CMV és BK vírusfertőzések immunszupprimált betegekben

Szent Imre Kórház Nephrológiai Profil, Budapest

Dr. Remport Ádámfőorvos

CMV és BK vírusfertőzés immunszupprimált betegekben

Dr. Remport Ádám

Cytomegalovírus (CMV)

– egy régi ismerős bővülő szereppel

BK-polyoma vírus (BKV)

- egy korábbi mellékszereplő új szerepben

Érintett területek:

Szervátültetés

Hemopoietikus őssejt átültetés (HSCT)

Autoimmun betegségek immunszuppreszióval

Nem immunszupprimált, immunkárosodott betegek

Perzisztáló vírusok és immunszupprimált állapot

Transzplantációt követő infekciók

BK-polyomaV

Avery RK. Am J Kidney Dis 2010; 55: 755-771

A humán polyomavírusok

DeGascun CF Clin Dev Immunol. 2013;2013:373579. doi: 10.1155/2013/373579. Epub 2013 May 2.

Papovaviridae, Polyomaviridae családja

JC-vírus, izolálása : 1971, ( JC : beteg monogramm ) Progressiv multifocalis leucoencephalopathia kapcsán Humán átfertőzöttség: serdülőkora > 75 % szerokonverzió,

a vírus távozása: vizelettel

BK - vírus, izolálása: 1971, ( BK: beteg monogramm ) vesetranszplantált vizeletéből.

Kettős szálú, cirkuláris DNS genom, átlagosan 5300 bázispár, BK-vírus (BKV) és JC-vírus (JCV) között kb 70 % gén homológia

- Kis, köpeny nélküli vírusok, ikozahedrális kapsziddal

- 3 kapszid fehérje, VP (Viral Protein)1, VP2, VP3

- TAg és tAg antigén fehérjék, Agnoprotein

- BKV humán gazdasejtek: vese tubulus hámsejt és uroepithelium

A humán polyomavírusok

• Primer infekció: gyermekkorban, légúti, vagy faeco-oralis úton, de ritkán – felnőttben - szexuális átvitel lehet

• Általában tünetmentes, legfeljebb enyhe légúti tünetek, alatta viruria kimutatható.

• A viraemiás szakban az infektált lymphocyták transzmittálják a vírust az egyes szervekbe, szövetekbe, ahol csak latens infekció alakul ki, és a vírus lokálisan perzisztál az élet végéig.

• Magyarországi előfordulása, szerológai vizsgálat alapján1:- 3-5 éves kor között 50%-os,

- 10 éves korra közel 100% átfertőzöttség

1.,Mázló M, Szűcs Gy, Kari L.in:Orvosi Molekuláris Virológia, szerk: Berencsi Gy, 2004, Convention Bp.

A BK-vírus infekció jellegzetességei

Egészséges egyedekben: átmeneti, aszimptomatikus és „self-limiting” reaktiváció ( pl. terhesség II-III trimesztere )

Immunszupprimált állapot esetén:

Hemato-onkológia, AIDS – JCV reaktiváció a jellemző, PML ( Progressziv multifokális

leucoencephalopathia )

HSCT – BKV reaktiváció, cystitis haemorrhagica, pneumonia

Vesetranszplantáció – BKV reaktiváció, BK-vírus graft nephropathia, urothelialis reaktiváció – ureter stenosis oka is lehet

Más szerv transzplantációja – BKV reaktiváció, saját vese BK-vírus nephropathiája ( igen ritka )

A Polyoma-vírusok reaktivációjának előfordulása

A BK-vírus diagnosztikája

Sawinski D, Goral S. Nephrol Dial Transplant. Epub 2014 Feb 25.

„Haufen”: szabad vírus partikulum aggregátum, Vizelet üledékből, natív EM.

