CİNSİYETGELİŞİMBOZUKLUKLARINDAÇOCUKLUKTANERİŞKİNLİĞEGEÇİŞKILAVUZU

ÇocukEndokrinveDiyabetDerneğiCinsiyetGelişimBozukluğuGrubuYazarlar:Doç.Dr.GönülÇatlı,Prof.Dr.AyhanAbacıÇalışma grubu adına üyeleri: Prof. Dr. Bilgin Yüksel, Prof. Dr. Murat Aydın, Doç. Dr. Şenay SavaşErdeveDernek Üyeleri: Prof. Dr. Feyza Darendeliler (Başkan), Prof. Dr. Murat Aydın, Prof. Dr. KemalTopaloğlu,Doç.Dr.SamimÖzen,Doç.Dr.KorcanDemirTürkiyeEndokrinolojiveMetabolizmaDerneği:Adrenal ve Gonad Hastalıkları Çalışma Grubu üyeleri: Prof. Dr. Ş. Erol Bolu, Prof.Dr.KürşadÜnlühızarcı,Prof.Dr.NurKebapçı,Prof.Dr.RıfatEmralTürkiyeEndokrinolojiveMetabolizmaDerneğiÜyeleri:Prof.Dr.SevimGüllü (Başkan),Prof.Dr.FahriBayram, Prof.Dr.İlhan Yetkin, Prof.Dr.Neslihan Başçıl Tütüncü, Prof.Dr.Reyhan Ersoy, Doç.Dr.DidemÖzdemirGirişveAmaç

Cinsiyet Gelişim Bozukluğu (CGB) tanısı alan olgulara multidisipliner, bütünsel ve hastamerkezli yaklaşım için uluslararası kılavuzların kullanılması önerilmektedir. CGB tanısı alan bazıbireylermevcutbilgiyiellerindetutanebeveynveklinisyenlerdendolayıyetişkinliğegeçişlerindebiledurumlarından habersiz olabilmekte, bu durum erişkin dönemde destek ve tedavininsürdürülmesindesorunlarayolaçmaktadır.CGBtanısıileilişkiliolarakutançvedamgalanmaendişesitanının gizlenmesine neden olmakta ve bu kişilerin yardım alma olasılığını daha da azaltmaktadır.Yetişkinkliniklerineiyiyönlendirilmişbirgeçiş,buhastalarınsağlıkhizmetlerineolanilgisiniartıracakve kolaylaştıracaktır. Ayrıca CGB tanılı bireylerin kısa ve uzun dönem klinik sonuçları ile ilgili bilgitoplamak için hayatî bir fırsat sağlayacaktır. Çünkü bu veriler, bu olguların gelecekteki yönetimstratejilerininiyileştirilmesiiçinbelirleyiciolacaktır.

Ergenlik döneminde CGB tanılı bireyler ve ebeveynleri sıklıkla önemli kararlar almakzorundadır;bunlarçoğunluklakişiningelecektekiyaşantısınıderindenetkileyecekkararlardır.Alınankararları ve sağlık durumlarını tam olarak kavrayabilmek için birden fazla görüşmeye ihtiyaçduyulmakta,busüreçbazenyıllarıalmaktaveözellikleadolesandönemdetanıalanolgulardaerişkinyaşlarakadaruzayabilmektedir.

Erişkin Endokrinoloji kliniklerinde CGB olgularına yönelik bakım protokollerinin olmamasınedeniyle bu olgular takipten çıkmakta ve bu durum bu olguların erişkin dönemdeki bakımınıaksatmakta,ayrıcaerişkindönemdekifiziksel,psikososyal,eğitimsel,cinselvemeslekselsonuçlarıileilgiliuzundönemverilerdeeksikliğeyolaçmaktadır.Bukılavuzda,buolgularınçocukluktanerişkinliğedevrindedikkatedilmesigerekenyaklaşımlarderlenecektir.

GeçişinYönetilmesi

Biraraştırmagrubu,başarılıbirgeçişiçinbeşfaktörönesürmüştür

1. Geçişsüreciningeçişinplanlandığıtarihtenbiryılöncebaşlatılması2. Olgunungeçişiçinhazırolmadurumunundeğerlendirilmesi3. Olguveailelerinerehberlikveeğitimhizmetlerininsağlanması

4. Mevcutçevrimiçikaynaklarınkullanılması5. Pediatriveyetişkinhizmetlerarasındakisürekliiletişiminkorunması

GeçişZamanı

Erişkinliğe geçiş 12-13 yaşındabaşlanmalı ve14 -15 yaşınaulaştığında isebirkaç yıl düzenliizlenmesini gerektiren bir geçiş planı uygulanmalıdır. ABD’de bu geçiş süreci 18-21 yaşındatamamlanmaktadır(Şekil1).

ABD’de geçiş için hastanın gelişimsel kilometre taşlarına ulaşıp ulaşmadığını belirlemeyeyönelikölçeklerkullanılmaktadır.Buparametrelersıralanacakolursa;

• Tanıyıaçıklamavekabullenme• Destekgruplarınaerişimsağlayabilme• Geleceğedönüktıbbikayıtlarınıizleyebilmeyeteneğikazanma

Şekil1.Cinsiyetgelişimbozukluğundageçişinaşamaları

CGB tanısı alan ergenler için Geçiş Hazırlık Anketleri de geliştirilmiştir ancak bunlarıngeçerliliği klinik uygulamada henüz ispatlanmamıştır. Geçiş için net sonuç veren ölçütlerinbelirlenmesigerekmektevegeçişzamanlamasıileilgiligelecektekikararlarınalınmasıiçindahafazlaaraştırmayagereksinimvardır.

