ازBM :سلوالرگرانولوسیتیک هایپر

Leukemoid Reactionو CMLافتراق

SplenomegalyBasophilia & eosinophiliaNAP ScorePhiladelphia chromosome

Philadelphia chromosome

Philadelphia chromosome is the first cytogentic disorder that cause a neoplasm

Philadelphia chromosome is short 22 chromosome derived from reciprocal translocation, t( 9; 22) ( q34; q11)

9

Translocation t(9;22)(q34;q11)

10

Gene & protein structure of BCR-ABL

There is three form of BCR-Abl oncogene( P230, P210, P185) There is three breakpoint in BCR gene( M-BCR, m-BCR, µ-BCR)

11

There is some leukemia caused by BCR-ABL

P190 BCR- ABL = ALLP210 BCR- ABL = CMLP230 BCR- ABL = CML-N

Leukemogenic activity

P190 > P210 > P230

12

درمان

Hydroxy ureaINF-a & Allo-SCTImatinib mesylate: Gleevec: STI-571

Imatinib mesylate (Gleevec)

Imatinib mesylate is the first tyrosine kinase which used in clinic

Imatinib is now recommended as initial therapy in all patients with CML

Imatinib is clearly impacting the overall survival of patients with chronic phase CML

- Median survival: 3-5 years (prior to imatinib) --> 20-25 years or more? Imatinib mesylate occupies the ATP binding pocket of the Abl

kinase domain

4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-]amino]-phenyl]benzamide methane sulphonate

14

Normal Bcr-Abl Signaling

The kinase domain activates a substrate protein, eg, PI3 kinase, by phosphorylation

This activated substrate initiates a signaling cascade culminating in cell proliferation and survival PP P

ADP P

P

PP PATP

SIGNALING

Bcr-Abl

Substrate

Effector

ADP = adenosine diphosphate; ATP = adenosine triphosphate; P = phosphate.Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.

15

Imatinib Mesylate: Mechanism of Action

Imatinib mesylate occupies the ATP binding pocket of the Abl kinase domain

This prevents substrate phosphorylation and signaling

A lack of signaling inhibits proliferation and survival

P

PP PATP

SIGNALING

Imatinib mesylate

Bcr-Abl

Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.16

What is CML?

• Chronic Myelogenous Leukemia (CML) is defined as, “a malignant cancer of the bone marrow. It causes rapid growth of the blood-forming cells (known as myeloid precursors) in the bone marrow, peripheral blood, and body tissues.”

• CML represents about 15% of all occurrences of leukemias. • Patients who have CML are said to be in one of the following

three phases (in order of occurrence):

1. the chronic phase (between 1 and 10% blasts) 2. the accelerated phase (between 10% - 19% blasts)3. the blast phase (more than 20% blasts).

17

Accelerated phase of CML

Most patients eventually became resistant to therapy and the disease enters a more agressive phase

Criteria of accelerated phase Blasts in blood or bone marrow-10-19% Basophilia ≥ 20% Thrombocytopenia <100×109/L Thrombocytaemia >1000×109/L Additional chromosomal aberrations Refractory splenomegaly or refractory leucocytosis

18

Blast phase (blast crisis) of CML

Criteria of blast phase Blasts ≥20% extramedullary tumors

Phenotype of blasts Myeloblasts Lymphoblasts Acute myelofibrosis

19

Epidemiology

1 to 2 case per 100000 %15 of all at leukemia 7-20% of adult leukemia Male/female = 1.3 – 2.2/1 Median age is 45 to 55 At presentation

50% diagnosed by routine laboratory tests 85% diagnosed during chronic phase

22

ABL/BCR

شماره اگزون معموال ها جایی جابه این به 2در)ABLبعداز شود می جدا قطعه صورت (a2به

درBCR. دارد وجود شکست ناحیه سه معموال1 -M-BCR شماره (b2 ,b3 )14یا 13اگزون2 -BCR-μ شماره 19اگزون3 -m-BCR شماره 1اگزون

ژن انتقال کروموزوم ablبا کروموزوم 9از 22بهشماره اگزون ناحیه ablژن 1بجای های ژن 5اگزون

bcr. گیرند می قرار مختلفشکست قسمتهای در

BM درCML

گرانولوسیتی • شدید پالزی بیشتر M/Eهایپر10/1ازاز • کمتر بالست %5سلولافزایشمگاکاریوسیتها ••Pseudo gaucher cells

وبالستیک شده تسریع فاز مورد در نکته چند

در سیتوژنتیک این 80-70تغییرات به شده وارد بیماران درصدایزوکروم: 17q ،+19فازها ، اضافی 8+ فیالدلفیای کروموزوم وکسب

از بیشتر بالست یا بالستیک سلول 20مرحله توده کشف یا درصداز خارج فضای در غده صورت به BMبالست

بالستیک پیش ALLدرصد 30و m7تاAML-m1درصد 70مرحله عمدتاسلولهای B(tdt+,CD34+, CD19+, CD10+,sIg-)سازهی ندرت وبه

T(CD3+, cCD3+,CD7+, tdt+)

مانند تومور کننده سرکوب فاکتورهای در ای نقطه جهشهایP53,P16,Rb از مواردی است blasticو acceleratedدر شده دیده

بالستیک فاز .t(8,21) t(3,21) t(7,11)در است شده دیده مواردی در

فیالدلفیا کروموزوم شناسایی

قدیمی • و روشسنتی به کاریوتیپ روش

FISHروش •

RT-PCRروش •

Fish: fluoresence insitue hybridization

MRD: Minimal Residual Disease

حضور : • در سرطانی 1012مرفولوژی سلول. دهد می تشخیصسرطان

%5کاریوتیپ :•

•FISH: 1%

•RT-PCR: 1 100000در