„Decoy”-sejt: vizelet citológia, papanicolau festéssel intracelluláris vírus zárvány

BKV nephropathia1-10%1

BK viruria 20-60%1

BK viremia30%2

Aszimptomatikusreplikáció

> 60 %

1. Ramos E et al. Transplantation 2009; 87: 621-6302. Dall A et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: S68-S75

A BK-vírus reaktiváció vesetranszplantáció után

A vese-graft hisztopatológiája és a BK-vírus reaktiváció

Hirsch H.H. Am J Transplant. 2013; 13: 179-188.

PyVAN = Polyoma-Virus Associated Nephropathy

A vese-graft hisztopatológiája és a BK-vírus reaktiváció

1, 3. Lipták P, Kemény É, Iványi B. Nat Clin Pract Nephrol. 2006,Nov;2(11):631-62. Kemény É, Hirsch HH et al, Transpl Int 2010;23: 397-406

1. Vírus zárványok, HE, SV-40 poz. PyVAN-B2. Plazma sejt gazdag infiltrátum, IgM pozitivitással3. Parakrisztalloid virionok a sejtmagban

1

3

2

BK-vírus reaktiváció és vese-graft veszteség Összesített graft-túlélés, transzplantáció után 6 hónapon belül BKV miatt végzett kezelés szerint ( SRTR adatbázis )

1. Schold JD et al. Transpl Int 2009;22:626–34

0 12 24 36

Hónapok, transzplantáció után

1.00

0.95

0.90

0.85

0.80

0.75

0.70

Gra

ft-tú

lélé

s

Log-rank p <0.001

BKV miatti kezelés 6 hónapon belülNem volt BKV miatti kezelés 6 hónapon belül

Összes graft-túlélésben szignifikáns különbség 3 évnél1

90% - nem volt kezelt BKV

79% - BKV miatti kezelés esetén (p<0.001)

Szűrési algoritmus: AST - 2009

Allograft biopszia

Pozitív: „Presumptive

” BKVN(BK viraemia)

Kiegészítő vizsgálat

Intervenció & monitorozás

Pozitív:„Possible”

BKVN(BK viruria)

Pozitív:DefinitívBKVN

Negatív de persistáló viraemia

>3 hét„Presumptive”

BKVN

Negatív -BKVN

gyógyultSzűrés*

szűrővizsgálat• Vizelet cytologia,

(decoy cells) vagy• Vizelet DNS vagy• Vizelet VP-1

mRNS Küszöbértékek:• Vizelet DNS: >107

kópiasz./ml • Vizelet VP-1

mRNS: >6.0 × 105 kópiasz./ng total RNS

Küszöbérték:• Plazma DNS: >104 kópiasz./ml

Küszöbértékek?• Vizelet DNS,

mRNS csökkenés vagy

• Plazma DNS csökkenés

• Szérum kreatinin

Negative

*Transzplantáció után havonta 3-6 hónapig, 3 havonta két éven keresztül, valamint allograft dysfunkció esetén és allograft biopszia esetén (protokoll esetén is) majd az 5. évig évente 1x

Hirsch HH, Randhawa P, and AST Infectious Diseases Community of Practice

Am J Transplant, 2009; 9(Suppl 4): S136-S146

Intervenciós lehetőségek BKV reaktiváció esetén

Az immunszuppresszió csökkentése1,2,3

Lehetőség szerint korán,

Acut rejectio fokozott kockázata

Antiviralis terápia2,3

(1.) Cidofovir - nephrotoxicitás

CMX001 – cidofovir lipid konjugátum, klin. vizsgálat zajlik

(2.) Leflunomide - hepatotoxicitás

(3.) Fluoroquinolonok

(4.) Iv. Immunoglobulin ( IVIG )1. Ramos E et al. Transplantation 2009;87:621–30;

2. KDIGO Clin.Pract.Guideline Am J Transplant 2009;9 ( Suppl 3):S44-S583.Hirsch HH, Randhawa P, AST , Am J Transplant, 2009; 9(Suppl 4): S136-S146

Ajánlás az immunszuppresszió módosításához a BKVN kezelésére - KDIGO - 2009

Switching Decreasing Discontinuing

Tacrolimus to CsA (trough levels 100–150 ng/ml) B-III

Tacrolimus (trough levels <6 ng/ml) B-III

Tacrolimus or MMF (maintain or switch to dual-drug therapy): CsA / prednisone B-III

