CURSO ANUAL 2013

TERCER MODULO

NUEVOS DESAFIOS EN EL TRATAMIENTO ACTUAL

DENERVACION RENAL

VITAMINA D

DR. DANIEL PISKORZ

www.cicbritanico.com.ar

HIPERTENSION REFRACTARIA

O’RORKE JE. BMJ 2001

MEDICIONESINCONCLUYENTES

o HTA DEGUARDAPOLVO

BLANCO ?

SUBSTANCIAS

ANTAGONICAS:

AINES,

CICLOSPORINA ?

CONDICIONES

AGRAVANTES:

OBESIDAD,

APNEA DEL SUEÑO ?

PROBLEMAS DE

ADHERENCIA ?

REGIMEN

TERAPEUTICO

INAPROPIADO ?

DIFICULTAD PARACONTROLAR PA

SISTEMA NERVIOSO SIMPATICO e HTA

MICRONEUROGRAFIA PERONEA

Hagbarth K et al. Acta Physiol Scand

1968; 74: 96 – 108.

Wallin BG et al. Circ Res 1973; 33: 9 –

21.

SPILLOVER REGIONAL NA

Esler M et al. Am J Physiol Endocrinol

Metab 1984; 247: E21 – E28.

VARIABILIDAD FRECUENCIA

CARDIACA

ESTUDIO ARIC

VARIABLE NORMOTENSOSHIPERTENSOSNO TRATADOS

N 4959 530

SDNN BASAL ms 37,8 35,9 #

VARIACION MEDIA ANUAL ms - 0,67 - 0,78

rMSSD ms 28,6 25,2 #

VARIACION MEDIA ANUAL ms - 0,39 - 0,42

1,06 – 1,171,12rMSSD 18 ms

1,05 – 1,181,11SDNN 20 ms

IC 95 %OR

HYPERTENSION 2003; 42: 1106 - 1111

# p < 0,05

ANATOMIA DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPATICO RENAL

DENERVACION SIMPATICA RENAL

ESTUDIO SIMPLICITY PILOTO

Krum et al. Lancet 2009; 373: 1275 – 1281.

ESTUDIO SIMPLICITY PILOTO

Krum et al. Lancet 2009; 373: 1275 – 1281.

ESTUDIO SIMPLICITY PILOTO

Krum et al. Lancet 2009; 373: 1275 – 1281.

ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 1

Krum et al. Hypertension 2011; 57: 911 - 917.

Krum et al. Hypertension 2011; 57: 911 - 917.

ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 1

Krum et al. Hypertension 2011; 57: 911 - 917.

ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 1

Krum et al. Hypertension 2011; 57: 911 - 917.

ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 1

Krum et al. Hypertension 2011; 57: 911 - 917.

ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 1

ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 2

Esler et al. Lancet 2010; 376: 1903 - 1909.

ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 2

Esler et al. Lancet 2010; 376: 1903 - 1909.

ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 2

Esler et al. Lancet 2010; 376: 1903 - 1909.

ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 2

Esler et al. Lancet 2010; 376: 1903 - 1909.

Esler et al. Lancet 2010; 376: 1903 - 1909.

ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 2

ESTUDIO SIMPLICITY HTN - 2

Esler et al. Lancet 2010; 376: 1903 - 1909.

DENERVACION RENAL Y SAHOS

Witkowski et al. Hypertension 2011; 58: 559 - 565.

DENERVACION RENAL Y SAHOS

Witkowski et al. Hypertension 2011; 58: 559 - 565.

VARIABLE SDNN SDANN INDEX SDNN INDEX rMSSD pNN50

I. MASA VI / SUP. CORP

- 0,30 - 0,33 - 0,22 0,09 - 0,02

I. MASA VI / ALTURA2,7

- 0,34 - 0,36 - 0,25 0,08 - 0,03

CORRELACION INDICE DE MASA VENTRICULARIZQUIERDA Y VARIABILIDAD DE FRECUENCIA CARDIACA

PISKORZ D. J Hypertension 2004; 22 ( Suppl 1 ): 154S.

r = - 0,30IC 95 % - 0,52 a - 0,10

p < 0,05

grs / m2

mse

g

r = - 0,33IC 95 % - 0,55 a - 0,13

p < 0,05

grs / m2

mse

g

HVI Y DENERVACION RENAL

BASAL BASAL1 MES 1 MES6 MESES 6 MESES

IMV

I (g

/ m

2,7

)

IMV

I (g

/ m

2,7

)

BRANDT MC. JACC 2012; 59: 901 – 909.

BRANDT MC. JACC 2012; 59: 901 – 909.

