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Ronéo 10, UE3, cours n°6

UE3 Pharmacologie

Professeur Jacqz-Aigrain

Ronéotypeuse et Ronéoficheuse:

Chelsea Houns et Sanaa Kannada

Cours n°6 : Pharmacologie du système endocrinien

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SOMMAIRE

I – Généralités

II- Les axes de l’ante-hypophyse

a) Axe somatotrope

b) Axe surrénalien

c) Axe thyroïdien

d) Axe gonadotrope

e) Axe lactotrope

III- Les axes de la post-hypophyse

a) La vasopressine

b) L’ocytocine

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I. Généralités

Définition Les glandes endocrines secrètent des hormones dans l’espace extracellulaire entourant les cellules excrétrices. Ces hormones sont ensuite déversées dans le sang ou dans la lymphe. Les glandes exocrines secrètent des substances dans le milieu extérieur. Une hormone peut agir sur plusieurs cibles et produire plusieurs effets. Ce sont des régulateurs physiologiques du fonctionnement de notre organisme. Elles peuvent également avoir un rôle dans notre :

• vie affective et sexuelle

• système immunitaire

• qualite de vie

• bien-être

Récepteur

Définition

C’est une protéine spécifique d’une hormone indispensable à l’action de celle-ci au niveau de la cellule libre. Il peut être de deux sortes :

intracellulaire et membranaire. Récepteur intracellulaire

Ce sont des hormones lipophiles :

stéroïdienne, thyroïdienne structure lipidique proche du cholestérol

Traversent les membranes

Récepteur membranaire

Ce sont des hormone protéique :

Insuline, hormone de croissance

Ne traversent pas les membranes Mécanismes d’action

Fixation de l’hormone -> cellule reçoit un signal -> réponse selon la fonction qui lui est dévolue : - synthèse d’une autre hormone - transport d’une substance (glucose, sodium, calcium...) - croissance d’un tissu (cartilage, seins, muqueuse utérine...)

Axe hypothalamus-

hypophysaire

Physiologie de l’hypophyse

- contrôlée par les hormones envoyées par l’hypothalamus

- à la base du crâne, dans la selle turcique

- anatomiquement liée avec l’hypothalamus, reliés par une tige -> représentent un seul organe fonctionnel : le complexe hypothalamo-

hypophysaire

- neurohormones assurent sa liaison avec l’hypothalamus par voie sanguine via un réseau capillaire : le système porte

hypothalamo-hypophysaire (via hypophyse antérieur) Deux types d’hypophyses :

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- Antéhypophyse : sécrétion par l’hypothalamus de facteur de libération, qui vont atteindre l’hypophyse via le système porte hypothalamo-hypophysaire, entrainant la synthèse d’hormones agissant de façon systémique sur les différents organes -> Permet la libération d’hormones secondaires « système à 2 étages »

- Posthypophyse : neurones qui sécrètent et stockent des facteurs qui seront libérés dans le système vasculaire à la demande « système à 1 étage » -> Permet la libération de neuro-hormones

Physiologie de l’hypothalamus

- localisé dans le plancher de 2ème ventricule entre le thalamus et le tronc cérébral

- sous contrôle des centres supérieurs du cerveau

- sécrète les releasing factors et inhibiting factors C’est le principal organe d’intégration pour la régulation :

• du milieu intérieur (température corporelle, équilibre hydrique, osmolarité, glycémie)

• rythme veille-sommeil

• croissance (développement physique et mental) reproduction de l’espèce

Régulation de l’axe hyptohalamo hypophysaire

L’hypothalamus sécrète des hormones qui vont stimuler ou inhiber l’hypophyse, l’hypophyse en réponse secrète des hormones qui vont agir sur les organes cibles. Il y aura alors un rétrocontrôle négatif (feedback) par les hormones sécrétées par ces organes cibles. Ces hormones sont sécrétées de manière pulsatile, à des taux variables en fonction du moment de la journée, selon un rythme diurne.

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Le rétrocontrôle est une caractéristique fondamentale des systèmes endocriniens qui permet de maintenir un taux stable d’hormones sériques. Il peut être positif et négatif mais chacun des AHH est gouverné par un rétrocontrôle négatif.

