Focus cancer du pancréas - OS-P

Focus cancer du pancréasLa maintenance, c’est maintenant !

Et après ?…Cindy NEUZILLET

Institut Curie, Saint-Cloud

GRDig 2020Samedi 7 mars 2020

1

Liens d’intérêt

Activités de conseil, fonctions de gouvernance, rédaction de rapports

Servier, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Amgen, Merck, MSD, Novartis, Incyte, Nutricia, Baxter

Essais cliniques, autres travaux, communications de promotionOSE Immunotherapeutics, Roche, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb

Plan

2

I. RationnelII. Allègements III. « Switch » maintenance

Cancer du pancréas métastatique 1ère ligne

3

1997 2007 2011 2013 2016

Gemcitabine Gem + erlotinib FOLFIRINOX

Doublets Gem + X Gem + nab-P

Conroy et al., N Engl J Med 2011

Phase III PRODIGE 11N=342 Pancréas M+, vs Gem

Von Hoff et al., N Engl J Med 2013

Phase III MPACTN=861 Pancréas M+, vs Gem

mSG : 11,4 vs 6,8 mois, p<0,001

mSG : 8,5 vs 6,7 mois, p<0,001

RATIONNEL

3 5-6 9-11

Survie Globale (mois)

FOLFIRINOX Gemcitabine/nab-paclitaxelPopulation

Nombre de patients 342 861

Pays France Amérique du Nord, Europe, Australie

Performance status ECOG PS 0: 38%ECOG PS 1: 62%

KPS 90-100: 60%KPS 70-80: 39%

Âge < 76 y ≥ 65 y: 42%

Efficacité

mSG (HR vs Gem) 11,1 mois (HR 0,57) 8,5 mois (HR 0,72)

mSSP (HR vs Gem) 6,4 mois (HR 0,47) 5,5 mois (HR 0,69)

Taux de réponse 32% 23%

Toxicités

Fatigue Grade 3-4 24% 17%

Neutropénie Grade 3-4 (fébrile) 46% (5,4%) 38% (3%)

Neuropathie Grade 3-4 9% 17%

MaintenanceContexte

4

RATIONNEL

Changement de paradigme dans le cancer du pancréas : allongement de la survie, problématiques de qualité de vie

Toxicités limitantes (neuropathie+++) des chimiothérapies d’induction : oxaliplatine(540-600 mg/m2) et nab-paclitaxel (1400 mg/m2)

Données de maintenance dans d’autres localisations : cancer colorectal, bronchique

Turpin et al., Bull Cancer 2018

Maintenance Objectifs et modalités

5

RATIONNEL

Après une phase de contrôle tumoral sous une chimiothérapie d’induction Objectifs :

- Maintenir le contrôle tumoral- Diminuer les toxicités / optimiser la qualité de vie

Modalités :- Allègement (« continuation maintenance ») :

- 5FU (± irinotécan) après FOLFIRINOX- gemcitabine après gemcitabine plus nab-paclitaxel

- Introduction d’une nouvelle molécule (« switch maintenance »)


« Continuation maintenance »Données observationnelles

6

ALLÈGEMENT

Après FOLFIRINOX (4 à 8 cycles)- Capécitabine (Reure et al., Oncology 2016)

- LV5FU2 (Hann et al., Sci Rep 2017)

Après Gemcitabine plus nab-paclitaxel (3 à 4 cycles)

Nb de patients DDC (mois) SG (mois)

Reure et al., 2016 30 10 17

Hann et al., 2017 13 14,1 18,3


Nb de patients DDC (mois) SG (mois)

Petrioli et al., 2019 (sujets âgés 70+)

36 6,4 13,4

Relias et al., 2017 7 8,2 11,7

Dahan L, et al, J Clin Oncol 2018;36(suppl):abstr 4000

Objectif• Comparer la stratégie ‘stop-and-go’ par schéma à base d’oxaliplatine avec une stratégie

séquentielle en alternance chez des patients avec cancer du pancréas métastatique