Genitalincelemevedüzelticiameliyatlarınzamanı

Cerrahitedavininamacı,yeterlidışgenitalbölgeoluşturmakveyetiştirilencinsiyetileuyumluolmayan iç genital yapıları çıkarmaktır.Olgular,ortalama2yaş civarında cinsel kimliklerinin farkınavarmaktadırlar.Bunedenle,düzelticiameliyattercihanikiyaşındanönceyapılmalıveerişkindönemebırakılmamalıdır.

• Kızcinsiyetteyetiştirilecek46XYCGBolgularında,kliteroplastinintanıkonurkonmazenkısa sürede yapılması önerilmektedir. Bu olgularda vajenin 2/3 üst kısmı Mullerianyapılardan geliştiği için hipoplazik veya gelişmemiştir. Cinsel olarak aktif bir yaşageldiğinde bu olgulara genital inceleme yapılmalı ve gerekiyorsa vajinal dilatasyonuygulamasına başlanmalıdır. Yeterli vajen dilatasyonu için dilatörlerin düzenlikullanılması gereklidir. Vajinal dilatörlerin başarısız olduğu veya vajen yapısının iyi

gelişmediğidurumlardavajinoplastiyapılır.Hastaonamverecekyaşa(pubertevevegençerişkin)gelinceyekadarvajinoplastiyapılmamalıdır.

• Erkek olarak yetiştirilen olgularda, Ortofaloplasti, kordi düzeltilmesi, skrotumplasti,vajinalpoşunrezeksiyonu,proksimalvedistalureteroplasti(hipospadiasonarıcıcerrahi)ve orşiopeksi ameliyatları yapılabilir. Bu düzeltici operasyonların 6-18 ay arasındayapılmasıönerilmektedir.Erişkindönemdeuretral fistülvedarlıkyıllar sonragelişebilir.gelişebileceği için aralıklı İzlem gerektirir. Erkek cinsiyet yönünde yetiştirilmesine kararverilen46,XYCGBbireylerdegonadmümkünolanenkısasüredeskrotumaindirilmelidir.

GonadalMaligniteRiskiNedir?NeZamanGonadektomiDüşünülmelidir?

CGB’detanılaragöregonadalmaligniteriskleriveönerilengonadektomizamanlarıTablo1’deözetlenmiştir.

CGB’degonadektomikararıvezamanı;

• Tanıya,• Yetiştirilencinsiyete• Gonadınlokalizasyonuna• Ykromozomvarlığınagöredeğişkenlikgöstermektedir.

Tablo1.CGB’degermhücrelitümörgelişimriskivegonadektomizamanı

aPubertedebiyopsiOCT3/4immünhistokimyaileboyama(enaz30seminifertübüldeğerlendirilmeli)

ADS:AndrojenDuyarsızlıkSendromu;CGB:CinsiyetGelişimBozukluğu;HSD:HidroksiSteroidDehidrogenez

Riskgrubu CGBbozukluğu Risk ÖneriYüksek Gonadaldisgenezia,(Y+),intra

abdominaltestis%15-50 Gonadektomi(tanıanında)

FrasierSendromu(Y+) %60 Gonadektomi(tanıanında)Deny-DrashSendromu(Y+) %40 Gonadektomi(tanıanında)KısmiADS(non-skrotalgonad) Prepubertal%15

Pubertal%50Gonadektomi (kız cinsiyet,prepubertal)

ErkekcinsiyetteyakınizlemOrta Turnersendromu(Y+)

%15-33 Gonadektomi(tanıanında)

17-βHSDtip3eksikliği %5-28 Gonadektomi(kız),Erkekiseizlem

KısmiADS(skrotalgonad) Bilinmiyor Biyopsia

Düşük TamADSSendromu Prepubertal%0,8-2Pubertevepostpubertal%30

Biyopsi a ve Gonadektomi(>18-19yaş)

OvotestikülerCGB %2,6-3 Testisdokusuçıkarılmalı

Bilinmiyor 5α-redüktaztip2eksikliği ? Bilinmiyor

Leydighücrehipoplazisi ? Bilinmiyor

v KızcinsiyetteyetiştirilecekolanCGBolgularında,o Ykromozomvarlığıtanıanındaveyaprepubertaldönemdemaligniteriskinin

yüksekliğinedeniilegonadektomiyapılmasınıgerektirir.o Bunun tek istisnası tamandrojenduyarsızlık sendromuolup spontanmeme

gelişiminsağlanmasıvekemiksağlığınınkorunması içingonadektominin18-19yaşınakadargeciktirilebileceğiönerilmektedir.

o Gonadektomiyaptırmakistemeyenolgulardamaligniteyiöngörmekaçısındangüvenilirbirlaboratuvarvegörüntülemeyöntemiyoktur.Butürolgulardaengüveniliryöntembelirliaralıklarlalaporoskopikbiyopsidir.

o Genç erişkin yaşa ulaşmasına karşın gonadektomi yaptırmak istemeyenolgulardanbilgilendirilmişyazılıonamalmakgerekmektedir.

o Erişkin dönemde östrojen yerine koyma tedavisi verilmeli, düzelticioperasyonlar(vajinoplasti,kliteroplasti?)açısındanyönlendirilmeli,psikiyatrikdesteksağlanmalıdır.

v ErkekcinsiyetteyetiştirilecekolanCGBolgularında,o Gonad fibrotik (streak) ise çıkarılmalı, disgenetik ise kısmen fonksiyonel

olması nedeniyle intraabdominal veya inguinal pozisyonda olan gonadskrotumaindirilerekmonitorizeedilmelidir.

o Gonadın skrotuma indirilmiş olması malignite riskini azaltmaz, sadecepalpasyonilemonitorizasyonunukolaylaştırır.

o Olguyatestismuayenesiöğretilmelidir.Heraykendikendinimuayeneetmeli,altıaydabirfizikmuayeneveyıllıkUSGiledeğerlendirilmelidir.

