Debe el urologo tratar el ca de prostata hormono resistente

Debe el Urólogo Tratar el Cáncer de Próstata Hormono Refractario?

J. Gustavo Ramos.

Residente Urología

Cookson MS, Roth BJ, Dahm P, Engstrom C, Freedland SJ, Hussain M, Lin DW, Lowrance WT, Murad MH, Oh WK, Penson DF, Kibel AS. J Urol. 2014 April ;191(2):1-23.

Cáncer de Próstata es la enfermedad maligna de órgano solido mas frecuente en estados unidos

La segunda causa de muerte por cáncer entre los hombres americanos.2012: 240 000 Nuevos diagnósticos Cáncer de Próstata y 28 000 muertes se presentarón

Muerte es el resultado de una enfermedad metastasica resistente a la castración ( mCRPC)Sobrevida media para hombres con mCRPC es de 2 años

Nuevos agentes que prolongan la vida .

J. Gustavo Ramos.

En Que Estamos ?

Mecanismo exacto de transición desde Cáncer Próstata no resiste a castración a un Cáncer de próstata resistente a castración no esta completamente comprendido.

A pesar de niveles de andrógenos en rangos de castración el receptor de andrógenos continua activo ?

Existen otras rutas que funcionan independientes de andrógenos ?

Antes del 2004 un paciente que fallaba el manejo con deprivacion de andrógenos pasaba inmediatamente a manejo paleativo


J. Gustavo Ramos.

Sin embargo en el 2004 varias cosas ocurrieron y desde entonces hemos tenido muchos avances

J. Gustavo Ramos.

2004

J. Gustavo Ramos.

2004

J. Gustavo Ramos.

El 2004 no fue hace mucho tiempo

Algunos estábamos estudiando medicina Otros estaban realizando residencia, internado. Rural.

J. Gustavo Ramos.

2004

J. Gustavo Ramos.

En el campo del cáncer de próstata tiene su aparición docetaxel .

Mostro beneficios en la sobrevida .

Luego vino una cascada de medicamentos que mostraron beneficios en la sobrevida y rápidamente aprobados por la FDA

- Enzalutamida y abiratenona , afectan directamente el eje de los andrógenos.

- Sipuleucel T que estimula el sistema inmune ,

- Cabazitaxel un agente quimioterapéutico,

- Radio 223 un radiofármaco.


2004

J. Gustavo Ramos.

2010s

2004: Docetaxel

00s

Nueva Herramientas en el Tratamento del Cáncer de Próstata

40s 50s 60s 70s 80s 90s

2010Cabazitaxel

Denosumabe

Charles Huggins

1985: Leuprolide

1989: Flutamida

1981: Uso de análogos LHRH

1996: Mitoxantrone

2011: Abiraterone(Post-QT)

2012 Abiraterona (post-ADT)

70 años de historia

1. Tannock IF et al. N Engl J Med. 2004;351:1502-121. Denmeade SR, Isaacs JT. Nat Rev Cancer. 2002;2:389-96.

2. Heidenreich A et al. Eur Urol. 2013J. Gustavo Ramos.

J. Gustavo Ramos.

En 1941, H&H Demuestran Correlación de Ca de Próstata y Testosterona

CaP – Enfermedad dependiente de androgenos

Replicación Celular y sobrevida tumoral • Receptor de androgenos (AR)• Testosterona circulante

Concentración de Androgenos Tumor Sintomas

(1941, Huggins & Hodges)

1. Tombal B. Eur Urol. 2012;61:26-8. . 2. Huggins C, Hodges CV. Cancer Res. 1941; 1:293-97.J. Gustavo Ramos.

Respuesta del tumor de próstata a la ablación androgénica es una de las respuestas mas repuducibles y duraderas de un tumor solido a una terapia sistémica

Ca de próstata es un sobrecrecimiento de las células epiteliales prostáticas

Epitelio prostático sufre atrofia cuando es sometido a una deprivacion hormonal androgénica

Se va a observar una mejoría clínica en pacientes con cáncer de próstata avanzado sometidos a castración Huggins 1944

Joel B, Nelson. Emmanuel; S. Antonarakis. Treatment of Castration Resistant Prostate Cancer. Campbell Walsh Urology. 10 th edition . Philadelphia, Saunder. 2012. 2035-2950

J. Gustavo Ramos.

1936. Universidad de chicago 21 pacientes , orquiectomia .

- Tres no respondieron : Ca de próstata refractario a andrógenos .