II. Les axes de l’antehypophyse

Le lobe antérieur de l'hypophyse ou antéhypophyse est formé de deux sortes de cellules

Les cellules chromophiles (50%) Elles sont riches en granulations. Ces granulations peuvent être : Acidophiles (40% des cellules antéhypophysaires) Basophiles (10% des cellules)

Les cellules chromophobes (50%) Elles sont dépourvues de granulations.

Les hormones adénohypophysaires et les

principaux organes cibles

L’antehypophyse secrète de très nombreuses hormones.

II.Les axes de l’antehypophyse Axe somatotrope

Hypothalamus

GRF –somatocrinine (+)

44 AA (40 et 37 AA) Neuro-hormone Se lie à des récepteurs spécifiques somatotropes Stimule la sécrétion de GH Responsable de la sécrétion pulsatile de la GH

Somatostatine (-)

Tetradecapeptide –14 AA à partir des pré-proS (116 AA) Neuro-hormone Sécrétion régulee par l’environnement ionique Effet inhibiteur hypophysaire (GH, TSH, ACTH…) Actions inhibitrices des fonctions gastro-intestinales (tube digestif, pancréas)

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Régulation de la sécrétion de l’hormone de croissance : STH ou GH

II. Les axes de l’antehypophyse

Axe somatotrope

Hypophyse

HORMONE DE CROISSANCE–GH

En reponse aux stimulations de l’hypothalamus, GH va agir sur les

organes cibles. Cette hormone somatotrope ou somatotropine est un polypeptide de 191 AA, de demi-vie courte (20 min).

Rôle de GH

Assure un développement harmonieux du corps humain Stimule la croissance et est responsable de la taille du sujet, par action spécifique sur les cartilages de conjugaison qui s'hypertrophient considérablement sous son action. A un rôle sur la cicatrisation. A des fonctions métaboliques : Sur les protides (action d'anabolisme) Sur les glucides (hyperglycémiante, elle mobilise les sucres en provoquant la sécrétion de gIucagon pancréatique) Sur les lipides (mobilisation des réserves lipidiques et favorisation de leur utilisation pour la synthèse des protides)

II. Les axes de l’antehypophyse

Axe somatotrope

Exploration de l’axe somatotrope

Test de stimulation

Le but est de provoquer un pic de STH. Test à l’insuline aussi appele test de l’hypoglycemie provoquée L'insuline donne une hypoglycémie qui stimule la sécrétion de GH et de cortisol. Pour obtenir une stimulation suffisante, la glycémie doit chuter d'au moins 50% par rapport à sa valeur basale. Le test positif repose sur une concentration élevée en GH (>20mUI/l) Test à l’arginine Test au glucagon

Test d’inhibition Test d’hyperglycemie provoquee

En cas d’insuffisance de secretion de STH : -Prescription de STH obtenue par génie génétique Pas d’extraction hypophysaire en raison du risque de maladie de Creutzfeld-Jacob

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Pathologie

Excès de production

Se manifestant avant la puberté : Gigantisme Se manifestant après la puberté : Acromégalie (= croissance exagérée du visage et des extrémités)

Défaut de production

Nanisme hypophysaire : harmonieux, car il donne lieu à une petitesse portant sur l'ensemble de l'organisme.

II. Les axes de l’antehypophyse

Axe surrénalien

Hypothalamus

CRH Corticolibérine (+)

-Peptide de 44 AA et de demi-vie de 60 min -Contrôlée par le stress et l’horloge biologique (rythme circadien) aboutissant au pic de cortisol le matin. Elle influence positivement l’acétylcholine et négativement la noradrénaline. -L’axe corticotrope influencé plus largement par : vasopressine, ocytocine, angiotensine II, catécholamines… en reponse au stress

Hypophyse

ACTH Cortico-stimuline

-Stimule la sécrétion hormonale des zones fasciculée et réticulée de la corticosurrénale (cortisol et androgènes) -Stimule toutes les étapes de la formation des corticostéroïdes à partir du cholestérol -En revanche, il n'y a pas d'action de l'A.C.T.H. sur la sécrétion d'aldostérone

Il existe plusieurs rétro contrôles : Rétro contrôle négatif de l’ACTH sur sa propre libération, rétro contrôle négatif du cortisol et de ses effets sur le système entier. Tout cela est contrôlé par le stress. NB : Il est un rythme dit circadien avec un pic de cortisol le matin.