o Şüpheliolgulardagonadbiyopsisiyapılmalıdır.o Erişkin dönemde testosteron yerine koyma tedavisi verilmeli, fertilite

potansiyeli açısından değerlendirilmeli, gerekiyorsa düzeltici operasyonlaraçısındanyönlendirilmelivepsikiyatrikdesteksağlanmalıdır.

v 5-α redüktaz tip2 enzim eksikliği olgularında, gonadal tümör gelişim oranı netdeğildir. Gonadektomi zamanı tartışmalıdır (kız cinsiyette yetiştirme kararı verilsedahi). Kız cinsiyette yetiştirilme kararı verilen olgularda pubertal dönemdevirilizasyonun önüne geçilmesi amacıyla prepubertal dönemde gonadektomi kararıverilebilir.Buolguların,adolesanvegençerişkindönemdeerkekcinsiyetitercihetmeoranlarıyüksektir(%60).

Fertilite

CGB tanısı alan bir olgunun fertilite potansiyeli, genotipe uygun cinsiyette yetiştirilmesine,gonadların durumuna, fertilizasyon açısından üreme organların (Mullerian yapılar, vajina, uterus,penis,v.s)anatomikyapısınabağlıolarakdeğişkendir.

46,XYCGBveFertilitePotansiyeli

• 46,XYCGBtanısıalan(tamveyakısmiADS,5-alfaredüktazenzimeksikliği,17-betaHSDtip3,vs) ve kız cinsiyette yetiştirilme kararı verilen olgular, uterusun olmaması nedeni ileinfertildirler. Bireyler, donör oositleri ve vekil bir anneyi partnerlerinin spermleriyle birliktehamilelikiçinkabullenebilirler.Budurumülkelerinyasalarınagöredeğişiklikgösterebilir.

• 46,XYCGBtanısıalan(kısmiandrojenduyarsızlıksendromu,5-alfaredüktazenzimeksikliği,17-beta HSD tip 3, vs) ve erkek cinsiyette yetiştirilen bu olgularda spontan fertilite

potansiyelidüşüktür,yardımcıüremetekniklerine (IVF, intrasitoplazmikspermenjeksiyonu)gereksinimduymaktadırlar.Bu teknikler ilebildirilmiş gebelikler raporedilmiştir. KısmiADStanısı alan ve erkek olarak yetiştirilen olguların fertilite potansiyelleri %28,5 (4/14) olaraksaptanmıştır.

46,XXCGBveFertilitePotansiyeli

• 46, XX CGB tanısı alan ve erkek cinsiyette yetiştirilen olgularda (SRY(+), KAH, SOX9duplikasyonu)fertilitepotansiyelitanıyagöredeğişkendir.

v KAH tanısı alan ve erkek olarak yetiştirilme kararı verilen olgulara sıklıkla erkendönemdegonadektomiyapılmışolmasınedeniyleinfertildirler.

v 46, XX SRY(+) olgular, Klinefelter sendromununözelliklerini taşırlar, testisler atrofikveazospermiktirler.

• 46, XX CGB tanısı alan ve kız yetiştirilen olgularda spontan fertilite Mullerian (Mullerianagenezi/hipoplazi, vajinal atrezi, uterus anomalisi) ve overlerin gelişim derecesine (46, XXgonadaldisgenezi,ovotestikülerCGB)göredeğişkendir.

CinsiyetKromozomBozukluğundaFertilitePotansiyeli

Fertilitepotansiyelitanıyagöredeğişkenlikgöstermektedir.

v Klinefeltersyndrome(47,XXY):Klinefeltersendromluolgularprepubertaldönemdeancak%10tanıalmaktadır.Olgularınçoğuinfertilitenedeniyleerişkindönemdetanıalmaktadır. Olguların %90’nında seminifer tübül dejenerasyonu nedeniyleazospermik,%10’nudaoligospermiktirler.Normalejekulattaspermbulunmaolasılığı%0-4’tür.Yardımcıüremeteknikleriileçocuksahibiolabilirler(%50)(testikülerspermayrıştırma ve intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu). Testiküler sperm ayrıştırmayöntemi ile 13-19 yaş arasında spermatozoo elde etme başarısı %0-75 arasındadeğişmektedir. Ancak, 16 yaştan önce testiküler sperm ayrıştırma yapılmasıönerilmemektedir. Testiküler sperm ayrıştırma için ideal yaş aralığı 16-30 yaşaralığıdır.

CinsiyetTercihleri

Yetiştirilencinsiyet,tanıyaşı,etnikvekültürelfarklılıklar,androjenlerinsantralsinirsistemineetkisi (prenatal androjen maruziyeti) ve pubertal dönemde virilizasyon (enzim aktivitesi veyaizoenzimvarlığı)cinsiyettercihindeönemlifaktörlerdir.

46,XYCGB’deCinsiyetTercihi

17-betaHSDtip3,5-alfaredüktaztip2enzimeksikliğivekısmiADS;Erkeninfantdönemdetanıalanolgulardaöncelikliolaraktercihedilencinsiyeterkekyönündeolmalıdır.

• 17-betaHSDtip3enzimeksikliğitanısıalanolgularda,Prepubertaldönemdegonadektomiyapılan olgular kız cinsiyette yetiştirilmelidir. Geç tanı alan ve kız cinsiyette yetiştirilenolgularda pubertal ve genç erişkin dönemde gonadektomi öncesi cinsel kimlikdeğerlendirmesigereklidir.

• 5-alfaredüktaztip2enzimeksikliğinde;Kızolarakyetiştirilenolgularadolesanveyaerişkindönemde%12-63’si (ortalama%60) erkek cinsiyeti tercih etmektedir. Puberteye kadar tanıalmamış olgular gonadektomi öncesi puberte ve genç erişkin dönemde çok iyideğerlendirilmelidir.

