Prise en charge des tumeurs

localement avancées

Vidéodigest

Jean-Baptiste BACHET

18/11/2017

Cours Intensif

Le cancer du pancréas

Liens d’intérêt

• Honoraire : Amgen, Celgene, Lilly, Merck

Serono, Roche, Sanofi

• Conseiller : Amgen, Bayer, Roche, Merck

Serono, Servier

Définition

• Localement avancé = T4 = atteinte artérielle

• Historiquement couplé avec métastatique dans les

essais « stades avancés »

Définition

• Localement avancé = T4 = atteinte artérielle

• Historiquement couplé avec métastatique dans les

essais « stades avancés »

• Nouvelles recommandations depuis 2009

– Essai spécifique chez localement avancé

– Localement avancé divisé en deux sous-groupes :

• Localement avancé non résécable

• Borderline

Définition

Philip PA, et al J Clin Oncol 2009

Seufferlein T, et al. Ann Oncol 2012

Van Laethem JL, et al. Ann Oncol 2012

• Localement avancé : par défaut, non borderline, non métastatique

• Fonction de l’atteinte artérielle :

- artère mésentérique supérieure

- tronc coeliaque : artère hépatique, gastrique G et splénique

- aorte

=> nombre de contact artériel

• Fonction de l’atteinte veineuse :

- longueur de l’atteinte (reconstructible?)

- occlusion

- cavernome

=> contact artériel et veineux

Des situations hétérogènes

Localement avancé et résection

secondaire?

AMSup

AMSup

Artère hépatique et gastrique GVP

Engainement circonférentiel tronc cœliaque et artère mésentérique supérieure

Occlusion veine porte et cavernome portal

Localement avancé et résection

secondaire?

Engainement circonférentiel tronc cœliaque, artère mésentérique supérieure, aorte

Occlusion veine porte

Localement avancé et résection

secondaire?

Engainement circonférentiel artère mésentérique supérieure

AMSAMS

Traitement des cancers

localement avancés

Chimiothérapie vs

radiochimiothérapie

• En France, standard : chimiothérapie 1ère

30-40% de progression M+ en cas de RCT 1ère

Auteur,

année

N Radiochimio Chimio SG

(mois)

Chauffert,

2008

119 A: -

B: 60 Gy

-

5FU + CDDP

Gem

Gem

13*

8,6

Ioka,

2009

80 A: -

B: 50 Gy

-

Gem

Gem

Gem

12,2

12,8

Loehrer,

2011

74 A: -

B: 50,4 Gy

-

Gem

Gem

Gem

9,2*

11,1

Chauffert B, et al. Ann Oncol 2008 ; Loehrer PJ Sr, et al. J Clin Oncol 2011; Ioka T, et al. ASCO 2009: e15512

Radio-chimiothérapie de clôture?

Huguet F et al. J Clin Oncol 2007

• Analyse rétrospective à partir de 4 essais prospectifs

• Bénéfice de la radio-chimiothérapie de clôture chez les patients avec une maladie stabilisée par 3 mois de chimiothérapie première

10.8 months vs 7,4 months (p = 0.005)

15 months vs 11,7 months (p = 0.0009)

Essai de phase III LAP07

Objectif principal : évaluer si la RCT allonge la survie globale

chez les patients dont la tumeur est contrôlée après 4 mois de

chimiothérapie d'induction

Gemcitabine RIf non progressive tumor

Gemcitabine

2 moisA1

A2Radiotherapy

Capecitabine

1 moisbreak

Observation until progression

Observation until progression

4 mois

Survie globale

Huguet F et al, ASCO 2014 ; Hammel P et al JAMA 2016

Objectifs secondaires

• Survie sans progression

9,9 mois vs 8,4 mois ; HR=0,78 IC 95% : 0,61-1,01 ; p=0,055

• Temps sans traitement

6,1 mois vs 3,7 mois ; p=0,017

• Progression locorégionale

32% vs 46% ; p=0,035

Huguet F et al, ASCO 2014 ; Hammel P et al JAMA 2016

=> Pas un standard mais une option

Traitement d’inductionborderline +/- localement avancé

A Systematic Review and Meta-analysis

Plos Medicine 2010;7:4:e1000267

Traitement d’induction?