II. Les axes de l’antehypophyse Axe surrénalien

ACTH et cortisol

Rôle du cortisol Hormone surrénalienne hyperglycémiante aux rôles multiples : -Métabolisme des protéines (fonte musculaire et ostéoporose), des graisses (en augmentant le cholestérol) et des sucres. -Régulation de la tension artérielle et stimulation de l’appetit -Anti-inflammatoire -Regulation de l’equilibre hydro électrolytique -Effet d’hyperexcitabilite sur le système nerveux central

Exploration de l’axe corticotrope

Test de stimulation

Test à l’ACTH en cas de suspicion d’insuffisance surrenale mesurant la reponse par l’ascension rapide (1h) de la concentration plasmatique de cortisol. Si la réponse est «subnormale », il faut doser l’ACTH Le déficit complet reste très rare

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Test d’inhibition Par les glucocorticoïdes (dexaméthasone) qui agit par rétrocontrôle négatif

Pathologie : Hypercortisolisme / hypercorticisme

On note une répartition caractéristique des graisses qui donne la presence specifique d’une « bosse de bison »

Syndrome de cushing ACTH dépendant

-Maladie de Cushing (micro adénome hypophysaire) - Syndrome de Cushing ectopique (para néoplasique) - Autres (rares)

Syndrome de cushing ACTH indépendant

-Adénome cortisolique (bénin) -Corticosurrénalome (malin) -Hyperplasie micronodulaire bilatérale des surrénales

Hypercorticisme thérapeutique

II. Les axes de l’antehypophyse Axe surrénalien

Utilisation

thérapeutique :

glucocorticoïdes

prednisolone,

dexaméthasone

Corticothérapie Les corticothérapies utilisent des glucocorticoïdes. Ces glucocorticoïdes sont des dérivés du cortisol qui appartiennent à la famille des stéroïdes. Elles contrôlent l’expression de multiples gènes.

Propriétés -Anti-inflammatoires : Traitement des allergies, asthme, maladie auto immunes, sepsis… -Immunosuppressives : Inhibition transcription cytokines pro-inflammatoires, diminution différentiation et activités anti-infectieuses macrophages, diminution perméabilité vasculaire, inhibition afflux leucocytes et diminution des lymphocytes circulants (Il y aura une inhibition de la production, de la prolifération et des fonctions du lymphocytes T : LT helpers, suppresseurs et cytotoxiques ) -Propriétés Oncolytiques (arrêt cycle cellulaire en G1 et apoptose) -Propriétés de déacétylation histones et de compaction ADN Effets indésirables observés en cas de traitement prolongé

-Retard de croissance chez les enfants -Hypertension, troubles metaboliques… -Immunosuppression

Mécanismes d’action

Les récepteurs aux corticoïdes sont l’element clé. 1. Entrée par diffusion passive 2. Liaison au récepteur inactif 3. Migration dans le noyau 4. Liaison au GRE (Glucocorticoid responsive element) 5. Activation de l’expression des gènes codant pour des protéines anti-inflammatoires… 6. Repression de l’expression des gènes codant pour les protéines inflammatoires

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II. Les axes de l’antehypophyse Axe thyréotrope

Hypothalamus

TRH (+)

3AA La sécrétion de TRH est régulée positivement par les neurotransmetteurs (noradrénaline, sérotonine..) et négativement par la TSH

Hypophyse

TSH

Thyréostimuline ou hormone thyréotrope Augmente le poids et la vascularisation de la thyroïde Stimule les cellules folliculaires et toutes les étapes de la synthèse des hormones thyroïdiennes avec libération accrue de celles-ci.

II. Les axes de l’antehypophyse Axe thyréotrope

Rôle de l’axe thyréotrope

Synthèse des

hormones

thyroïdiennes

Le thyrocyte fabrique une protéine, la thyroglobuline (molécule précurseur), qui est expulsée par exocytose vers la lumière de la vésicule où elle s'accumule. Le thyrocyte prélève l'iode (I) apporté par l'alimentation dans le sang et le transfert dans la lumière de la vésicule. Il y a ioduration de la thyroglobuline. Le couplage de la thyroglobuline et de l'iode (I) conduit à la thyroxine et la triiodothyronine. Il y a endocytose de la thyroxine (T4) et triiodothyronine(T3) dans les thyrocytes. Les hormones thyroïdiennes sont libérées dans le sang.»