• Tam ve kısmi ADS: tam ADS olgularında cinsiyet tercihi kız yönünde olup, ileri yaşlardacinsiyet karmaşası gözlenmemektedir. Kısmi ADS olgularının pubertal dönemde cinsiyetyönelimleri ile ilgili fazlaveriyoktur. Ancak,sonyıllardakısmiADSolgularınerkekyönündeyetiştirilmesi tercih edilmektedir. Kısmı ADS tanısı alan olgularda puberte ve geç erişkindönemdecinselkimlikkarmaşasısıkgözlenmektedir.

46,XXCGB’deCinsiyetTercihi

• 46, XX virilizan konjenital adrenal hiperplazi:%90-93’ü kız cinsiyette yetiştirilir. İç genitalyapılarıkızcinsiyettedirvefertilitepotansiyellerivardır.Belirginvirilize(prader4-5)olanvegeçtanıalanolgulardadikkatlideğerlendirmelerdensonraerkekcinsiyettercihedilebilir.

• 46, XX ovotestiküler DSD (%60); Cinsiyet seçimi dış genital yapının durumuna ve hCG’yetestosteronyanıtınagöredeğişkendir.

• 46,XX(SRY+):Buolgularerkekcinsiyetteyetiştirilir.

CinsiyetKromozomBozukluğunaBağlıCGB’deCinsiyetTercihi

• TurnerSendromu:Cinsiyetkarmaşasıyaşanmamakta.Kızcinsiyetteyetiştirilmektedir.• KlinefelterSendromu:Cinsiyetkarmaşasıyaşanmamakta.Erkekcinsiyetteyetiştirilmektedir.• Karma gonadal disgenezi: Cinsiyet tercihi gelişen gonadın dominantlığı ile ilişkilidir. Genel

olarakolguların%50’sierkek,%50’sikızcinsiyetteyetiştirilmektedir.

PubertalİndüksiyonProtokolü

Erkek:

Gonad fonksiyonları çalışmayan olgularda fizyolojik puberte yaşında testosteron tedavisinebaşlanmalıdır (>12 yaş). Hipogonadizm bulguları başladığında (enerji azlığı, libido azlığı, impotans,abdominal adiposite vs) veya LH düzeyini artmaya başlaması ve testosteron düzeyinin normal-altsınırda olması (T.Testosteron

• 46,XXKAHtanısıalanveerkekolarakyetiştirilenolgulardahidrokortizon/fludrokortizontedavisineilavetentestosterontedavisifizyolojikpuberteyaşındabaşlanmalıdır.

Pubertaldönemde(>12yaş) jinekomastivemikropenisvarlığında,kısmiADS,17-betaHSDtip3ve 5-alfa redüktaz tip 2 enzim eksikliğinde yüksek dozda IM testosteron (200-500mg testosteroncypionate/hafta)veyatransdermalDHT(50mg/gün)tedavisiönerilmektedir.

5-alfaredüktaztip2enzimeksikliğindepubertaldönemde(teminedilebiliyorsa)transdermalDHTjeltedavisikullanmakdahaetkinbirtedavidir.

Tablo2.Erkekcinsiyettepubertalindüksiyonprotokolü

Testosteronenanthateveyacypionate(IM) 25-50mg/ay 6-12ay100mg/ay 6-12ay100mg/3hafta 6ay150mg/3hafta 6ay150mg/2hafta 6ay200mg/2hafta 6ay250mg/2hafta 6ay250mg/10-14günde Sürekli

Tablo3.Testosteronpreparatlarınyarıömürleriveaktiftestosteroniçerikleri

Kız:

46,XYCGBtanısıalanavekızolarakyetiştirilen(kısmiveyatamADS,5-alfaredüktaztip2,17-betaHSDtip3eksikliği)vegonadektomiyapılanolgularda:

• Östrojen tedavisine10-12 yaştadüşükdozdabaşlanmalı veortalama2-3 yıldaerişkindozaulaşılmalıdır(prepubertalveyainfantdönemdegonadektomiyapılmışise).

• Erişkindönemde,uterusolmamasınedeniyleprogesteroneklenmeksizinsabitdozdaöstrojenkullanılmasıyeterlidir.

46,XXCGBtanısıalanvekızolarakyetiştirilen(46,XXgonadaldisgenezi)

• Kızlarauygulanannormalpubertalindüksiyonprotokolüuygulanır.• Uterusgelişimanomalisiyokisetedaviyeprogesterondaeklenir.

OralveyaTransdermalöstrojen

KızcinsiyettepubertalindüksiyonveidamedekullanılanöstrojenlerTablo4’desıralanmıştır.İlktercihtransdermal östrojen olmalıdır. Oral tercih edilecekse ilk seçenek 17β-östrodiol (serum düzeyiölçülebilmekte),ikincitercihkonjugeöstrojenolmalıdır.Dozlar3-6ayveya6-12ayaralarlakademeliartırılmalıdır.

100µgtransdermal17β-estradiol=2mgoral17β-östradiol=1,25mgoralkonjugeöstrojen=20μgoraletinilöstradioleşittir.