- Los que respondieron tenían efectos adversos como aumento del apetito ,

perdida del deseo sexual , perdida de erecciones, calores.

Huggins 1942 : Luego de castración una elevación de 17 cetoesteroides ( glándula adrenal) : Andrógenos adrenales llevan a progresión de la enfermedad

l Joel B, Nelson. Emmanuel; S. Antonarakis. Treatment of Castration Resistant Prostate Cancer. Campbell Walsh Urology. 10 th edition . Philadelphia, Saunder. 2012. 2035-2950

J. Gustavo Ramos.

1966 Premio nobel1972 A pesar de la regresión es obvio que tenemos muchas fallas en la terapia endocrina para

controlar la enfermedad

Charles HugginsFallece 12 enero 1997

J. Gustavo Ramos.


Eje Hipotálamo Hipófisis : Testículo -Adrenal

Primera inhibición central del eje hipotálamo gonadal : Feedback negativo de los estrógenos en la secreción de Lh .

Estradiol 1000 veces mas potente en la supresión de secreción de LH y FSH por la glándula pituitaria comparado con testosterona.

Dietil etil bestrol ( Nesbit 1951).

Después de un aumento inicial en la Lh ( testosterona ) en respuesta a los agonistas LH-RH, laPerdida de la estimulación por impulsos - caída de los niveles de Lh.

En ausencia de LH , la producción de las células de leiding de testosterona cae a niveles de castración .

J. Gustavo Ramos. Joel B, Nelson. Emmanuel; S. Antonarakis. Treatment of Castration Resistant Prostate Cancer. Campbell Walsh Urology. 10 th edition . Philadelphia, Saunder. 2012. 2035-2950

Eje Hipotálamo Hipófisis : Testículo –Adrenal : Evolución

Evolución en la estrategia fue la interrupción en la interacción ligando receptor con inhibidores anti androgénicos.

Actúan de manera competitiva con los andrógenos : esteroideos y no esteroideos

Esteroideos : Acetato de ciproterona ( derivado de 17 hidroxiprogesterona) , suprime los niveles de LH a través de un efecto central inhibitorio progestacional : estado hipogonadico

No esteroideos : No efecto antigonadotrofico y solo bloquea el receptor de andrógenosincluyendo aquellos en el eje hipotálamo hipófisis. Se bloquea el feedback de la testosterona , lo que aumenta la Lh y testosterona.

Conversión periférica de testosterona a estrógenos que ocasiona ginecomastia .



Fuentes de andrógenos :

Testosterona es el andrógeno que tiene mayor circulación . 90% producción testicular .

Mas de la mitad esta unida a globulinas transportadoras sexuales . 40% unida a albumina . Solo 3% de la testosterona es libre y esta es la forma funcionalmente activa

Cambio a dihidrotestosterona en el citoplasma por la 5 alfa reductasaGlándula adrenal : Androstenediona y dehidroepinandrostenediona ( Acth) ( CFR). Biofeedback negativo para ACTH con cortisol . Unidos a albumina

J. Gustavo Ramos.


J. Gustavo Ramos.


Tratamiento en Ca Prostata ( CaP) y Evolución

Manejo de CaP localizado : Cirugia , Radioterapia . Vigilancia activa

Aproximadamente 30% tienen reaparicion de la enfermedad

Enfermedad localmemte avanzada :Bloqueo Androgenico

Bloquea la produccion de androgenos :

Analogos GnRh- Orquiectomia

Bloqueo del receptor de Androgenos

Chen Y ,et al. lancet Oncol. 2009,10-981-991Kupelian PA,et al .J Clin Oncol 2002,20: 3376-3385J. Gustavo Ramos.

