Upload
rafe
View
30
Download
1
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Cystás vesebetegségek diagnosztikája a genetika tükrében. Prof. Dr. ReuszGyörgy. egyetemi tanár. Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest. Cy stás vesebetegségek diagnosztikája a genetika tükrében. Reusz György Tory Kálmán. Polycystás vesebetegségek. ADPKD. ARPKD. PKHD1 - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Cystás vesebetegségekCystás vesebetegségekdiagnosztikája adiagnosztikája a genetikagenetika tükrébentükrében
Prof. Dr. Reusz Györgyegyetemi tanáregyetemi tanár
Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, BudapestSemmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest
Cystás vesebetegségek diagnosztikája a genetika
tükrében
Reusz György
Tory Kálmán
Polycystás vesebetegségekARPKD ADPKD
PKHD1(génhordozás 1:65)
1:15.000gyermekkorban CVE
gyűjtőcsatorna…
PKD1>PKD21:500-1.000 (5% sporadikus)A CVE 4. leggyakoribb oka
CVE 50 (PKD1)-70 (PKD2) évesengyűjtőcsatorna, distalis nephron…
ARPKDA veseparenchyma helyét cysták foglalják el
ARPKD: Congenitalis májfibrosis
A kóros fibrocystin protein (ld. később) a májat és a hasnyálmirígyet is érinti
Nephronophthisis
Tubulointerstitialis nephropathiaCysták: a kéreg-velő határon, rendszerint
kevés, nem igazi „cystás” vesebetegség!
Klinikum• Polyuria, polydypsia• Anaemia• (Normotensio)• Veseelégtelenség
kontroll
14 éves lány, nephronophthisis
13 éves fiú, nephronophthisis
Örökletes cystás vesebetegségek• Közös pathomechanizmus?
ADPKD
A fehérjék és a cilium történet
Protein-protein kapcsolódás(decorin, biglycan, Toll receptor)
Protein-cukor kapcs. (selectin)
Ligand
kötődés
Ligand
kötődés, térbeli struktúra
Acrosomális reakció során Ca beáramlást indukál
Tyrosin (SH 1-4)PKA-C targetG protein akt. Coiled coil régió
Feszültség aktiváltCa/Na csatorna
IgG-szerű
(HGF receptor)
PKD1 polycystin1
Tyrosin (SH 1-4)PKA-C targetG protein akt. Coiled coil régió
PKD2 polycystin2
fibrocystin polyductin
Polycystin-1
• funkció:– mechanoszenzor/kemoszenzor
• 1.5 milliárd éve konzervált funkciók– Caenorhabditis elegans csillós érzékelő neuronok PKD1
és PKD2-t tartalmaznak
– acrosomalis reakció - Ca influx – G protein jelátvitel szabályozása– sejtproliferáció szabályozása/gátlása
Polycystin-2
• 50% homológia a polycystin-1-gyel
• feszültség aktivált Ca csatorna
• COOH terminális régióval kapcsolódik a polycystin1-hez
• ER és sejtfelszíni lokalizáció
ARPKD• 6p21.1-p12 régió
• 86 exon alternatív átírás/hasítás 8.5-13 kb mRNS
• génproduktum: Polyductin/Fibrocystin
• sejtfelszíni receptor és/vagy szecernált protein, enzimaktivitással
• egér modell: egyes esetekben bal/jobb asszimetria hiánya
Annu. Rev. Physiol. 2009. 71:83–113
A mutációért felelős fehérjékcsillókra lokalizálódnak
PKD - a csillóbetegség?
• Tubulus sejteken 1-2 primér cilia
• C. elegans polycystin-1 és -2 a csillós neuroszenzorra lokalizált
• egér mutánsokon PKD és bal/jobb asszimetria hiánya: polaris, cystin
• egyes ARPKD egérhomológokban is bal/jobb asszimetria hiánya
A csilló-koncepció kibontása: a nephronphthisis történet
Nephronophthisis• Tubulointerstitialis nephropathia• Polyuria, polydypsia• Anaemia• (Normotensio)• Veseelégtelenség
• További jellemzők– Változó öröklésmenet, syndromatológia
• Joubert, Bardet Biedl– Társuló anomáliák
• Máj • Központi idegrendszer• Retina• Szaglás• (Hallás)• Situs inversus• Kartagener syndroma
Nephronophthisis• Sokféleség
• … és ciliák
Cystic Diseases of the KidneyMolecular Biology and Genetics
Constantinos Deltas, PhD; Gregory Papagregoriou, MResArch Pathol Lab Med. 2010;134:569–582)
A csillók felépítése
Annu. Rev. Physiol. 2009. 71:83–113
egészséges mutáns
légzőrendszer primér csomó vese tubulus
szaglóhám retina ívjárat
Egységesítő hypothesis
• Az örökletes cystás betegségek oka:– a ciliákat felépítő fehérjék, illetve az ahhoz
kapcsolódó funkciók zavara
• Klinikai kép: függ attól, hogy az adott fehérje mely ciliákban fordul elő– szöveti specificitás– nephronophthisis átfedések– situs inversus, Kartagener– evolúciós példák
Ciliabetegség és vese: „iránytévesztés”
Egészséges PKD
Sutter, JLCM 141:91, 2003Annu. Rev. Physiol. 2009. 71:83–113
A nephrocystinek - csillófehérjék
Nephrocystin 1-10IFT-80
Nephrocystin 1,6,8, meckelin
Nephrocystin 1,3,4,5,6,
RPGR, RPGRIP1
Extrarenális tünetek más gének episztatikus hatása miatt
NPHP1 homozigóta deléció
75% 25%+ NPHP6, AHI1 heterozigóta mutáció
Tory K et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:1566-75.