Tablo4.Pubertalindüksiyondakullanılanöstrojenlervedozları

• Transdermal17β-estradiol

Ø Climera 50 patch, 6,25 µg/10 saat (veya 0,08-0,12µg/kg)Ø Her gece 1/8 gluteal bölge, (10 saat kalacak, Akşam20:00-08:00)Ø İstenenE2düzeyi25-45pmol/L

İlk6ayMemeEvre2

Ø Climera50patch,12,5µg/10saat(veya0,2ug/kg)Ø Her gece 1/4, gluteal bölge, 10 saat kalacak, Akşam20:00-08:00)Ø İstenenE2düzeyi45-75pmol/L

İkinci6ay(6-12.Ay)MemeEvre3

Ø Climera 50 patch, 25 µg/12 saat gece + 12,5 µg/12saatgündüz(veya0,35µg/kggece+0,17µg/kggündüz)Ø Her gece 1/2 gluteal bölge (10-12 saat kalacak) +gündüz1/4glutealbölge(10-12saatkalacak)Ø İstenenE2düzeyi75-150pmol/L

Üçüncü6ay(12-18ay)MemeEvre3-4

Ø Climera 50 patch haftada 2-3 kez 1 patch, 50 µg/2-3günkalacak(veya0,8µg/kg,haftada2-3kez)Ø Glutealbölgeyeyapıştırılacak,Ø Bu bölgede 2-3 gün kalacak (patch 2-3 günde birdeğişecek)Ø İstenenE2düzeyi150-300pmol/L+ Siklusun 15-25 günleri arasında 5-10 gün süre ileprogesteron5-10mg(2x5mgTarlusal)veyamicroionosedprogesteron(Progestan2001x1,Progestan2x100)

Dördüncü6(18-24ay)MemeEvre4-5

§ 100µg/2-3günkalacak(hafta2-3kez)Ø Climera100patchhaftada2-3kez1patch,100µg/2-3günkalacakØ Glutealbölgeyeyapıştırılacak,Ø Bu bölgede 2-3 gün kalacak (patch 2-3 günde birdeğişecek)Ø + Siklusun15-25günleriarasında5-10günsüre ileprogesteron5-10mg(2x5mgTarlusal)veyamicroionosedprogesteron(Progestan2001x1,Progestan2x100)

Beşinci6(24-…ay,MemeEvre5

• Oral17β-östradiolveyaöstrodiolvalereat

• 5µg/kg/günveya0,5mg/günaşırı• 10µg/kg/günveya0,5mg/gün• 15µg/kg/günveya1mg/gün• 20µg/kg/günveya2mg/gün

6-12ay6-12ay6-12aySürekli

• Oralkonjugatedöstrojen

• 0,375mg/günaşırı• 0,375mg/gün• 0,625mg/gün• 0,9mg/gün• 1,25veya2,5mg/gün

6-12ay6-12ay6-12ay6-12aySürekli

• Oraletinilöstradiol • 25ng/kg/günveya2,5ug/gün• 50ng/kg/günveya5ug/gün• 100ng/kg/günveya10ug/gün• 200ng/kg/günveya15ug/gün• 400ng/kg/günveya20ug/gün• 800ng/kg/günveya30ug/gün

5-8yaş,prepubertal8-12yaş,peripubertal6-12ay6-12aySürekli6-12ay

Progesterontedavisi

• Östrojentedavisinin2-3yıllıkkullanımsonucundapubertalsüreçtamamlanmış(TannerEvre3-4 ulaşması durumunda) veya 12-24 aylık östrojen tedavisinden sonra ilk vaginal kanama(çekilmekanaması)başlamışiseeklenmelidir.

• Progesteron dozu, östrojen tedavisine ilave olarak her ay 7-14 gün süre ile 5-10 mg/günmedroksiprogesteron asetat veya mikronize progesteron (Progestan 200 1x1, Progestan2x100)tedaviyeeklenmelidir

• Erken dönemde eklenen progesteronmeme gelişimini baskılaması, “tubulermeme” olarakadlandırılanşekilbozukluklarınayolaçmasıveyeterliuterusgelişiminiengellemesinedeniyleönerilmemektedir.

• Oralkontroseptiflerpubertalindüksiyondakullanılmamalı.!!!• Uzundönemtedaviiçinöstrojenveprogesteroniçerenoralkontraseptifilaçlarageçilmelidir.

Adolesanvegençerişkindönemdedikkatedilmesigerekendurumlar

UrogenitalSorunlar

Kız cinsiyette: Vajinal stenoz, kliteroplasti nedeniyle cinsel aktiviteden memnuniyetsizlik, idrarkaçırma,infertilite

Erkek cinsiyette: Mikropenis, penis anormallikleri (kurvatur bozukluğu), cinsel aktivitedenmemnuniyetsizlik, uretral fistül, üretral darlık, retrograd ejekülasyon, yüksek semen vizkozitesi,infertilite

KemikMineralYoğunluğu:

Tam ADS, östrojenden bağımsız olarak androjenlerin de direkt etkisi ile ilişkili olarakdüşünülerek kemik yoğunluğunun azaldığı saptanmıştır. Geç gonadektomi olan kadınlarda kemikmineralyoğunluğununerkengonadektomiolanlaragöreiyiolduğunugösterenbirkanıtyoktur.Kırıkriskinin artığına dair bir risk saptanmamıştır. Ancak, geç gonadektomi olanların boyunun erkenolanlaragöredahauzunolduğusaptanmıştır.

Öneri;

• TamADS tanısı alan kadınlara hormon tedavisinin etkinliğini değerlendirmek amacıyla tanıanında(ergenlikdönemi)vetanıdansonra2yılaralarlaDEXAçekilmesiönerilmektedir.

• Klinefelter sendromlu olgularda da osteoporoz ve kırık riski yüksektir, tanı anında vepubertedensonra2yılaralarlaDEXAçekilmesiönerilmektedir.

JinekomastiveTümörRiski

Kısmi ADS olgularında jinekomasti yüksek oranda iken, 17-beta HSD %30 oranındabildirilmektedir.5-alfaredüktazeksikliğindehafifveyaçoknadirbildirilmektedir.