J. Gustavo Ramos.


Pero y si ya lo teníamos bloqueado entonces que pasa, por que progresa ?

CÁNCER DE PRÓSTATA RESISTENTE A LA CASTRACIÓN (CRPC)

J. Gustavo Ramos.

CÁNCER DE PRÓSTATA RESISTENTE A LA CASTRACIÓN (CRPC)

Testosterona en niveles de

Castración*±(- 50ng/ml o 1,7nmol/L)

Progresión del PSA con ADT*±

3x Elevación PSA*±

-Separada 1s

-2x Incremento 50% sobre el nadir-PSA >2ng/ml

VARIAS DEFINICIONES

*EAU guidelines on prostate cancer (2014 update) ±AUA Guidelines on CRPC (April 2014 update)

Cáncer de próstata resistente a castración (Scheret al, 2004 ) Es capas de progresar en ausencia de andrógenos o con niveles bajos .

J. Gustavo Ramos.

CÁNCER DE PRÓSTATA METASTÁSICO RESISTENTE A LA CASTRACIÓN (mCRPC)

Testosterona en niveles

de Castración

(>50ng/dl)

Progresión del PSA con

ADT

3x Elevación PSA

(Separada 1s)

Retiro AA >=4s

Flutamida>= 6s

Bicalutamida

Huesos 90%

Pulmón 46%Pleura 21%

1. Prostate Cancer. British Medical Journal Best Practice. 2010

Hígado 25%

G. Suprarrenal 13%

J. Gustavo Ramos.

1972 A pesar de la regresión es obvio que tenemos muchas fallas en la terapia endocrina para controlar la enfermedad

Charles Huggins

J. Gustavo Ramos.


Testosterone production – Normal Testosterone production – CRPCüTestes

Adrenals ü üTestesAdrenals üTumour ü

1. Pienta KJ, Bradley D. Clin Cancer Res. 2006;12:1665-71. 2. Labrie F. Nat Rev Urol. 2011;8:73-85.J. Gustavo Ramos.

Receptor de andrógenos :

Es un miembro de la familia de receptores nucleares que incluye los esteroides sexuales, Esteroides adrenales , hormonas tiroideas , vitamina D y retinoides

Respuesta ligando receptor – Factores de transcripción inducibles – Genes.

Terapia de deprivacion androgénica : busca reducir la habilidad del andrógeno de activar el receptor de andrógenos : disminución del los niveles del andrógeno o por el bloqueo del receptor de andrógenos

Receptor de andrógenos no esta directamente afectado por las terapias de deprivacion androgénica –

Mecanismos moleculares

J. Gustavo Ramos.


Mecanismos moleculares

Teoría del cáncer de próstata resistente a castración : donde tenemos una reactivación del receptor de andrógenos por diferentes vías

1. Tumores refractarios a andrógenos una tercera parte pueden evidenciar una amplificación del gen AR

2. Promiscuidad del receptor de andrógenos por ligados diferentes a andrógenos ( mutación del receptor)

3. Modelo del receptor de andrógenos bandido : factores de crecimiento como el factor de crecimiento epitelial y factores de crecimiento insulina like 1 incrementan la transcripción de AR . Interleukina 6 puede activar AR como protein kinasa a y c . Activacion autónoma de esta via .

