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DEPRESION YANTIDEPRESIVOS
Guillermo A. ArcilaJulián Hernández
Iván Camilo BetancourtWilliam Fabián Valero
GENBERALIDADES DEPRESIÓN
No existe una frontera delimitada entre los estados de animo normales y las depresiones anormales
La incidencia, el predominio y otros indicios básicos
La intensidad la duración, el factor desencadenante y tipo de rasgo psicopatológico.
GENERALIDADES DE LA DEPRESIÓN
Existencia de ciertos rasgos característicos (alucinaciones, delirios, perdida de peso e intento de suicidio, insomnio, retraso psicomotor, perdida de energía, falta de concentración)
DEPRESIÓN MAYOR
Llamado también depresión unipolar primaria episódica de grado moderado. Asociaciones con otras enfermedades.
Trastorno afectivo primario (no tienen causa conocida)
Trastorno afectivo secundariosSe diferencia de la tristeza o aflicción por ser
mas recurrentes, mas severos y duraderos.
DEPRESIÓN MAYOR
Perdida del placer de las actividades normales (comer, trabajar, relaciones sexuales, diversión, actividades familiares o de amigos y falta de autoestima, lentitud en el lenguaje y función psicomotora)
CAUSAS ORGANICAS
CAUSAS ORGANICAS
CAUSAS
MEDICAMENTOS
ABUSO DE DROGAS NUTRICIONAL ENDOCRINAS Y
METABOLICASNEUROLOGICA
S
EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD
De un episodio no tratado varia de 7 a 14 meses y una minoría duran mas de dos años.
Con el tratamiento optimo se reduce de 4 a 8 semanas
Del 15 al 20% sufren evolución crónica.El primer episodio tiene a aparecer antes de
los 20 años
FACTORES DE RIESGO
Perdida de un familiar en condición prematura
La presión de las situaciones actuales no se ha demostrado como factor de riesgo, al igual que factores sociales.
SUBTIPOS DE DEPRESIÓN
MelancolíaDepresión con rasgos psicóticosDepresión con patrones de recurrencia
estacionalDepresión atípicaDistímia
BIOQUIMICA DE LA DEPRESIÓN
En estado afectivo deriva del equilibrio entre las actividades de diversas neuronas que contiene aminas y acetilcolina.
En muchos casos no esta demostrado la causa primaria del desequilibrio, también se trata con electro convulsiones que modifican los niveles de aminas en el encéfalo
SEROTONINA
Las personas con trastornos depresivos tienes niveles muy bajos de serotonina en el liquido cefalorraquídeo (acido 5-hidroxildonacetico) que presumiblemente se debe a la ausencia de triptófano, siendo los niveles de la sangre de este ultimo normales. Es una sustancia inhibidora de los núcleos amigdaloides los cuales generan sensación de ansiedad y depresión
CATECOLAMINAS
La conducta de la depresión también esta relacionada con el mal funcionamiento de las catecolaminas, como en lo anterior una deficiencia de este tipo de compuestos se asocia a enfermedades depresivas mientras que cuando se presenta hiperactividad se produce un comportamiento totalmente contrario
AMP-CICLICO
Es el segundo mensajero, en los pacientes depresivos se ha evidenciado en el cerebro, y se ha visto aumentado después de haberse tratado con antidepresivos triciclicos por su efecto sobre la fosfodiesterasa
TRASTORNO BIPOLAR
DEPRESION Y ANTIDEPRESIVOS
Trastorno Bipolar
El trastorno afectivo bipolar (TAB), también conocido como trastorno bipolar y antes conocido como psicosis maniaco-depresiva; es el diagnostico psiquiátrico que describe un trastorno del estado de animo caracterizado por la presencia de uno o mas episodios con niveles anormalmente elevados de energía, cognición y del estado de animo. Clínicamente se refleja en estados de manía o en casos mas leves, hipomanía junto con episodios concomitantes o alternantes de depresión.
Trastorno Bipolar
Clasificación:
Trastorno bipolar tipo I:
El trastorno bipolar tipo I se da en aquellos individuos que han experimentado un episodio maniaco añadido a un episodio depresivo (de acuerdo con el DSM-IV-TR).
Trastorno bipolar tipo II:
El trastorno bipolar tipo II se caracteriza por episodios de depresión mayor así como al menos un episodio hipomaniaco.
Trastorno Bipolar
Diagnostico.La característica principal es que es «cíclica»
(bipolar), es decir etapas normales seguidas de períodos, episodios o etapas maníacas o depresivas, por separado o alternándose.