MMF to azathioprine (dosing ≤100 mg/day) B-III MMF (dosing ≤1 g/day) B-III CsA / prednisone B-III

Tacrolimus to sirolimus (trough levels <6 ng/ml)C-III

CsA (trough levels 100–150 ng/ml)B-III Tacrolimus / prednisone B-III

MMF to sirolimus (trough levels <6 ng/ml)C-III

Sirolimus / prednisone C-III

MMF to leflunomide (C-III) MMF / prednisone C-III

KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients, Am J Transplant 2009;9 ( Suppl 3):S44-S58

B = moderate evidence to support a recommendation for use; C = poor evidence to support a recommendation; III = evidence from opinions of respected authorities based on clinical experience, descriptive studies or reports of expert committees

Fluoroquinolonok antiviralis hatása: DNS-topoizomeráz és T-antigen helicase aktivitás, DNS replikáció gátlás1

Retrospektív vizsgálat, 2004.jan-2008.dec.31., n=185 KTx,

PCP profilaxis: I.csoport (n=160) II.csoport (n=25)

SMX-TMP atovaquone + Fluoroquinolon

BK-viraemia: 25% ( n=40) 4% ( n=1)p=0,02

Ebből BKVN: 35% ( n=14) 100%( n=1)

BKVN graft loss: 10% (n=4) 0% ( n=1)

1.,Gabardi S et al, Clin J Am Soc Nephrol (2010) 5; 1298-1304

A BK-vírus reaktiváció profilaxisa

A BK-vírus reaktiváció terápiája

Zaman RA et al, Transplantation 2014; Feb 13. Epub

A fluoroquinolonok profilaktikus és terápiás alkalmazásáról 2 RCT zajlik

• BK-vírus reaktívációja szervátültetést követően gyakori.

• A BK-vírus nephropathia a veseátültetést követően 1-10% gyakorisággal fordul elő, és akár 50% graft veszteséggel is járhat.

• A graft veszteség mértéke szorosan összefügg a késői felismeréssel, és a korlátozott terápiás lehetőségekkel.

• A rendszeresen végzett szűrővizsgálat – virémia, plazma PCR – lehetővé teszi a korai diagnózist és így az immunszuppresszió időben történő mérséklését.

• A BKV reaktíváció profilaxisa megoldatlan, a fluoroquinolonok eredményes alkalmazhatóságáról prospektív, randomizált vizsgálat zajlik.

BK-vírus: összefoglalás

Transzplantációt követő infekciók

BK-polyomaV

HHV- 5 : Cytomegalovírus ( CMV )

Crough T, Khanna R. Clin Microbiol Rev 2009; 22: 76-98

• A legnagyobb genom a herpesvírusok között

• Fajspecifikus, a HCMV állatra nem vihető át

• Genomja sejtfelszíni Fc receptorként ható glikoproteint kódol, ami nem-specifikusan köti az IgG-t

• A sejtmagban világos udvarral körülvett, ún. „bagolyszem” zárványtestek mellett a citopátiás hatás eredményeként a sejtek jellegzetesen megnagyobbodottak (akár 40 µm)

• Vírus perzisztencia: leukocyták, nyálmirigyek, vese tubulus hám

• Magzati korban transzplacentárisan, szüléskor és szoptatással is elkapható

• Kisgyermekkorban nyállal lehet fertőződni, felnőtt korban szexuálisan is átvihető.