4. Modelo Bypass : activación en paralelo o alternativa : modelos de sobrevida diferentes a andrógenos

5. Pequeña población de celular epiteliales tipo stem cell . Son células andrógeno independientes

J. Gustavo Ramos.


J. Gustavo Ramos.


2010s

2004: Docetaxel

00s

Hoy Contamos Con Nuevos Conceptos y Avances

40s 50s 60s 70s 80s 90s

2010Cabazitaxel

Denosumabe

Charles Huggins

1985: Leuprolide

1989: Flutamide

1981: LHRH análogos

1996: Mitoxantrone

2011: Abiraterone(Post-QT)

2012 Abiraterona (post-ADT)

Despues de 70 años

1. Tannock IF et al. N Engl J Med. 2004;351:1502-12 ; 2 Denmeade SR, Isaacs JT. Nat Rev Cancer. 2002;2:389-96.; 3. Heidenreich A et al. Eur Urol. 2013J. Gustavo Ramos.

Dawson NA, Roesch EE. Expert Opin Biol Ther. 2014 May;14(5):709-19. J. Gustavo Ramos.

COMO SE ENFRENTA HOY

1. Using commercial essays. 2. ZYTIGATM (abiraterone acetate) [package insert]. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc.; December 2012. 3. Attard G et all. J. Clin Oncol. 4. Pezaro CJ et all 2012

TestosteroneProduction

Testes üAdrenals üTumor ü

Serum Testosterone

Initial disease

Normal


Testes ûAdrenals üTumor ü

Serum Testosterone

Castration(Medical or Surgical)

Reduced


Testes ûAdrenals ûTumor û

Serum Testosterone

Castration +.......

undetectable

J. Gustavo Ramos.

TERAPIAS EN CA PROSTATA

J. Gustavo Ramos.

ACETATO DE ABIRATERONA

Inhibidor de la biosíntesis de androgenos.

J. Gustavo Ramos.

Basch E, Autio K, Ryan CJ, Mulders P, Shore N, Kheoh T, Fizazi K, Logothetis CJ, Rathkopf D, Smith MR, Mainwaring PN, Hao Y, Griffin T, Li S, Meyers ML, Molina A, Cleeland C. Lancet Oncol. 2013 Nov;14(12):1193-9. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70424-8. Epub 2013 Sep 25.

Inhibe el complejo Enzimático CYP17

ACETATO DE ABIRATERONA

J. Gustavo Ramos.

Basch E, Autio K, Ryan CJ, Mulders P, Shore N, Kheoh T, Fizazi K, Logothetis CJ, Rathkopf D, Smith MR, Mainwaring PN, Hao Y, Griffin T, Li S, Meyers ML, Molina A, Cleeland C. Lancet Oncol. 2013 Nov;14(12):1193-9. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70424-8. Epub 2013 Sep 25.

LUGARES DE ACCION ABIRATERONA

J. Gustavo Ramos.

J. Gustavo Ramos.

COU AA 301 ESTUDIO FASE III

Doble ciego multicéntrico aleatorizadoBeneficio Abiraterona + Prednisolona Pacientes mCRPC luego 1-2 Quimiotx

J. Gustavo Ramos.

Beneficios en sobrevida

Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983-992J. Gustavo Ramos.

Beneficio en Sobrevida en diferentes Grupos

Median OS – Abiraterone + prednisone vs. Placebo + prednisone: < 65 years: 15.0 vs. 11.2 months (HR=0.69; 95% CI: 0.53-0.91)≥ 65 years: 16.2 vs. 11.1 months (HR=0.76; 95% CI: 0.63-0.90)≥ 75 years: 15.6 vs. 9.3 months (HR=0.64; 95% CI: 0.48-0.85)

Placebo + prednisona :11.2 meses

Placebo + prednisona :11.1 meses

Placebo + prednisone :9.3 months

< 65 años ≥ 65 años ≥ 75 años

0

232119

18388

13755

7522

20

Time to Death (Months)

Su

rviv

al (%

)

06 12 18 24 30

00

20

40

60

80

100

0

565278

474218

336128

19878

136


Su

rviv

al (%

)0

6 12 18 24 30

00

20

40

60

80

100

0

220111

18082

13144

7627

64


06 12 18 24 30

00

20

40

60

80

100

Su

rviv

al (%

)

Abiraterone + prednisona :15.0 meses

Abiraterona + prednisona :16.2 meses

Abiraterone + prednisone :15.6 months

Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)J. Gustavo Ramos.

