Daganatellenes kezelések által okozott szívizom károsodás

DR . NAGY ANDRÁS CSABA

ZUGLÓI EGÉSZSÉGÜGYI SZOLGÁLAT

2019 JANUÁR 19.

PRACTIMED-GAIN Gyakorlati medicina, gasztroenterológia és infektológia – 2019. január 18-19.

Kardiotoxicitás definíció evolúciója

The National Cancer Institute: "toxicity that affects the heart" (www.cancer.gov/dictionary/)

Korábbi definitio egy trastuzumabtrial alapján (Cardiotoxicitáslegalább egy az alábbiak közül):

•1. CM csökkent (globalis vagy súlyosabb segmentalis - septalis) LVEF

•2. szívelégtelenség tünetei

•3. szívelégtelenség jele (S3 gallop, tachycardia, vagy mindkettő)

•4. LVEF 5%-os csökkenése, vagy 55% alá esése tünetekkel,

•vagy 10%-os csökkenése, illetve 55% alá esése tünetmentes betegnél

CTRCD – bármilyen kardiovaszkuláris mellékhatás, mely daganatellenes kezeléssel függ össze

A daganatellenes kezelések legfontosabb hatásai

A daganatellenes kezelések legfontosabb mellékhatásai

Az onko-kardiológia mérföldkövei

JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2016.2132

American Cancer Society: Cancer Treatment and Survivorship 2016-2017

5 éves relatív túlélés (2006-2012) daganatonként

SEER 18 registries, National Cancer Institute. 2016

SEER 5 éves túlélés 2012-ben: 66,9%

Surveillance, Epidemiology and End Results programban (SEER)

1988-2001 között 51.264 emlőrákos beteg körében végzett felmérés szerint lényegesen többen haltak meg szív- és érrendszeri okból, mint az alapbetegség miatt (1727 versus 1340)

A kardiotoxicitás észlelésének története

2012

2014

2016

?????

Biomarkerek (BNP,TnT,I)

3D EF, GLS

Multiimaging

Future?

Kardiotoxicitás kimutatási lehetőségei

2016 ESC CPG Position Paper

Melyik módszer a „nyerő”?

Hol van a kristály gömb?

Paaladinesh et al. JACC 2013;61:77.

Variabilitás 2D echo > 10%

Variabilitás 3D echo ~ 6%

Biomarker - TroponinokBiokémiai markerek - Troponinok

Dolci A. Am J Clin Pathol. 2010

ASE és EACI guideline - 2014

3D-EF

CMR

EF>53%Szubklinikus károsodás

korai észlelése

± Troponin

Ezzel lehet kiválasztani

azokat a betegeket,

akiknél a korai kardio-

protektív kezelés előny

ESC Állásfoglalás 2016

Kemoterápia okozta kardiotoxicitásCTRCD = Chemotherapy-Related Cardiac Dysfunction

Type I (myocardium károsodás) DOXOLefolyás: stabilizálódhat, de a károsodás

permanens, irreverzibilis. Ismételt cardiálisstressz összeadódik.

Dózis/hatás: kumulálódik, dózisfüggő

Pathomechanizmus: szabad gyökök képződnek, oxidatív stressz.

UH, MUGA: Csökkent EF, globális falmozgás-csökkenés

Rechallenge: nagy valószínűséggel ismé-telt, progresszív működési zavar, nem befolyásolható szívelégtelenség, exit.

További szekvenciális stresszek: nagy valószínűséggel cardiális működési zavar

Type II (myocard működési zavar) HERNagy valószínűséggel 2-4 hónap alatt

visszatér a kiindulási helyzethez, azaz reverzibilis.

Nem függ a dózistól

ErbB2 jelátvitel blokkolás

Csökkent EF, globális falmozgás-csökkenés

Egyre több bizonyíték van, hogy a rechallangebiztonságos, de még adatok szükségesek

Nem valószínű a szekvenciális stresszel összefüggő működési zavar.

Ewer MS, Lippman SM. J Clin Oncol 2005;23(13).2900-2902.

Anthracyclin kardiotoxikus hatása

Tocchetti CG et al. Antioxid Redox Signal 2017.