Las personas que padecen de este trastorno viven cuando están con crisis en los dos extremos opuestos de la vida; cuando están «deprimidas», pierden el interés en la vida, llegando a pensar en la muerte y en el suicidio para dejar de sufrir.
Trastorno Bipolar
Tratamiento:
Actualmente no existe cura para el trastorno bipolar, pero puede ser controlado. El objetivo del tratamiento consiste en un control eficaz del curso de la enfermedad a largo plazo. Para este fin se toman dos caminos:
Tratamiento Psicológico.Tratamiento Farmacológico.
Tratamiento Farmacológico.
Estabilizantes del estado de animoAnticonvulsivosAntidepresivos: 1. Antidepresivos Triciclicos
2. Antidepresivos Inhibidores de la reabsorción de Serotonina (IRSS).
3. Antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs).
Trastorno Bipolar
ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
DEPRESION Y ANTIDEPRESIVOS
ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS (ATC, TCAs)
Núcleo de tres anillos y cadena lateral alquilamina.
Derivados de la imipramina (1950).
Tratamiento de la depresión mayor.
Molécula de carácter anfifilico.
Inhibidores no selectivos de serotonina y noradrenalina
HISTORIA
Imipramina (50s) como derivado de la clorpromazina.
(1958) Descarta su actividad sobre monoaminooxidasa.
(finales 50s) potentes inhibidores de recaptación de noradrenalina.
Se obtuvo el primer metabolito (desipramina), amitriptilina (notriptilina),
doxepina, protriptilina, trimipramina, maprotilina y amoxapina
CLASIFICACION SEGÚN ESTRUCTURA
Ciclo sin heteroátomos: amitriptilina, nortriptilina, butriptilina, protriptilina (derivados de dibenzociclohepteno).
Amitriptilina (S y metabolitos NE)
Nortriptilina (NE)
Butriptilina
Protriptilina (NE)
CLASIFICACION SEGÚN ESTRUCTURA
Ciclo con un heteroátomo: preferentemente nitrógeno.
Imipramina
Desipramina (NE)
Clomipramina (S)
Trimipramina (NE)
Opipramol
Doxepina Dosulepina
CLASIFICACION SEGÚN ESTRUCTURA
Ciclo con mas de un heteroátomo:
Dibenzepina
Amoxapina (NE)
Tianeptina
RELACION ESTRUCTURA - ACTIVIDAD
La perdida de la coplanaridad de la estructura triciclica comparada con la estructura plana de los dos anillos aromáticos de los antipsicoticos le dan el perfil terapéutico.
Los derivados monometilicos son mas potentes y tienen comienzo de acción mas rápida
MECANISMO DE ACCION
1. INHIBICIÓN DE LA RECAPTACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR
Inhibidores potentes de la recaptación neuronal de noradrenalina y serotonina.
A concentraciones terapéuticas, no bloquean los transportadores de dopamina.
2. ANTAGONISMO SOBRE LOS RECEPTORES: Antagonistas en los receptores serotoninergicos,
adrenérgicos α, histaminicos y muscarinicos.( no se le atribuye la actividad).
Las acciones a estos receptores son responsables probablemente a los efectos desfavorables.
PODER DE INHIBICION DE FARMACOS
Imipramina: inhibe por igual la recaptación de serotonina y norepinefrina.
amoxapina, desipramina, trimipramina, nortriptilina y protriptilina, inhiben la recaptacion de norepinefrina.
La doxepina es inhibidor moderado de la recaptación de norepinefrina y un inhibidor débil de la serotonina
ACCIONES
El efecto sedante se da posiblemente por afinidad por receptores Hi y al bloqueo alfa adrenérgico.
Producen hipotensión ortostatica y depresión miocárdica.
El mecanismo de acción por el cual alivian el dolor crónico es desconocido:
- el alivio al dolor se obtiene al mejorar la depresión
- cambio en la concentración de serotonina y su efecto directo o indirecto sobre sistemas endógenos opioides
ACCIONES
Los ATC producen gran efecto anticolinergico debido a su afinidad por receptores muscarinicos.
En la enfermedad acido péptica, alivian el dolor y cicatrización de las ulceras por bloqueo de receptores de histamina.
Elevan estado de animo, mejoran la alerta mental, incrementan e ejercicio físico y reducen la preocupación mórbida en el 50 – 70%
Usos terapéuticos (resumen)
Tratamiento de la depresión mayor moderada o grave.