• Iatrogen transzmisszió transzfúzióval és szervátültetéssel

A HCMV jellegzetességei

A CMV asszociált betegségek

Crough T, Khanna R. Clin Microbiol Rev 2009; 22: 76-98

(Solid Organ Transplantation)

CMV diagnosztika

• Szerológia: IgM - friss infekcióra utal ( több hét után, lehet fals poz. ) IgG - lezajlott fertőzést igazol

• pp65 vírus antigén immunfluoreszcens kimutatása neutrofil granulocytában (ún. immediate-early antigen, IEA test)

– Egyszerű, alacsony költség,

– Időhöz kötött ( a mintát 6-8 órán belül értékelni kell)

– Neutropenia esetén bizonytalan

• Vírus real-time kvantitatív PCR meghatározás:

– Vér > plazma, érzékeny, standardizált ( mIU/l)

– Labor infrastruktúra, költségesebb

CMV transzmisszió donorszervvel

Emery VC. Q J Med 2012;105: 401-405

Szeropozitív donor (D+) és szeronegatív recipiens (R-)

Crough T, Khanna R. Clin Microbiol Rev 2009; 22: 76-98

CMV reaktiváció

• CMV infekció: a vírus a vérből kimutatható (pp65, PCR)

• CMV syndroma: CMV infekció + subferilitas vagy láz, leukopenia

• CMV betegség: infekció szervérintettséggel ( vese, gastro-int, stb)

Szeropozitív recipiens (R+)

Szeropozitív donor (D+)

CMV prevenciós stratégiák: preemptív terápia

Atabani SF et al., Am J Transplant 2012; 12: 2457-2464

Royal Free Hospital, 2002-2010 689 SOT beteg (VeseTx: n = 368 OLTx: n = 321 )Real-time PCR QNAT – poz: preemptív terápia

Humar A, Lebranchu Y, Vincenti F et al, Am J Transplant 2010; 10: 1228-1237

CMV prevenciós stratégiák: profilaxis

The Transplantation Society International CMV Consensus Group Kotton CN et al Transplantation 2013;

96: 333-360

CMV terápia

CMV és immunszuppresszív terápia: mTOR inhibitorok

Brennan DC, Legendre C, Patel D et al, Am J Transplant 2011; 11: 2453-2462

Cyclosporin ME + Mycofenolate-NaEC (MPA) vs. Cyclosporin ME + Everolimus (EVL)

Profilaxis nélkül profilaxissal

Takizawa Y et al, Rheumatology 2008; 47: 1373-1378

CMV - autoimmun betegségek

n = 7377

CMV - autoimmun betegségek

CMV előfordulása 2007.04 - 2009.04. Új autoimmun beteg, n = 604

Migita K et al, PLOS One, 2013; 8: 11, november, e78699

Limaye AP et al, JAMA 2008; 300(4): 413-422

CMV - intenzív terápiára szoruló betegek

CMV Reactivation in Critically ill Immunocompetent Patients, 2004-2006 US

CMV - intenzív terápiára szoruló betegek

Coisel Y et al, PLOS One, 2012; 7: 12, december, e51340

ICU, CHU Sainte Marguerite, Marseille, 2011

CMV - intenzív terápiára szoruló betegek

Coisel Y et al, PLOS One, 2012; 7: 12, december, e51340

• A CMV infekció és reaktiváció jelentősége a szervátültetésben változatlanul nagy, a beteg- és vese-graft túlélést befolyásoló tényező

• A valgancyclovir előrelépés a CMV profilaxisban

• A hagyományos területeken – szervátültetés, hemopoietikus őssejt-átültetés – túl a CMV infekció/reaktiváció az immunszupresszióban részesülő autoimmun betegeknél is felléphet és akár fatális szövődményhez vezethet.

• Újabb adatok alapján ez igazolható kritikus állapotú, korábban nem immunszupprimált, több szervi elégtelenség miatt intenzív osztályon ápolt betegeknél is.

• A korszerű CMV labordiagnosztika (Tx központok) elvégzése mellett a fenti betegcsoportoknál komoly érvek szólnak.

• Az időben diagnosztizált CMV syndroma/betegség antivirális terápiával megfelelően kezelhető.

CMV - összefoglalás

Újdonságok a vesetranszplantációbanKöszönöm a figyelmet !

UK – Re

CMV – preemptív terápia

CMV prevenciós stratégiák transzplantáció során

CMV terápia