HVI Y DENERVACION RENAL

BASAL 1 MES 6 MESES

1 MES 6 MESES

E /

E´P

AR

ED

LATER

AL

RED

UC

CIO

N E

/ E

´PA

RED

LA

TER

AL

0

10

20

30

40

50

60

1 2 3

0

10

20

30

40

50

1 2 3

NORMAL SOBREPESO OBESIDAD NORMAL SOBREPESO OBESIDAD

GEOMETRIA ANORMAL HIPERTROFIA VI

35,6 %

52,4 %56,6 %

24,4 %

40 %44,6 %

ODDS RATIO 2,3 ( IC 95 % 1,12 – 4,76 ) ODDS RATIO 2,35 ( IC 95 % 1,11 – 4,95 )

EL VENTRICULO IZQUIERDO EN OBESIDAD E HIPERTENSION

Piskorz D. Clinical and Experimental Hypertension 2004; 26: 94.

DOB EN SINDROME METABOLICO

BONELLI JM, PISKORZ D. Rev Fed Arg Cardiol 2004; 33 ( Supl.1 ): 40

30

40

50

60

70

80

90

62,4 +- 18,42

49,19 +- 16,4

SM + SM -

IND

ICE

MAS

A VI

grs

/ m

2,7

p < 0,01

SEXO FEMENINO PORCENTAJE

ASIGNACION CORRECTA NO HVI

81,1

ASIGNACION CORRECTA HVI

88,5

PROBABILIDAD ERROR

15,9

SEXO FEMENINO PORCENTAJE

ASIGNACION CORRECTA NO HVI

80

ASIGNACION CORRECTA HVI

84

PROBABILIDAD ERROR

18,5

VARIABLES NO HEMODINAMICAS e HVI

PISKORZ D. Rev Fed Arg Cardiol 2010; 39: 288 – 293.

VARIABLES NO HEMODINAMICAS e HVI

PISKORZ D. Rev Fed Arg Cardiol 2010; 39: 288 – 293.

OBJETIVOS PRESION ARTERIAL LOGRADOS

80

100

120

140

160

180

200

220

240mm Hg

DIA 0 DIA 794

153+- 29

128+- 13+ *

- 24,8 +- 28,7

+ p < 0,01 vs BASAL

50

60

70

80

90

100

110

120mm Hg

DIA 0 DIA 794

90+- 15

73+- 9

*

- 16,6 +- 14,7

* p < 0,002 vs BASAL

PISKORZ D. Insuf Card 2010; 1: 11 – 36.

OBJETIVOS PA e INDICE DE MASA VI

REGRESION63,4 %

NO REGRESION36,6 %

PISKORZ D. Insuf Card 2010; 1: 11 – 36.

HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDARATONES KNOCK OUT RECEPTOR VITAMINA D

SISTEMA RAS TISULAR Y CIRCULANTE

XIANG W. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;: 288: E125 – E132.

CORA

ZON

mg

/ gr

CO

RPO

RAL

HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDARATONES KNOCK OUT RECEPTOR VITAMINA D

SISTEMA RAS TISULAR Y CIRCULANTE

XIANG W. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;: 288: E125 – E132.

DIA

MET

RO M

IOCI

TARI

O

( UN

IDAD

ES R

ELAT

IVA

)

REGULACION TRANSCRIPCIONGENETICA DE 1,25(OH)2D3

Dusso AS. Semin Nephrol 2004; 24: 10 – 16.

VDR

VDR

OHHO

OH

RXR

unión del ligando

Heterodimerización

unión al DNA

RNA Pol II

CoReg

Transactivación / Transrepresión

RNA Pol II

Nucleo

VDR

VDR

VDR

RXR

RXR

B

VDRE

Calcitriol

PTH mRNAp21

ESTUDIOS EXPERIMENTALES INDICAN QUE

1,25-OHD PODRIA DETERMINAR LA

REGULACION DEL SISTEMA RENINA

ANGIOTENSINA ALDOSTERONA A TRAVES DE

LA SUPRESION DIRECTA DE LA EXPRESION

DEL GEN DE RENINA

HIPOTESIS BENEFICIOS VITAMINA D

HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDARATONES KNOCK OUT RECEPTOR VITAMINA D

SISTEMA RAS TISULAR Y CIRCULANTE

XIAN W. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;: 288: E125 – E132.

CO

RAZO

N m

g /

gr C

ORP

ORA

L

NO TRATADOS CAPTOPRIL

HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDARATONES KNOCK OUT RECEPTOR VITAMINA D

SISTEMA RAS TISULAR Y CIRCULANTE

XIAN W. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;: 288: E125 – E132.

NO TRATADOS CAPTOPRIL NO TRATADOS CAPTOPRIL NO TRATADOS CAPTOPRIL

mRN

A RE

NIN

A

mRN

A AG

T

mRN

A R

ECEP

TOR

AT1

LA PRESENCIA EN LAS CELULAS DEL MUSCULO CARDIACO DEL

VDR, Y LA RAPIDA ACTIVACION DE LOS CANALES DE Ca 2+

VOLTAJE DEPENDIENTES MEDIADA POR CALCITRIOL

LA ADMINISTRACION DE CALCITRIOL PUEDE NORMALIZAR EL

DETERIORO DE LA CONTRACTILIDAD MIOCARDICA QUE SE

OBSERVA EN LAS DEFICIENCIAS EXPERIMENTALES DE VITAMINA

D

HIPOTESIS BENEFICIOS VITAMINA D

VDR Y MIOCITOS

Túbulos rodeando a las miofibrillas

SUPERFICIE DE LA FIBRA A LIMITE DEL RS0.001 mm

filamentosRS

RST

SARCOMERO

Debido a su ubicación en los Túbulos T, el VDR está situado para facilitar el rápido movimiento de calcio hacia el sarcómero, incrementando la relajación de las miofibrillas, mejorando la función diastólica