Trastorno de angustia Controlar la enuresis nocturna (imipramina)Cefalea migrañosa (amitriptilina)Dolor crónico (dolor neuropatico)
FARMACOCINETICA
Absorción: son de rápida absorción tanto en vía oral como intra muscular.
Biotransformacion: exclusivamente hepática con efecto significativo de primer paso generando los correspondientes metabolitos activos.
Unión a proteínas: es del 90% o mas en plasma y tejidos
FARMACOCINETICA
Distribución:
- Amitriptilina, amoxapina, desipramina, doxepina y nortriptilina se distribuyen ampliamente incluyendo SNC y leche materna.
- La clomipramina, protriptilina y la trimipramina se distribuyen en tejidos lipofilicos.
FARMACOCINETICA
Comienzo de acción: Su acción terapéutica tiene un tiempo de
latencia entre 2 y 3 semanas y para la amoxapina entre 1 y 2 semanas.
Eliminación: - La amitriptilina, la doxepirina y desipramina
se eliminan principalmente por vía renal y dan origen a los metabolitos activos
- Debido a la alta unión a proteínas no son dializables
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Adrenocorticoides: En la depresión mental inducida por estos, los
ATC no presentan alivio y si a pueden exacerbar. Alcohol y depresores del SNC: Puede potenciar los efectos depresores sobre el
SNC y presentan alteraciones respiratorias y cardiovasculares.
Anticolinérgicos, antihistamínicos, antidiskineticos:
potencian efectos Anticolinérgicos (confusión mental, delirio, alucinaciones.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Anticoagulantes: con amitriptilina y nortriptilina, se aumenta la actividad anticoagulante, por inhibición enzimática en el hígado del metabolismo del anticoagulante
Anticonceptivos orales: el uso de la imipramina y de anticonceptivos orales incrementan la biodisponibilidad de la imipramina por la inhibición del metabolismo enzimático hepático, predisponiendo a su toxicidad
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Anticonvulsivantes: incrementa la depresión del SNC y disminuye el umbral de la convulsión.
Antitiroideos: aumenta la posibilidad de agranulositosis.
Barbitúricos y carbamacepina: causan un incremento del metabolismo y por consiguiente disminuyen las concentraciones sanguíneas de los antidepresivos triciclicos
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Cimetidina y Ranitidina: inhiben el metabolismo de los antidepresivos, incrementando sus concentraciones plasmáticas los cuales se vuelven tóxicos.
Clonidina: se ven disminuidos sus efectos antihipertensivos
Cocaína: puede incrementar el riego de arritmias cardiacas.
Fenotiazinas: potencian su efecto sedante y anticolinergico
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Fluoxetina: incremento de las concentraciones plasmáticas de los triciclicos por inhibición de su metabolismo hepático y por lo tanto aumenta el riesgo de intoxicación.
Hormona Tiroidea: produce arritmias cardiacas y estimulación del SNC.
Inhibidores de la monoaminooxidasa: incrementa los episodios de hiperpirexia, convulsiones, crisis hipertensivas y muerte.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Terapia electroconvulsiva: se pueden usar los ATC pero se corre el riesgo de la hipertensión endocraneana producida por esta.
Simpaticomiméticos: pueden producirse arritmias, taquicardia, hipertensión severa e hiperpirexia.
INDICACIONES
Depresión: depresión mayor, desorden bipolar, la distimia y las depresiones atípicas, además del alcoholismo, la enfermedad de Parkinson, la psicosis.
Enuresis Desorden obsesivo – compulsivoAnsiedad y síndrome del pánico.Dolor neurogenicoDesordenes por déficit de atenciónTratamiento de ulcera gástrica
INDICACIONES
Síndrome de Narcolepsia/Catalepsia
Bulimia Nerviosa
Abstinencia a la Cocaína
Tratamiento del prurito
PRECAUCIONES
HipersensibilidadCarcinogenicidad: amoxapina en dosis 10
veces mayores a la terapéutica. Embarazo y reproducción: - Amoxapina en animales: embriotoxicidad,
fetotoxicidad - Imipramina: malformaciones congénitas - Trimipramina en animales: embriotoxicidad y
malformaciones mayores
PRECAUCIONES
- En general puede presentarse problemas cardiacos y respiratorios al nacimiento, espasmos musculares y retención urinaria.
- Doxepin: sedación y depresión respiratoria en los lactantes.