Ciliabetegség és retina: transzportzavar
Ciliabetegség és központi idegrendszer: „iránytévesztés”, migrációs zavar
Madeline A Lancaster: Current Opinion in Genetics & Development 2009, 19:220–229
Tubulus sejt
Hypocampalis neuronoksejttenyészetben
Ciliabetegség és központi idegrendszer: „iránytévesztés”, migrációs zavar
Terápiás perspektívák
Ca2+
Ca2+
PDE
Ca2+
ErbB
Reduced in PKD
Increased in PKD
Cl–
CFTR
PKA
Ca2+
PC1
PC2
ER
Gq
R
IP3
PLC
PC2
SrcRas
B-Raf
MEK
TSC2/TSC1
Rheb
mTOR
PC1CAML
?
FC
Ca2+
OCSOCOCSOC
Nucleus
ERK
CP1247144-1
CyclinD
GiR V2R
AC-VI
ATP
Vasopressin
cAMP
Gs
Proteintranslation
mTOR inh CDK inh
Src inh
ErbBTKIs
MEK inh
CFTR inh
Triptolide
V2RA
Somatostatin
Intervenciós lehetőségek
Modell
PCK
patkány Pkd2WS25/-
egér
Állatmodellek
Wild type PCK0
1
2
pm
ol/m
g w
et
tis
su
e
Wild type pcy0
1
2
3
4
5
pm
ol/m
g w
et
tis
su
e
Wild type Pkd2-/WS250
1
2
3
pm
ol/m
g w
et
tis
su
e
PCK rats pcy mice Pkd2-/WS25
**
*
* p<0.01 cystic vs wild type
Renal Renal cAMPcAMP concentrations concentrations in PKDin PKD
GattoneGattone Nat Medicine 9:1323, 2003Nat Medicine 9:1323, 2003Torres Nat Medicine 10:363, 2004Torres Nat Medicine 10:363, 2004
Wild type PCK0
1
2
pmol
/mg
wet
tiss
ue
Wild type pcy0
1
2
3
4
5
pmol
/mg
wet
tiss
ue
Wild type Pkd2-/WS250
1
2
3
pmol
/mg
wet
tiss
ue
PCK rats pcy mice Pkd2-/WS25
**
*
* p<0.01 cystic vs wild type
Renal Renal cAMPcAMP concentrations concentrations in PKDin PKD
GattoneGattone Nat Medicine 9:1323, 2003Nat Medicine 9:1323, 2003Torres Nat Medicine 10:363, 2004Torres Nat Medicine 10:363, 2004
cAMP
cAMP
Humán
ARPKD
ADPKD
Hím
Nőstény
10 hetes PCK VP receptor génkiütött patkány
VP+/+ VP+/- VP-/-
Wang. JASN, 2007
Wang JASN 16:846, 2005
PCK patkányok VP antagonista (tolvaptan) kezelése
Hím
Nőstény
Kontroll
CFTR inhibítor terápia
Li: Kid Int 66:1926, 2004Magenheimer JASN 17:3424, 2006
Control
CFTR inhC172
6 days
12 days
Control CFTR inhC172
Forskolin induced MDCK cystscAMP induced cystic
Metanephric organ culture
F508/ F508
ADPKD és CYSTÁS FIBROSISEnyhébb fenotípust eredményez
O’Sullivan. AJKD 1998: 32: 976Xu. J Nephrol 2006: 19: 529
ADPKD: Klinikai vizsgálatok
• TEMPO (V2 RA, Otsuka)
• Octreotide (Bergamo, Mayo)
• Sirolimus (Cleveland, Zurich)
• Everolimus (Germany, Novartis)
• HALT-PKD (ACEI vs ACEI+ARB)
Összefoglalás
• A cystás vesebetegségek a csillókat alkotó fehérjék működésének zavara következtében alakulnak ki
• A struktúra komplexitása és szöveti/szervi eloszlása magyarázza a szerteágazó tüneteket
• A struktúra és funkció jobb megismerése megteremtheti a terápiás beavatkozás lehetőségét
• A hosszantartó terápia mellékhatásai ne haladják meg az alapbetegség ismert rizikóit
Nephronophthisis diagnosztika
• Ismeretlen eredetű gyermekkori/fiatalkori veseelégtelenség („vesehypoplasia”)
• Jellegzetes tünetek:– Tubulointerstitialis nephropathia– Polyuria, polydypsia– Anaemia– (Normotensio)– Veseelégtelenség– Társuló szervi tünetek (máj, KIR, szem, situs inversus)– Familiaritás
• genetikai diagnózis lehetősége az I. sz Gyermekklinikán
A new spin on handed asymmetryKyle J. Vogan and Clifford J. Tabin
NATURE|VOL 397 | 28 JANUARY 1999 |www.nature.com
Cystás vesebetegségek: Örökletes
• Polycystás vesebetegség – (AD, AR)
• Juvenilis nephronophthisis-medullaris cystás vese komplexum
• Multiplex fejlődési rendellenességgel társuló cysták• Autosom domináns
– Sclerosis tuberosa– von Hippel–Lindau betegség
• X kromoszómához kötött, domináns– Orofaciodigitalis syndroma, I-es típus
• Autosom recesszív: – Meckel syndroma, Jeune-féle mellkasi asphyxiás dystrophia, – Zellweger cerebrohepatorenalis syndroma, – Goldston syndroma, stb. (glomerulocystás vesebetegség az esetek zömében)
• Kromoszóma rendellenességek– 21 trisomia, 13 trisomia, 18 trisomia