R1:1:1

Bras CTraitement séquentiel alternant gemcitabine et FOLFIRI 3 tous

les 2 mois (n=90)

Bras AFOLFIRINOX (12 cycles)

(n=91)Critères d'inclusion• Cancer du pancréas

métastatique• Pas de CT ou RT préalable• ECOG PS 0–1(n=273)

CRITÈRE PRINCIPAL Taux de SSP à 6 mois

CRITÈRES SECONDAIRESSG, SSP, meilleure réponse, tolérance, traitement de 2e ligne

Bras BFOLFIRINOX (8 cycles, 4 mois) puis

leucovorine + 5FU en maintenance simaladie stable ou réintroduction FOLFIRINOX si progression (n=92)

PD/Tox.

PD/Tox.

PD/Tox.Stratification• Centre; stent biliaire; âge (<65 vs. >65 ans)

Phase II PANOPTIMOX PRODIGE 35ALLÈGEMENT

7

Bras A (FOLFIRINOX x 12)

Bras B(FOLFIRINOX x 8 puis

LV5FU2)

Bras C(FIRGEM)

SGm, mois (IC95%) 10,1 (8,5 - 12,2) 11,0 (8,7 - 13,1) 7,3 (5,7 - 9,5)SG à 6 mois, % 73,6 75,0 60,0SG à 12 mois, % 43,3 44,1 28,5SG à 18 mois, % 18,5 28,0* 13,9TRO, n (%) 31 (37,3) 31 (38,3) 20 (27,0)

*Analyse exploratoire pour la SG: p<0,05

Bras A (n=91)

Bras B (n=92)

Bras C (n=90)

SSPm, mois (IC95%) 6,3 (5,3 - 7,6) 5,7 (5,3 - 7,5) 4,5 (3,5 -5,7)

SSP à 9 mois, % 31,9 29,1 16,4

SSP à 12 mois, % 14,7 14,9 12,9

SSP,

%

Mois

100

80

60

40

20

00 3 6 9 12 15 18 21 24

Bras ABras BBras C

SSP


Phase II PANOPTIMOX PRODIGE 35ALLÈGEMENT

8

*Ratio entre dose reçue et dose cible

Bras A (n=88) Bras B (n=91)

Neurotoxicité grade 3–4, n (%) 9 (10,2) 17 (18,7)

Neurotoxicité grade 3–4 dans les 6 premiers mois, n (%) 9 (10,2) 10 (11,0)

Grade maximal de neurotoxicité, tous grades6 premiers mois, n (%)Après 6 mois, n (%)

64 (94,1)4 (5,9)

49 (70,0)21 (30,0)

Ratio médian d’oxaliplatine, % (range)* 83 (46,9–102,5) 92 (92,1–104,6)

Conclusions Le LV5FU2 en maintenance après 4 mois d’induction par FOLFIRINOX est efficace chez ces patients avec cancer du

pancréas métastatique De façon inattendue, la neurotoxicité sévère était plus fréquente dans le bras maintenance (mais plus tardive / liée à

la réintroduction) Des analyses complémentaires sont en cours (QoL, taux de contrôle de la maladie, analyses de sous-groupes) Une étude de phase III comparant FOLFIRINOX maintenance + 5FU vs. FOLFIRINOX seul est maintenant nécessaire pour

confirmer ces résultats

Phase II PANOPTIMOX PRODIGE 35


ALLÈGEMENT

9

Cancer du pancréas métastatiqueAlgorithme TNCD

MaintenanceLV5FU2

ALLÈGEMENT

…et après ?Réintroduction

FOLFIRINOXFOLFOXFOLFIRI

Selon état général, neurotoxicité, bilan

hépatique10

…et après ?Quid de la capécitabine ?

Du FOLFIRI ?