Pediatría: No se recomienda en menores de 12 años
- amitriptilina, disimipramina,imipramina en mayores de 6 años con depresión mayor
PRECAUCIONES
Ancianos: requieren una dosis baja, debido a disminución del metabolismo, pueden aparecer efectos adversos como ansiedad debido a problemas como retención urinaria.
Dientes: desarrollo de caries , enfermedad periodontal y candidiasis por efectos anticolinergicos
EFECTOS COLATERALES
Efectos anticolinergicos. - Visión borrosa, confusión, delirio,
alucinaciones, constipación, taquicardia o bradicardia, hipotensión, nerviosismo.
Con amoxapina: - Disfunción sexual, síndrome de Parkinson,
Diskinesia tardía, reacciones extrapiramidales. Efectos poco frecuentes: agranulocitosis,
reacciones alérgicas, alopecia, ansiedad, convulsiones, síndrome maligno neuroléptico
EFECTOS ADVERSOS (RESUMEN)
Sequedad en la boca
EstreñimientoRetención
urinaria Visión borrosaTaquicardiaArritmiasNauseasSomnolencia
Hipotensión posturalDelirios y
alucinacionesDesorientaciónPalpitaciones y
taquicardiaCrisis convulsivasAumento de pesoDisfunción sexual
DOSIFICACION
Amitriptilina: dosis oral inicial: - 25 mg – 2 a 4 veces al día - Paciente hospitalizado: hasta 300 mg/día. - Paciente ambulatorio: hasta 150 mg/día. - Paciente geriátrico: hasta 100 mg/día - Dosis pediátrica: de 10 a 30 mg/día - Parenteral adultos: intramuscular 20 a 30
mg 4 veces al día
DOSIFICACION
Amoxapina: dosis adulto oral inicial: - 50 mg a 100– 2 a 3 veces al día - Paciente hospitalizado: hasta 600 mg/día. - Paciente geriátrico: hasta 25 - 50 mg/día
DOSIFICACION
Clomipramina: dosis adulto oral inicial: - Como antidepresivo: 25mg – 3 veces al dia - Como antiobsesional: 25 a 250 mg al dia - Adolecentes y geriatrica: 20 - 30 mg/día. - Paciente hospitalizado: 300 mg/dia - Paciente ambulatorio: 250 mg/dia
DOSIFICACION
Desipramina: - Dosis adulto oral inicial: 100 a 200 mg/dia - Dosis Pediátrica: 10- 30 mg/dia - Adolecentes y geriátrica: 20 - 50 mg/día. Dosis máxima en adultos: 300 mg/dia.
DOSIFICACION
Doxepin: - Como antidepresivo: adultos:25 mg - 3 veces
al dia - Como antipruritico: 10 mg maximo 25mg/dia - Dosis geriátrica: 25 – 50 mg/dia- Paciente ambulatorio: 150 mg/dia- Paciente hospitalizado: 300 mg/dia
DOSIFICACION
Imipramina: - Dosis adulto: 25 – 50 mg – 3 o 4 veces al dia- Dosis pediátrica: 6 a 12 años: 10 -30 mg/dia en
2 dosis- Adolescentes: máximo 100 mg/dia- Como antieneuretico: 25 mg/dia antes de
acostarse.- Paciente ambulatorio: 250 mg /dia (dosis
maxima)- Paciente hospitalizado: 300 mg/dia (dosis
maxima)- Paciente geriátrico: 100 mg/dia (dosis maxima)
DOSIFICACION
Parenteral: IM- dosis adulto: 100mg/dia fraccionada hasta un
máximo de 300 mg/dia
DOSIFICACION
Nortriptilina:- Dosis adulto: 25mg 3 – 4 veces al dia- Dosis pediatrica (6 a 12 años): 10-20mg/dia- Adolescentes: 25 – 50 mg/dia- Dosis Geriatrica: 30 – 50 mg/dia- Dosis máxima adulto: 150mg/dia
DOSIFICACION
Protriptilina:- Dosis adulto: 5 – 10 mg/dia – 3 a 4 veces al dia - Adolescente: 5 mg - 3 veces al dia- Dosis geriátrica: 5 mg – 3 veces al dia- Dosis máxima adulto: 60 mg/dia.- Como anticataleptico: 15 – 25 mg antes de
acostarse
DOSIFICACION
Trimipramina: - Dosis adulto: 75 – 200 mg/dia- Pacientes hospitalizados: 100 - 300 mg/dia - Adolescentes: 50 – 100 mg/dia
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (IMAOS)
DEPRESION Y ANTIDEPRESIVOS
Antidepresivos Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAOs)
Este grupo de antidepresivos, incluye toda una serie de sustancias químicamente heterogéneas que se caracterizan por inhibir la monoaminooxidasa (MAO) de forma irreversible (antidepresivos de primera generación), o reversible (antidepresivos de segunda generación); y actúan al bloquear la desaminación oxidativa de las aminas biogenas.