• TamADS’damemekanserriskierişkindönemderaporlanmamıştır.• Kısmi ADS’de puberte ve erişkin dönemde jinekomasti gelişebilir. Aromataz enzim

inhibitörleri, östrojen reseptör blokörleri, yüksek dozda testosteron veya DHT memevolümünüküçültmekiçinkullanılabilir.Tedaviyeyanıtalınmayanolgulardamemevolümünüazaltıcı mamaplasti açısından cerrahi girişim gerekebilir. Meme kanser riski kısmi ADS’dedüşüktür.

• Klinefelter sendromu olgularında jinekomasti görülme sıklığı (%88) vememe kanseri sıklığı20-50katyüksektir(%3,7-7,5).Erişkindönemdeklinikizlemgerektirir.

• Klinefeltersendromundamediastinalgermhücrelitümörriskigenelpopülasyonagöre50katyüksektir.Sıklıkla15-30yaşlarındagözlenir.Prevelası%1’dir.Açıklanamayansolunumsıkıntısıveerkenpuberteşüphesindeaklagelmelidir.

OtoimmunHastalıklar

• Klinefeltersendromundaotoimmünhastalık(Sistemiklupuseritamatozus,Sjörgen,Romatoidartirit, Otoimmün tiroidit, v.s) riski genel popülasyona göre 14 kat yüksektir. Klinefeltersendromundayıllıktiroidhomonlarınizlemiönerilmektedir.

• Klinefelter sendromunda, akciğer kanseri, non-hodgkin lefoma, prostat ve testis kanserriskideyüksektir.

MetabolikSendrom

• Klinefelter sendromu tanısı alan olgularda obezite ve metabolik sendrom riski yüksektir.Prevalansı%10’dur.Adolesanveerişkindönemde3ayaralarlaizlenmelidir.

PsikolojikDestek

• Buolgularatanıkonduktansonramutlakapsikiyatrikdestekalmalıdırlar.Budestekçocuklukdönemindebaşlamalı veerişkindönemdededevametmelidir.Vajinaldilatasyonprogramı,bu konuda uzmanbir hemşire ve bir psikolog tarafından koordine edilmelidir ve bireye bukonuda destek olunmalıdır. Kız cinsiyet benimsenen bu olgularda vajinal dilatasyonyönteminin uygulanımı duygusal olarak ciddi travmaya neden olabilir. Bu nedenle, buolguların, cinsel aktivite ve cinsel kimlik geliştirme konularındaki kaygılarını ve endişelerinigidermelidir.Buolgularıngonadyapılarıvekaryotipleri ilebilgilendirmeninortalama15yaşcivarındayapılmasıönerilmektedir.Açıklamadikkatliveyaşauygunyapılmalıvetestisvarlığı,uterusyokluğu,infertilitevecinselişlevkonusundahastayaveebeveynlerebilgiverilmelidir.Anneler mevcut durumdan dolayı suçluluk duygusu ve çocukları tarafından reddedilmeendişesiyaşayabilirler.

• Erkek olarak yetiştirilen olgular penis boyutlarının küçüklüğünden ve geçirilen düzelticioperasyonlardandolayırahatsızlıkduyabilirler.

• Kızolarakyetiştirilenolgularvajeninkısalığından,geçirilenoperasyonskarlarındanveklitoraluyarılmamadan rahatsızlık duyabilir. Kız cinsiyette yetiştirilen olguların cinsel yaşamlarındaerkekolarakyetiştirilenleregöredahamutsuzolduklarıgözlenmiştir.

CGBERİŞKİNGEÇİŞFORMU…../…../…….

AdıSoyadı: TCKimlikNo:

DoğumTarihi: Telefon:E-Posta:

İzleyenveDevredenMerkez:

Doktoru:

ÖYKÜ

BaşvuruTarihi: Başvurudakicinsiyet:

BaşvuruYaşı: Yetiştirilencinsiyet:

AkrabaEvliliği:�Yok�Var:…………………………………..

Başvuruyakınması:�Kuşkulugenitalya�Hipospadias�İnmemiştestis�Diğer:

KLİNİKBULGULARKaryotip:�Yok�Var:……………………………SRY:�Yok�Var:……………………………

MolekülerTanı:�Yok�Var:…………………………

VA:………kg(VASDS:p:%)Boy:………cm(BoySDS:p:%)Tansiyon:/mmHg

Tanıanındadominantfenotipkızise,Prader:�EvreI,�EvreII,�EvreIII,�EvreIV,�EvreVKlitorisboyutu:xmm,Klitoralindeks:Urogenitalsinüs:�Yok�VarHırşutizm:�Yok�Var,Sestekalınlaşma:�Yok�Var

Tanıanındadominantfenotiperkekise,QuiglySinnecker:�EvreI,�EvreII,�EvreIII,�EvreIV,�EvreV,�EvreVI/VIIHipospadias:�Yok�Glanduler,�Midshaft,�Koranal,�PenoskrotalFallusboyutu:xmm,Kordi:�Yok�VarSağTestis:�Elegelmiyor�Skrotal�Yüksekskrotal�İnguinalSolTestis:�Elegelmiyor�Skrotal�Yüksekskrotal�İnguinal

Diğerfenotipikbulgularıtanımlayınız:

LABORATUVARBULGULARI(Lütfenbirimyazınız) Birim …../…../20…. …../…../20…. …../…../20…. …../…../20….FSH mIU LH mIU Estradiol T.Testosteron Dihidrotestosteron ACTH Kortizol DHEASO4 17OHProgesteron Androstenedion AMH İnhibin hCGTESTİ……/……/20…. Bazal(brim...........) Uyarılmış(brim..............)T.Testosteron Dihidrotestosteron ACTHTESTİ……/……/20…. Bazal(brim...........) Uyarılmış(brim..............)Kortizol 17OHProgesteron

GÖRÜNTÜLEMEPelvikUSG……/……/20….

Açıklama:

AbdominalMRG……/……/20….