Alternative ?Traitement séquentiel

ALLÈGEMENT

11

Sous-types moléculaires ADN et ARN

SWITCH

12

Sous-types moléculaires Application thérapeutique ?

Échec de toutes les thérapies ciblées(sauf erlotinib mais bénéfice de mSG=10 jours...)

Lowery et al., Clin Cancer Res 2017Neuzillet et al., Pharmacol Ther 2017

SWITCH

13

Sous-types moléculaires Application thérapeutique ?

Pishvaian et al., Lancet Oncol 2020

SWITCH

14

Sous-types moléculaires Mutations BRCA germinales

SWITCH

15

Mutations BRCA germinalesPhase III POLO

Golan et al., N Engl J Med 2019

SWITCH

Objectif• Evaluer l'efficacité et la tolérance de l’olaparib en traitement de 2e ligne chez des patients avec

mutation germinale de BRCA et cancer du pancréas métastatique

CRITÈRE PRINCIPALSSP (RECIST v1,1)

CRITÈRES SECONDAIRESSSP2, TRG (RECIST v1,1 modifié), SG, tolérance

R3:2

Olaparib 300 mg 2x/j(n=92)

Critères d'inclusion• Cancer du pancréas métastatique• Mutation BRCA1 ou BRCA2

délétère ou suspectée délétère• ≥16 semaines de CT à base de

platine en 1e ligne sans limite de durée, sans progression (RC, RP ou MS)

(n=154)

Placebo(n=62)

PD/Toxicité

PD/Toxicité

16

gBRCA : seulement 5%-7% des patients

Golan et al., N Engl J Med 2019

N=3315 screenés pour 154 inclus

ATU en attente

SWITCHMutations BRCA germinales

Phase III POLO

Olaparib(n=78)

Placebo(n=52)

TRG, n (%) 18 (23,1) 6 (11,5)

Délai de réponse médiane, mois 5,4 3,6

Durée de réponse médiane, mois 24,9 3,7

17

Mutations BRCA somatiques Étude MAZEPPA (PI : P. Hammel)

Induction mFOLFIRINOX

Gene mutation analysis: BRCA, KRAS, EGFR, HER2, ATM, PALB2, RAD51..

BRCAness profile

KRAS-mutated

no BRCAness profile

KRAS wild-type

Arm C FOLFIRI until PD

Arm B Durvalumab

+Selumetinib until PD*

Arm A Olaparib until PD

Patients with controlled disease after 4 months of treatment

Randomization 2:1

Exclusion

FOLFIRI until PD**

No germinal mutation

Germinal mutation

Oncogenetic consultation

Germinal analysis

Inclusion Exclusion

Pre-study treatment (inclusion criterion)

MAZEPPA Study treatment

18

SWITCH

…et après ?Autres altérations

ciblables : NTRK, NRG1, ALK…Immunothérapie ?

Sous-types moléculaires Fusions NTRK

AMMc larotrectinib19

SWITCH

ImmunothérapieMSI (< 1-2%)

SWITCH

20

ImmunothérapieÉtude TEDOPaM (PI : C. Neuzillet)

SWITCH

21

MAINTENANCE

ConclusionPoints clés

Changement de paradigme avec l’avènement de chimiothérapies plus efficaces dans l’adénocarcinome du pancréas métastatique (FOLFIRINOX et gem nab-paclitaxel) : survie plus prolongée, qualité de vie (soins de support+++)

Toxicité (neurologique+++) cumulative limitante de l’oxaliplatine et du nab-paclitaxel Après une période de contrôle tumoral sous FOLFIRINOX de 4 mois : traitement

d’entretien par LV5FU2 est une option Adénocarcinomes pancréatiques associés aux mutations germinales de BRCA1/2 (5%) :

inhibiteurs de PARP (olaparib) en maintenance (ATU en attente) Données plus limitées après gem nab-paclitaxel Et demain : switch maintenance avec d’autres molécules (NTRK, immunothérapie…) ?

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