Beneficios en la sobrevida con enfermedad metastasica visceral y sin compromiso visceral

Median OS – Abiraterone + prednisone vs. Placebo + prednisone: Without visceral disease: 17.1 vs. 12.3 months (HR = 0.69; 95% CI: 0.58-0.82)

With visceral disease: 12.9 vs. 8.3 months (HR = 0.79; 95% CI: 0.59-1.05)


With Visceral Disease100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

544299

466242

345146

20278

155


Su

rviv

al (%

)

30

00

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

25399

19164

12837

7122

01


Su

rviv

al (%

)

30

00

Without Visceral Disease




Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)J. Gustavo Ramos.

EFECTOS SECUNDARIOS

J. Gustavo Ramos.

Efectos Adversos Hematologicos

Abiraterona + Prednisone (n = 791)

Placebo + Prednisone(n = 394)

Todos los Grados

Grado 3 Grado 4 Todos los grados

Grado 3 Grade 4

Anemia 25% 7% 1% 28% 7% 2%

Thrombocytopenia 4% 1% <1% 4% <1% <1%

Neutropenia 1% <1% 0 <1% <1% 0

Neutropenia Febril <1% 0 <1% 0 0 0

Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983-992J. Gustavo Ramos.

J. Gustavo Ramos.

Diseño

• Estúdio fase 3 multicêntrico, aleatorizado, doble ciego.• Abril 2009- Junio 2010

Ryan et al. N Engl J Med 2013; 368(2): 138-148

Primários

• Sobrevida• Sobrevida libre de

progresion radiológica

Puntos Desenlace

AA 1000 mg orally dailyPrednisona 5 mg dos veces

(n = 546)

PlaceboPrednisona 5 mg dos veces

( n = 542)

1:1• mCRPC( N = 1088)

Pacientes

J. Gustavo Ramos.

Sobrevidad libre de Progresión Radiologica

Ryan et al. N Engl J Med 2013; 368(2): 138-148J. Gustavo Ramos.

Sobrevida

Ryan et al. N Engl J Med 2013; 368(2): 138-148J. Gustavo Ramos.

Sobrevida 100

80

60

40

20

00

Paci

ents

with

out p

rogr

essi

on (

%)

6 12 18 30 3624

546542

524508

482465

421400

6867

00

AAPL

333283

Months1593 21 27 33

538534

503492

452437

393361

175153

159

AA + PPL + P

Hazard Ratio (IC de 95%): 0,79 (0,66-0,95)P-value: = 0,0151(0.0035)

J. Gustavo Ramos.

AA + P(n = 542)

%

PL + P(n = 540)

%

Efecto adverso All grades Grades 3/4 All grades Grades 3/4

Fatiga 40 2 35 2Edemas 29 1 24 2Hipocalemia 17 3 13 2Hipertension 22 4 14 3Hiperglicemia 9 3 8 2

.

Efectos Adversos

ENZALUTAMIDA

Tran et al. Science 2009;324:787-790http://www.yourprostatecancer.com/how-mdv3100-works.html Accessed Mar 2011