Açıklama:

……………..USG……/……/20….

Açıklama:

…………………MRG……/……/20….

Açıklama:

KemikDansitometre:……/……/20….

ZSkor:

TEDAVİErkekcinsiyet,CerrahitedavilerSağOrşiopeksi:�Yapılmadı�Yapıldı…../…../20…..

SolOrşiopeksi:�Yapılmadı�Yapıldı…../…../20…..

Hipospadiasonarımı:�Yapılmadı�Yapıldı…../…../20….

BilateralGonadektomi:�Yapılmadı�Yapıldı…../…../20….

Erkekcinsiyet,TıbbitedavilerTestosteronapenilbüyümeyanıtı:�Yapılmadı�YapıldıBaşlangıçtarihi…../…../20….

Yapıldıise;Testosterondozvesüresi:……..mg/ay,Tekrarsayısı:Yaş:

Testosteronafallusboyutdeğişikliği:öncesi:…………cm,sonrası:……………..cm

Pubertalindüksiyon:�Yapılmadı�Yapıldı

Tarih Preparat Doz Süre

Kızcinsiyet,Cerrahitedaviler

Kliteroplasti:�Yapılmadı�Yapıldı…../…../20…..

Vajinoplasti:�Yapılmadı�Yapıldı…../…../20…..

Vajinaldilatasyon:�Yapılmadı�Yapıldı…../…../20….

BilateralGonadektomi:�Yapılmadı�Yapıldı…../…../20….

Kızcinsiyet,TıbbitedavilerPubertalindüksiyon:�Yapılmadı�Yapıldı

Tarih Preparat Doz Süre

PATOLOJİ

Patolojiraporu:

SONDURUM(Tarih:....................)VA:………kg(VASDS:p:%)Boy:………cm(BoySDS:p:%)Tansiyon:/mmHg

GENİTALBULGULAR:

ALMAKTAOLDUĞUTIBBİTEDAVİLER:PSİKOLOJİKDESTEK:

ÖNERİLERTIBBİTEDAVİPLANI:CERRAHİTEDAVİPLANI:

PSİKOLOJİKDESTEKPLANI:

Kaynaklar[1-42]1. Abaci A, Catli G, BerberogluM:Gonadalmalignancy risk and prophylactic gonadectomy in

disordersofsexualdevelopment.JPediatrEndocrinolMetab2015,28(9-10):1019-1027.

2. Amies Oelschlager AM,MuscarellaM, Gomez-Lobo V: Transition to Adult Care in Persons

WithDisordersofSexualDevelopment:TheRoleoftheGynecologist.ObstetGynecol2015,

126(4):845-849.

3. Ankarberg-LindgrenC,KristromB,NorjavaaraE:Physiologicalestrogenreplacementtherapy

for puberty induction in girls: a clinical observational study. Horm Res Paediatr 2014,

81(4):239-244.

4. Auchus RJ, Quint EH: Adolescents with Disorders of Sex Development (DSD)--Lost in

Transition?HormMetabRes2015,47(5):367-374.

5. Bertelloni S, Baroncelli GI, Federico G, CappaM, Lala R, Saggese G: Altered bonemineral

density in patients with complete androgen insensitivity syndrome. Horm Res 1998,

50(6):309-314.

6. Bertelloni S, Dati E, Baroncelli GI, Hiort O: Hormonal management of complete androgen

insensitivitysyndromefromadolescenceonward.HormResPaediatr2011,76(6):428-433.

7. Birnbaum W, Bertelloni S: Sex hormone replacement in disorders of sex development.

EndocrDev2014,27:149-159.

8. Bonomi M, Rochira V, Pasquali D, Balercia G, Jannini EA, Ferlin A, Klinefelter Italia NG:

Klinefelter syndrome (KS): genetics, clinical phenotype and hypogonadism. J Endocrinol

Invest2017,40(2):123-134.

9. Cakir ED, Saglam H, Eren E, Ozgur T, Tarim OF: Retrospective evaluation of pubertal

development and linear growth of girls with Turner Syndrome treated with oral and

transdermalestrogen.JPediatrEndocrinolMetab2015,28(11-12):1219-1226.

10. Chang S, Skakkebaek A, Gravholt CH: Klinefelter Syndrome and medical treatment:

hypogonadismandbeyond.Hormones(Athens)2015,14(4):531-548.

11. ChenMJ,VuBM,AxelradM,DietrichJE,GargolloP,GunnS,MaciasCG,McCulloughLB,Roth

DR, Sutton VR et al: Androgen Insensitivity Syndrome: Management Considerations from

InfancytoAdulthood.PediatrEndocrinolRev2015,12(4):373-387.

12. Cheon CK: Practical approach to steroid 5alpha-reductase type 2 deficiency. Eur J Pediatr

2011,170(1):1-8.

13. CisterninoM, Nahoul K, BozzolaM, Grignani G, Perani G, Sampaolo P, RogerM, Severi F:

Transdermal estradiol substitution therapy for the induction of puberty in female

hypogonadism.JEndocrinolInvest1991,14(6):481-488.

14. Danilovic DL, Correa PH, Costa EM, Melo KF, Mendonca BB, Arnhold IJ: Height and bone

mineraldensityinandrogeninsensitivitysyndromewithmutationsintheandrogenreceptor

gene.OsteoporosInt2007,18(3):369-374.

15. Disabato JA, Cook PF, Hutton L, Dinkel T, Levisohn PM: Transition from Pediatric to Adult

Specialty Care for Adolescents and Young Adults with Refractory Epilepsy: A Quality

ImprovementApproach.JPediatrNurs2015,30(5):e37-45.