= traitement des formes localement avancées

Et si possible avec de la réponse tumorale…

But : résection RO

Réponse objectivetumeur primitive vs métastases?

Author, Year

Trial Regimen Locally advanced Metastases

n OR(%)

PFS(m)

OS(m)

n OR(%)

PFS(m)

OS(m)

Louvet, 2002

Phase II GemOx 30 31.0 6.2 11.5 34 30.3 4.1 8.7

Rocha Lima, 2004

Phase III GemIri 27 25.9 7.7 9.8 153 14.9 3.0 5.4

Gem 24 4 .2 3.9 11.7 156 4.8 2.9 5.9

Louvet, 2005

Phase III GemOx 51 27.4 7.4 10.3 106 26.4 4.6 8.5

Gem 47 14.9 5.3 10.3 109 18.3 3.0 6.7

Gem, gemcitabine ; GemOx, gemcitabine + oxaliplatin ; GemIri, gemcitabine + irinotecan ;

n, number of patients ; OR, objective response ; PFS, progression free survival ; OS, overall survival

c

FOLFIRINOX Gem+

Abraxane

Réponse objective 31,6% 29,2%*

SSP 6,4 mois 5,5 mois

Bras gem 3,3 mois 3,7 mois

Survie globale 11,1 mois 8,5 mois

Bras gem 6,8 mois 6,7 mois

Efficacité

FOLFIRINOX “vs” Gem-AbraxaneConroy T et al, N Engl J Med 2011 ; Von, off DD et al, N Engl J Med 2013

* Relecture centralisée 23,0%

FOLFIRINOX Gem+

Abraxane

Objective response 31.6% 29%

PFS 6.4 months 5.5 months

Bras gem 3.3 months 3.7 months

Overall Survival 11.1 months 8.5 months

Bras gem 6.8 months 6.7 months

Efficacité

FOLFIRINOX “vs” Gem-AbraxaneConroy T et al, N Engl J Med 2011 ; Von, off DD et al, N Engl J Med 2013

Pas de données d’étude prospective en

situation localement avancée

Etudes en cours :

Phase III randomisée FOLFIRINOX vs gemcitabine

NEOPAN - PRODIGE 29

Phase II randomisée Gem-Abraxane vs gemcitabine

LAPACT

USA Phase II monobras

FOLFIRINOX + RCT

• Objectifs : taux de résection R0

• Critères d’inclusion :

- ADK pancréas de résécabilité « borderline »

- Revue centralisée des critères radiologiques

- Au moins 1 des critères suivants (interface tumeur/Vx):

VMS –Veine Porte ≥ 180°

AMS ou T coeliaque < 180°

Artère hépatique, qq soit le degré

Katz MH et al, JAMA Surg 2016

Résultats

N=22

mFOLFIRINOX★

X 4RCT

(CAP + 50,4 Gy)CHIR Gemcitabine

2 mois

N=21 (95%) N=15 (68%)

R0: N=14 (93%) - CR: 2

- PR: 4

- SD: 14

- PD: 2

Résidu tumoral < 5%: 7 (47%)

dont 2 CR (13%)

Toxicité: grade 3-4

50%Toxicité: grade 3-4

36%

Pas de décès

postop

N=10

Katz MH et al, JAMA Surg 2016

Conclusion : tolérance correcte et données concordantes avec celles déjà publiées, projet d’étude comparative