LAS DEFICIENCIAS DE VITAMINA D DISPARAN

UN HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO, EL

CUAL PROMUEVE DIRECTAMENTE

HIPERTROFIA MIOCARDICA ( HIPOTESIS DE

TOXICIDAD DIRECTA POR PARATHORMONA )

HIPOTESIS BENEFICIOS VITAMINA D

HTA, HIPERPARATIROIDISMO e HVI

40

60

80

100

120

140

160

180

200

PAM < 107 mm HgiPTH < 32 pmol/l

n = 56 pac.

PAM < 107 mm HgiPTH > 32 pmol/l

n = 26 pac.

PAM > 107 mm HgiPTH < 32 pmol/l

n = 10 pac.

PAM > 107 mm HgiPTH > 32 pmol/l

n = 38 pac.

IMV

I g

rs /

m2 135,9

70,06

186,9

108,4

AL – HILALI N. Indian J Nephrol. 2009; 19: 153 – 157.

0

20

40

60

80

100

0

2

4

6

8

10

0

1

2

3

4

5

HIPOTESIS BENEFICIOS VITAMINA D

% VOLUMEN INTERSTICIALNO VASCULAR

% VOLUMEN INTERSTICIALVASCULAR

% VOLUMENMIOCITARIO

OPERSHAM

OPERUREM

UREMSOLV

UREMPTH

OPERSHAM

OPERUREM

UREMSOLV

UREMPTH

OPERSHAM

OPERUREM

UREMSOLV

UREMPTH

1,36

4,46

1,49

4,71 9,13

7,12

7,94 8,0789,6 88,5 88,7 87,6

AMANN K. J Am Soc Nephrol 1994; 4: 1814 – 1819.

2 estudios prospectivos fase 3, randomizados, doble-ciego, grupos

paralelos, controlados con placebo

PRIMO I: Pre - diálisis (ERC 3B/4); 2 µg paricalcitol cápsulas diarias

PRIMO II: Diálisis (ERC 5): 4 µg paricalcitol inyección por diálisis

220 pacientes con HVI y Fey > 50 % en cada estudio

77 centros a nivel mundial

Punto final primario: efecto del paricalcitol (48 semanas) en HVI medida en

resonancias magnéticas nucleares (RMN) secuenciales

Investigacion de los efectos de paricalcitol en los cambios en la estructura

y función cardíaca

Comienzo: Julio (PRIMO I)/Octubre (PRIMO II) 2008

Fecha de finalización primaria estimada: Junio 2010 (colección inicial de los

datos para la medición del punto final primario)

PRIMO: Paricalcitol Benefits in Renal Disease Induced Cardiac MOrbidity Study

www.clinicaltrials.gov, NCT00497146, NCT00616902

• La variable primaria de eficacia es el cambio en el IMVI de la visita basal a la final medida por RMN ( Resonancia Magnética Nuclear )

• Cambios en función diastólica

• Cambios en marcadores

biológicos e inflamatorios ligado

a ECV en ERC:

– IL-6; Troponin-I; BNP; CRP;

T3

PUNTO FINAL PRIMARIO PUNTOS FINALES SECUNADRIOS

PRIMO – PUNTOS FINALES

www.clinicaltrials.gov, NCT00497146, NCT00616902

PRIMO – DISEÑO

Oral: 2 µg QD EV: 4 µg TIW

EELEGIBILIDAD

ECO 1

CMR 1

RANDOMIZACION

Placebo oral o EVParicalcitol oral o EV

CMR 2ECO 2

CMR 3ECO 3

ERC ESTADIOS 3b/4 y 5FASE DE SELECCION

2 a 4 semanas

Día 1 del estudioBasal

semana 24± 1 semana

semana 48± 1 semana

www.clinicaltrials.gov, NCT00497146, NCT00616902

ESTUDIO PRIMO

SEG. PARICALCITOL PLACEBO

BASAL 8,2 8,4

24 sem -0,34 -0,10

48 sem -0,01 -0,30

SEG. PARICALCITOL PLACEBO

BASAL 10,3 10,4

24 sem -0,30 -0,38

48 sem 0,16 -0,33

SEG. PARICALCITOL PLACEBO

BASAL 23,7 23,5

24 sem 0,27 0,002

48 sem 0,34 -0,07

RMI – IMVI grs/m2,7

RELACION E / E`VELOCIDAD E`

SEMANAS

VALO

RES

PRO

MED

IO D

E PA

RATH

ORM

ON

A IN

TACT

A Pg

/ml

MUCHAS GRACIAS …

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