Pathologie

Hypothyroïdie

Signes cliniques 1) Un manque d'énergie et de la fatigue. 2) Une frilosité. 3) Un gain de poids inexpliqué malgré un faible appétit. 4) Un rythme cardiaque ralenti pouvant causer un essoufflement. 5) Une irritabilité et parfois un état dépressif. 6) Des crampes, des raideurs musculaires et des douleurs aux articulations. 7) De la constipation.

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Hypothyroïdie primaire

Thyroïdite chronique auto-immune (Hashimoto) Carence en iode Iatrogène Thyroïdectomie Radio-iode (I131) Radiothérapie cervicale Médicaments (anti thyroïdiens, amiodarone lithium..)

Autres types d’hypothyroïdies

HypoT congénitale HypoT secondaire d’origine centrale

Hyperthyroïdie Signes cliniques 1) Goitre 2) Exophtalmie 3) Bouffées de chaleur 4) Amaigrissement rapide malgré un appétit conservé ou augmenté 5) Tachycardie permanente 6) Tremblement fin et rapide des mains 7) Nervosité, irritabilité 8) Peau chaude, moite et cheveux sont cassants. 9) Faiblesse musculaire 10) Diarrhée, nausées ou vomissements

HyperT primaire Goitre Adénome Carcinome thyroïdien sécrétant..

HyperT secondaire

A des Anticorps Maladie de Basedow A la TSH : adénome hypophysaire

Explorations

thérapeutiques

Dosage de la TSH Paramètre très discriminant pour le diagnostic d’un dysfonctionnement thyroïdien périphérique : -La TSH diminue en cas d’hyperthyroïdie -La TSH augmente en cas d’hypothyroïdie

Dosage des hormones thyroïdiennes

T4 : produite par la thyroïde et excellent reflet de la production thyroïdienne T3 : produite (80%) par transformation de la T4

Recherche d’anticorps antithyroïdiens

Pour le diagnostic de maladie thyroïdienne auto-immune

Relation inverse Log/linéaire TSH/T4Libre

Des modifications faibles des concentrations de T4L induisent une réponse plus importante, «amplifiée, des concentrations de TSH. Ainsi une diminution d’un facteur 2 de la T4L induit une augmentation d’un facteur 100 de la TSH

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II. Les axes de l’antehypophyse Axe gonadotrope

Hypothalamus

LHRH ou GnRH ou gonadolibérine

Décapeptide Stimule la sécrétion de 2 gonadotrophines hypophysaires la LH et la FSH Sécrétion pulsatile, stimulée par les catécholamines et inhibée par la mélatonine Demi-vie d’environ 4 min Réponse influencée par le sexe : chez la femme, l’axe gonadotrope est impliqué dans le cycle menstruel et la sécrétion cyclique à partir de la puberté Réponse également influencée par le mode d’administration : - Pulsatile: cela mime la sécrétion naturelle et donc produit une sécrétion continue de gonadotrophines - Continue : «désensibilisation de l’hypophyse», cela inhibe la sécrétion de gonadotrophines

Hypophyse

FSH

Chez la femme, maturation des follicules ovariens, mais ne declenche pas l’ovulation seule (necessite la presence de LH) Chez l’homme, la FSH stimule la spermatogénèse (sertoli)

LH

Chez la femme, agit en synergie avec FSH et provoque l’ovulation, la formation du corps jaune, la secretion d’osteogène et de progestérone. L’ovaire va secretee la progesterone et les œstrogènes. Chez l’homme, la LH stimule le fonctionnement des cellules de Leydig et donc la formation de testostérone.

Existence d’une retroaction positive pour les fortes concentrations et negative pour les faibles concentrations

II. Les axes de l’antehypophyse Axe lactotrope

Hypothalamus

Dopamine, GABA…

Régulation inhibitrice sur l’axe lactotrope Il y a d’autres acteurs qui entrent en jeu : la somatostatine et GAP influence négativement l’axe lactotrope tandis que la TRH, VIP, la sérotonine et l’angiotensine II l’influence positivement.

Hypophyse

La prolactine

Glycoprotéine de 198 AA synthétisée par les cellules lactotrope hypophysaires dont le nombre augmente pendant la grossesse (en reponse aux œstrogènes).