Chen et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-991

MDV3100

AR Androgens

Nucleus

J. Gustavo Ramos.

AFFIRM

ESTUDIO FASE III MDV3100 VS PLACEBO

PACIENES CRPC POST QUMIOTX

Sobrevida

J. Gustavo Ramos.

Progresión Radiologica

Progresión PSA

J. Gustavo Ramos.

Efectos Secundarios

J. Gustavo Ramos.

J. Gustavo Ramos.

PROGRESION RADIOLOGICA + SOBREVIDA

J. Gustavo Ramos.

EFECTOS SEGUNDARIOS

J. Gustavo Ramos.

J. Gustavo Ramos.

SIPULEUCEL

J. Gustavo Ramos.

SIPULEUCEL

J. Gustavo Ramos.

IMPACT: SIPULEUCEL

PACIENTES • mCRPC• N= 512

• Asintomáticos

RANDOMIZADOS2:1

OBJETIVOS PRIMARIOS

Sobrevida

J. Gustavo Ramos.

J. Gustavo Ramos.

Efectos Secundarios

J. Gustavo Ramos.

Metástasis Oseas

• Complicaciones mas frecuentes

• Cirugia para metastasis osteoblasticas

• Radioterapia externa

J. Gustavo Ramos.

J. Gustavo Ramos.

BIFOSFONATOS

• Acido zolendronico • Menos eventos oseos 44 vs 33%• Menos fracturas 22 vs 13%• No diferencias de sobrevida • No claro en dolor Pero ahora tenemos mas

J. Gustavo Ramos.

J. Gustavo Ramos.

J. Gustavo Ramos.

Radio -223

J. Gustavo Ramos.

Radium-223

Particulas alfa inducen una ruptura de cadenas de DNA en celulas tumorales Corta penetrancia (diametro de 2 a 10 celulas )

1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2007:103.

J. Gustavo Ramos.

M36M16 M24M12M0

A2:1

Cloruro de radio-223*

50 kBq/kg

Sol. salina* (placebo)

FASE DE SEGUIMIENTO

FASE DE TRATAMIENTO6 inyecciones a intervalos

de 4 semanas

M28M6 M20 M32M8 M10

*Más el mejor tratamiento estándar. Evaluaciones

Factores para estratificación •FA total < 220 U/L versus ≥ 220 U/L•Uso de bifosfonatos (Si versus No)•Docetaxel previo (Si versus No)

Mes

Parker Et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):213-23.

ALSYMPCA (Alpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer)Diseño Estudio fase III. 921 pacientes con CRPC sintomático y metástasis óseas. Sobrevida global

J. Gustavo Ramos.

Resultados

J. Gustavo Ramos.

Tiempo a compromiso de medula espinal

Efectos Adversos

J. Gustavo Ramos.

QUIMIOTERAPIA

J. Gustavo Ramos.

CABAZITAXEL NUEVO TAXANO SEMISINTETICO

• ESTABILIZADOR MICROTUBULOS • IGUAL POTENTE DOCETAXEL EN

LINEAS CELULARES SENSIBLES • ACTIVO EN CELULAS TUMORALES

RESISTENTES TAXANOS • ATRAVIESA BARRERA

HEMATOENCEFALICA

J. Gustavo Ramos.

TROPIC146 CENTROS 26 PAISES

J. Gustavo Ramos.

Median follow up 12.8 months Median OS was 15·1 months in the cabazitaxel/prednisone group vs. 12·7

months in the mitoxantrone /prednisone group (p<0·0001)

Sobrevida

de Bono et al. Lancet 2010; 376(9747): 1147-1154J. Gustavo Ramos.

Mitoxantrone/Prednisone (n=371)

Cabazitaxel/Prednisone (n=371)

All Grades Grade ≥3 All Grades Grade ≥3

Neutropenia 88% 58% 94% 82%

Febrile Neutropenia - 1% - 8%

Leucopenia 92% 42% 96% 68%

Anemia 81% 5% 97% 11%

Trombocitopenia 43% 2% 47% 4%

Eventos adversos

de Bono et al. Lancet 2010; 376(9747): 1147-1154J. Gustavo Ramos.

Bueno y todo esto cuando se aplica?

J. Gustavo Ramos.

AUA 2014

J. Gustavo Ramos.

EAU 2014

J. Gustavo Ramos.

EAU 2014

J. Gustavo Ramos.

EAU 2014

J. Gustavo Ramos.

J. Gustavo Ramos.

J. Gustavo Ramos.

Mensaje Para Llevar a Casa

Muchas Gracias

J Gustavo Ramos U.

Mi sueño es que sus sueños se hagan realidad.

Documents

Debe el urologo tratar el ca de prostata hormono resistente