Hamo CE, Bloom MW. Cardiac Failure Review 2017;3(1):66–70

Daganatellenes kezelés és LVD/HF

Szisztémás daganatellenes szerek csoportosításaEltérő hatsámechanizmus, eltérő toxicitási profil

1. Klasszikus citosztatikumok

2. “Molekulárisan célzott terápiák”1. Hormonterápiák

2. Antitestek

3. Tirozin kináz gátlók

4. Egyebek (pl. CDK 4/6 gátlók, stb.)

3. Immuno-onkológiai terápiák

T-sejt szabályozó mechanizmusok:

Ellenőrzőpontok aktiválása, ill. gátlása

Immunterápia okozta autoimmun carditisKonstitutív PD-1 és PD-L1 expresszió humán és rágcsáló szívben

Ischaemiás sérülés, vagy fulmináns autoimmun carditis esetén PD-L1 overexpressziót figyeltek meg

PD-1/PD-L1 és CTLA-4 fontos szerepet játszanak a T sejt-mediált autoimmun myocarditiskivédésében

Eddig alulbecsülték

Elmúlt években egyre több anutoimmun carditis eset riport

Halálos szívelégtelenség esetek is

Gilda Varricchi et alCardiotoxicity of immune checkpoint inhibitors. Review. Downloaded from http://esmoopen.bmj.com/ on May 18, 2018

Immunterápia okozta autoimmun carditis

Tünetei nem specifikusak

Ritka

ha kialakul, általában súlyos

kombinált immunterápiák esetén gyakoribb

Grade 1 myocarditis esetén a tünetek megszűnésével az immunterápia visszaadható

Grade 2-4 esetén nem adható vissza!

G3 (súlyos): Arrithmia, echo eltérések, nincs hypotonia, emelkedett markerek

G4 (életveszélyes): arrithmia, hemodinamikai eltérések, >3x markerek

Újabb citosztatikumok-mikrotubulus gátlókTrabectedin — alkaloid, lágyrész sarcoma és ovarium cc. kezelésére

Ritkán kardiotoxikus (kongesztív szívelégtelenség, cardiac arrest)

5,3 hónap medián kezelést követően

Kiindulási szív UH vagy MUGA javasolt, 2-3 havonta ismételve

EF csökkenés esetén fel kell függeszteni, tünetes BK dysfunkció esetén abbahagyni végleg, ha 3 hét alatt nem rendeződik

Eribulin — halichondrin B szintetikus analógja, tubulin ill.mikrotubulusok polimerizációjának gátlása

EKG alvizsgálat: kezelés 8. napján Qtc nyúlás

FDA javaslat: EKG monitorozás szívelégtelen vagy bradyarrithmiás betegeknél, vagy egyéb QT nyúlást okozó szereknél

Ixabepilone —epothilone, nontaxane tubulin polymerizáció gátló

Capecitabinnal kombinálva kardiotoxikus, önmagában nem (1.9% myocardialis ischaemia, BK dysfunkció)

ESC Pocket Guideline magyar verzió

A kardiotoxicitás kiindulási rizikófaktorai

Reddy et al: Journal of Geriatric Oncology, 2017, Available online 9 May 2017

„Hógolyó effektus”

ANTHRACYCLINEK KARDIOTOXICITÁSÁTFOKOZÓ TÉNYEZŐK

HER2-GÁTLÓ ÉS VEGF-GÁTLÓ SZEREK KARDIOTOXICITÁSÁT FOKOZÓ TÉNYEZŐK

A kardiotoxicitás szerspecifikus rizikófaktorai

JOERG HERRMANN: Clinical Cardio-oncology. Elsevier 2017.

Sebészet IrradiatioKemo-terápia

Daganat kezelés

Rizikó becslés

Prevenció

CV betegség

SzívbetegségÉrbetegség

A rák betegek 2/3-a 50 év felettiMagas CV rizikóállapot>25%-nak szívbetegsége van

Sebészet IrradiatioKemo-terápia

Daganat kezelés

Rizikó becslés

Prevenció

CV betegség

SzívbetegségÉrbetegség

Sugárterapeuta Onkológus Sebész

Kardiológus

Kardiomiopátia - szívelégtelenség

Kezelés Megelőzés

HFrEF betegek terápiás algoritmusa

Kardiotoxicitás megelőzése Anthracyclinek

• Dóziscsökkentés• Magas rizikó megállapítása (koronária betegség, hypertonia, PAD, emphysema, • diabetes, kor, radioterápia és kombinált kemoterápia)• Anthracyclin analógok adása (epirubicin, idarubicin és mitoxantrome) vagy• liposomális formák (daunorubicin, liposomalis doxorubicin és pegylált

liposomalis doxorubicin)• Dexrazoxane (vas-kelát képző szer) – csontvelő suppresszió

Her-2 gátlók - kerülni kell az anthracyclinnel való együttadást- Magas rizikó megállapítása- Abba kell hagyni ha a LVEF < 10%-al csökken és/vagy az LVEF értéke <50%- ACEi és béta-blokkolók kombinációja mind tünetes és tünetmentes, 40% -nál alacsonyabb BKEF-es

beteg esetében ajánlott.

Hormonális kezelés – tromboembóliás események megelőzése

Antiangiogenetikus szerek – vérnyomás figyelése, tromboembóliás események megelőzése

Eur J Cancer 2013;49:2900-2909 Ann Oncol 2012;23(Suppl 7): vii155–66.

Kezelés előtti ellenőrző lista

Köszönöm szépen a megtisztelő figyelmüket!