Résultats FOLFIRINOX en

induction

Induction FOLFIRINOX

Marthey L et al, Ann Surg Oncol 2015

Sadot E et al, Ann Surg Oncol 2015

Série Française Série US

N patients 77 101

Stade BR or LA LA

Radiochimiotherapy 70% 62%

Résection secondaire 36% 31%

Survie sans progression 13 mois 16 mois

Survie globale 22 mois 25 mois

BR, borderline ; LA, locally advanced

FOLFIRINOX en induction

• Meta-analyses de 13 études : 253 patients avec LA ou BR

- Taux de résection secondaire : 43% BR 63,5%

LA 22,5%

- Taux de résection R0 : 86%

• Taux de réponse (RECIST) : réponse partielle 30-35%

progression initiale 20-25%

Petrelli F et al, Pancreas 2015

Petrelli F et al, Pancreas 2015 ; Christians KK et al, Oncologist 2014 ; Ferrone CR et al, Ann

Surg 2015 ; Sadot E et al, Ann Surg Oncol 2015 ; Pietrasz D et al, Ann Surg Oncol 2015 ;

Marthey L et al, Ann Surg Oncol 2015 ; Conroy T et al, NEJM 2011

• Meta-analyses sur données individuelles, 325 patients avec

cancer localement avancé, FOLFIRINOX en induction

• Taux de résection 2aire : 26% (0% - 43%)

• Taux de résection R0 : 74% (50% - 100%)

Suker M et al, Lancet Oncol 2016

• Rétrospectif, monocentrique, classification NCCN

• 101 patients avec cancer localement avancé

• FOLFIRINOX en induction => 15 réséqués

• 63 pts radiochimiothérapie 2aire => 16 réséqués

• Taux de résection : 31%

• Résection R0 : 55%

Série US

Sadot E et al, Ann Surg Oncol 2015

Série US localement avancé

Sadot E et al, Ann Surg Oncol 2015

Evaluation radiologique?

Evaluation de la réponse?

Patient 64 ans, tumeur de la tête

FOLFIRINOX puis RCT

Classé BR sur les 2 scanners, AMSup < 180°

Baseline Avant chirurgie

ypT0N0

Wagner M et al, Eur J Radiol 2016

Patient 41 ans, tumeur de la tête

FOLFIRINOX puis RCT

Classé LA sur les 2 scanners, AMSup > 180°

Coupes axiales

Wagner M et al, Eur J Radiol 2016

Evaluation de la réponse?

Baseline Avant chirurgie

ypT0N0

Coupes obliques

Evaluation de la réponse?

Baseline Avant chirurgie

Patient 41 ans, tumeur de la tête

FOLFIRINOX puis RCT

Classé LA sur les 2 scanners, AMSup > 180°

Evaluation de la réponse après

traitement d’induction ?

Katz et al, Cancer 2012;118:5749-56 ; Cassinotto C et al, Radiology 2014;273:108-16

Ferrone CR et al, Ann Surg 2015;261:12-17 ; Pietrasz D et al, Ann Surg Oncol 2015

• Régression tumorale inconstante au scanner :

≈ 50% après FOLFIRINOX

downstaging selon la classification NCCN

• Critères RECIST non adaptés car :

pas de corrélation avec résection R0

pas de corrélation avec réponse histologique

• Intérêt de IRM de diffusion?

Cueno KC et al, Trans Oncol 2014;7:644-9

Conclusion

Localement avancé 2017

• Chimiothérapie d’induction : traitement de référence

gemcitabine = standard

• Essai LAP07 : pas de bénéfice de survie globale pour la

radiochimiothérapie de clôture mais :

- tendance à un allongement de la survie sans progression

- moins de progression locale

- période sans traitement significativement plus longue

• Place de la résection chirurgicale secondaire ?

Dossier à discuter et à rediscuter en RCP

Résection secondaire ?

• Borderline : FOLFIRINOX à évaluer prospectivement +++

Place de la RCT à définir

• Critères pour la résection secondaire à définir

- radiologiques

- cliniques (disparition des douleurs, gain de poids)

- biologiques (normalisation des marqueurs)

Dossier à discuter et à rediscuter en RCP

• Chirurgie : 1/ picking ganglionnaire inter-aortico-cave2/ curage artériel3/ résection pancréatique

Merci de votre attention