16. FarikullahJ,EhtishamS,NappoS,PatelL,HennayakeS:PersistentMullerianductsyndrome:

lessonslearnedfrommanagingaseriesofeightpatientsovera10-yearperiodandreviewof

literature regarding malignant risk from theMullerian remnants. BJU Int 2012, 110(11 Pt

C):E1084-1089.

17. Franik S, Hoeijmakers Y, D'Hauwers K, Braat DD, Nelen WL, Smeets D, Claahsen-van der

Grinten HL, Ramos L, Fleischer K: Klinefelter syndrome and fertility: sperm preservation

shouldnotbeofferedtochildrenwithKlinefeltersyndrome.HumReprod2016,31(9):1952-

1959.

18. GeorgeMM,NewMI,TenS,SultanC,BhangooA:Theclinicalandmolecularheterogeneity

of17betaHSD-3enzymedeficiency.HormResPaediatr2010,74(4):229-240.

19. GiesI,UnuaneD,VelkeniersB,DeSchepperJ:ManagementofKlinefeltersyndromeduring

transition.EurJEndocrinol2014,171(2):R67-77.

20. GleesonH,WisniewskiAB:Workingwithadolescentsandyoungadultstosupporttransition.

EndocrDev2014,27:128-137.

21. Grenet D, Bonnel AS, Dautricourt C, De Miranda S, Foucaud P, Stern M: [Transition of

adolescents and young adults from pediatric to adult care]. Arch Pediatr 2012, 19 Suppl

1:S33-35.

22. Guercio G, Rey RA: Fertility issues in the management of patients with disorders of sex

development.EndocrDev2014,27:87-98.

23. Hellmann P, Christiansen P, Johannsen TH,Main KM, DunoM, Juul A:Male patientswith

partial androgen insensitivity syndrome: a longitudinal follow-up of growth, reproductive

hormonesandthedevelopmentofgynaecomastia.ArchDisChild2012,97(5):403-409.

24. HiortO,BirnbaumW,MarshallL,WunschL,WernerR,SchroderT,DohnertU,HolterhusPM:

Managementofdisordersofsexdevelopment.NatRevEndocrinol2014,10(9):520-529.

25. HoukCP, LeePA:Updateondisordersof sexdevelopment. CurrOpin EndocrinolDiabetes

Obes2012,19(1):28-32.

26. HughesIA,DaviesJD,BunchTI,PasterskiV,MastroyannopoulouK,MacDougallJ:Androgen

insensitivitysyndrome.Lancet2012,380(9851):1419-1428.

27. Hullmann SE, Chalmers LJ, Wisniewski AB: Transition from pediatric to adult care for

adolescentsandyoungadultswithadisorderofsexdevelopment.JPediatrAdolescGynecol

2012,25(2):155-157.

28. Kang HJ, Imperato-McGinley J, Zhu YS, Rosenwaks Z: The effect of 5alpha-reductase-2

deficiencyonhumanfertility.FertilSteril2014,101(2):310-316.

29. KathrinsM,KolonTF:Malignancyindisordersofsexdevelopment.TranslAndrolUrol2016,

5(5):794-798.

30. KenigsbergL,BalachandarS,PrasadK,ShahB:Exogenouspubertal inductionbyoralversus

transdermalestrogentherapy.JPediatrAdolescGynecol2013,26(2):71-79.

31. KulshreshthaB,PhilibertP,EuniceM,AudranF,ParisF,KhuranaML,AmminiAC,CharlesS:

Phenotype, hormonal profile and genotype of subjects with partial androgen insensitivity

syndrome: report of a family with four adultmales and one child with disorder of sexual

differentiation.Andrologia2009,41(4):257-263.

32. Kutney K, Konczal L, Kaminski B, Uli N: Challenges in the diagnosis and management of

disordersofsexdevelopment.BirthDefectsResCEmbryoToday2016,108(4):293-308.

33. Looijenga LH, Hersmus R, de Leeuw BH, Stoop H, Cools M, Oosterhuis JW, Drop SL,

Wolffenbuttel KP: Gonadal tumours and DSD. Best Pract Res Clin EndocrinolMetab 2010,

24(2):291-310.

34. McCrackenKA, FallatME: Transition frompediatric to adult surgery care for patientswith

disordersofsexualdevelopment.SeminPediatrSurg2015,24(2):88-92.

35. Meyer-BahlburgHF,BaratzDalkeK,BerenbaumSA,Cohen-KettenisPT,HinesM,SchoberJM:

GenderAssignment,ReassignmentandOutcomeinDisordersofSexDevelopment:Updateof

the2005ConsensusConference.HormResPaediatr2016,85(2):112-118.

36. MonganNP,Tadokoro-CuccaroR,BunchT,HughesIA:Androgeninsensitivitysyndrome.Best

PractResClinEndocrinolMetab2015,29(4):569-580.

37. OakesMB,EyvazzadehAD,QuintE,SmithYR:Completeandrogeninsensitivitysyndrome--a

review.JPediatrAdolescGynecol2008,21(6):305-310.

38. Okeigwe I, KuohungW: 5-Alpha reductase deficiency: a 40-year retrospective review. Curr

OpinEndocrinolDiabetesObes2014,21(6):483-487.

39. Romao RL, Salle JL, Wherrett DK: Update on the management of disorders of sex

development.PediatrClinNorthAm2012,59(4):853-869.

40. RoslerA:Steroid17beta-hydroxysteroiddehydrogenasedeficiencyinman:aninheritedform

ofmalepseudohermaphroditism.JSteroidBiochemMolBiol1992,43(8):989-1002.

41. Tadokoro-Cuccaro R, Hughes IA: Androgen insensitivity syndrome. Curr Opin Endocrinol

DiabetesObes2014,21(6):499-503.

42. VanBataviaJP,KolonTF:Fertility indisordersofsexdevelopment:Areview.JPediatrUrol

2016,12(6):418-425.