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Propriétés

La prolactine a une double action sur les glandes mammaires. 1) effet mammotrope : Croissance des glandes mammaires en synergie avec les œstrogènes et la progestérone 2) Effet lactogénique : Montée laiteuse et entretien de la lactation après l'accouchement. L ' existence des stimulines explique l' atrophie des glandes endocrines constatée au cours des syndromes d'insuffisance hypophysaire ou après hypophysectomie.

III. Les axes de la post hypophyse

ADH- hormone antidiurétique- vasopressine

Neuropeptides Les neuropeptides sont synthétisés dans les noyaux hypothalamiques, parcourent les axones jusqu’à l’hypophyse postérieure, y sont stockés associées à une protéine spécifique puis sécrétés dans la circulation.

ADH-propriétés

Structure et stockage

- Peptide cyclique de 9 AA

- Stockage liée à la neurophysine de type 2 Régulation - sécrétée en réponse à :

• élévation de l’osmolarité plasmatique

• diminution du volume sanguin ou de la pression artérielle

- des recepteurs détectent ces variations : les barorécepteurs, les osmorécépteurs et les volorécepteurs

- boucle de régulation de la sécrétion d’ADH en réponse à :

• stress

• douleur

• l’histamine

• angiotensine Effets

Action vasopressive : vasoconstriction qui entraîne une hypertension artérielle

Action antidiurétique : augmente la réabsorption rénale de l’eau et l'élimination urinaire du chlore et du sodium.

Action sur les glandes sudorales, salivaires et diminution de la transpiration et des sécrétions gastriques, pancréatiques

Pathologie : Le diabète insipide

Le diabète insipide cause une polyrurie et une polydypsie due à une anomalie de contrôle de l’elimination de l’eau. Il peut être de deux types :

• Centrale ou hypophysaire, par anomalie de sécrétion de ADH

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• Périphérique ou néphrogénique, par mutation des récepteurs sur le rein

III. Les axes de la post hypophyse

Ocytocine

Propriétés

• neuropeptide de 9 aa • Stocke dans la neurophysine 1

Régulation et mode d’action

Effets

Stimule la contraction des fibres musculaires lisses de l’uterus avant l’accouchement (en réponse à leur distension)

Stimule la contraction des glandes mammaires (en réponse à une stimulation de mamelons)

Mécanismes

hormonaux

Schéma montrant les nombreux mécanismes mis en jeu au moment de la lactation, mécanismes très complexes permettant de garder un volume stable. Les rétrocontrôles négatifs et positifs sont importants dans cette sécrétion

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DEDICACES DE CHELSEA :

A Elise ma première et meilleur rencontre de P2, ma partenaire de narcicisme, de folie, de soirées LOVE U BABY

A Laura cette blg, meilleur rencontre aussi, à nos fous rires KEUR SUR TOI JTM FORT

A Maella et son insolence légendaire, bisous sur tes petites fesses, black excellence tu connaaaaiiii <33

LA TEAM P2 EN DETRESSE :

-Mathilde ma grand-mère pref, Névine cette bombass, Mélissa cette grande alcoolique, Guillaume (all men are trash

sauf mon guigui <3 ), Alice ma chaudasse pref, a Jade cette cochonne, Maëlys le cerveau de l’equipe au dehanche légendaire, Chloé mon agressive passive, Auguste cette salade, Solène et ses befores incroyablement incroyable, et

mention spéciale pour EMMA, cette danseuses (très) sexy sur table (jolie façon de dire stripteaseuse), a son humour

légendaire et a notre quatrouple, on est de véritable chômeuses business women, keur keur <3

A Domitille, à ses expressions légendaires et à son maillot de bain trop sexy sur sa pdp <33

A Zoé cette frappos sud-africaine

A Manel, a nos délireees, meilleurs marraines officieuse de P1, je te dois une grosse partie de ma réussite, merci de

me supporter depuis ma première P1 <3

A Phèdre qui en a dejà marre de moi et à Eze (j’attends tjrs mon fraisier)

A Joachim mon co-stagière de stage inf, qui a fait coccue sa meuf avec l’infirmière du 6ème est

A Wan, l’homme à lunettes

A Josette ce raquetteur de nudes et à ces tartes au citron dégueulasse

DEDICACES DE SANAA :

PR 4 ever

la oukhty de l’ombre

la douceur de l’equipe

la pyromane

la dz sauvage (jamais la laisser avec des ciseaux)

mon âme soeur du 93 la zone on est là

wonderwomAnne

Et dédicace au futur président de l’Algerie