Irreversibles: •Iproniazida•Iproclozida•Tranilcipromina•Fenelzina•Isocarboxacida
Reversibles:•Moclobemida•Toloxatona
Antidepresivos Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAOs)
Antidepresivos Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAOs)
Iproniazida Iproclozida
Isocarboxacida
Tranilcipromina Fenelzina
Antidepresivos Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAOs)
Mecanismo de Acción:Los IMAOs no solo inhiben la actividad de
la enzima monoaminooxidasa, sino también otras enzimas, particularmente las hepáticas, razón por la cual, su uso ha sido restringido. La monoaminooxidasa tiene dos sub tipos A y B, son las responsables de la oxidación de aminas biogenas, por conversión de estas a aldehídos y por su oxidación o reducción a ácidos o alcoholes.
Antidepresivos Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAOs)
Acciones Farmacológicas:AntidepresivaPsicotrópicaAcciones sobre el sueñoAcciones
Cardiovasculares
Farmacocinética:AbsorciónDistribuciónMetabolismo Excreción
Interacciones:La reacción tiraminica es la interacción más común de estos compuestos, la tiramina es un simpaticomimético indirecto contenido en alta concentración en quesos fermentados y en otros alimentos y bebidas.Debido a la inhibición de la MAO y de otros sistemas enzimáticos microsomales hepáticos implicados en el metabolismo de muchos medicamentos, los IMAOs irreversibles presentan un gran número de interacciones con diversos medicamentos.
Antidepresivos Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAOs)
Interacciones: Alcohol y depresores del SNC. Anestésicos Locales con Epinefrina. Anticonvulsivantes. IMAOs. Antidepresivos Triciclicos. Antidepresivos Atípicos. Hipoglicemiantes.
Antidepresivos Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAOs)
Aplicaciones Terapéuticas:
La utilización de los inhibidores de la MAO ha aumentado bastante en los últimos años, en parte por el convencimiento de que sus efectos adversos no son tan serios como en un tiempo se pensó y en parte por el desarrollo de nuevos inhibidores reversibles, selectivos para la forma A de la enzima, que han mostrado eficacia terapéutica.
Antidepresivos Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAOs)
Precauciones:Carcinogenicidad: En estudios no controlados a largo plazo, la fenelzina y la isocarboxazida, al igual que otros derivados de hidracina, inducen tumores vasculares y pulmonares en ratones; sin embargo estos datos no son determinantes de la posible carcinogenecidad.Embarazo y reproducción: La tranilcipromina atraviesan la barrera placentaria. Estudios preclinicos han mostrado que los IMAOs, en dosis superiores a las máximas recomendadas para humanos, causan hiperexcitabilidad y una reducción en la velocidad de crecimiento de los neonatos.Geriatría: La experiencia en el uso de estos fármacos, en la terapia de pacientes ancianos, es relativamente limitada. Los riesgos para el desarrollo de accidentes cerebro vasculares se aumentan en pacientes mayores de 60 años.
Antidepresivos Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAOs)
Contraindicaciones:
Debido a su perfil farmacológico y bioquímico y su posible toxicidad hepática(particularmente de los derivados hidrazínicos), los IMAOs están contraindicados en la insuficiencia hepática grave, en la epilepsia, en la enfermedad cardio o cerebro vascular y en los niños o ancianos o pacientes muy debilitado.
Antidepresivos Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAOs)
Fármaco Dosis
Fenelzina entre 15 y 45 mg al día
Tranilcipromina 20 a 30 mg al día
Isocarboxacida Inicial = 30 mg/día; Mantenimiento: 10 a 20 mg/día
Moclobemida La dosis inicial es de 300 mg diarios dividida en 2 ó 3 tomas
Antidepresivos Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAOs)
ANTIDEPRESIVOS ATIPICOS
ANTIDEPRESIVOS
Antidepresivos atípicos
Son un grupo de fármacos que inhiben selectivamente la recaptación de serotonina
Presentan menor incidencia de efectos anticolinergicos, además de la ausencia de cardiotoxicidad severa, están indicados cuando el paciente no tolera los efectos sedantes de los ATC, o cuando presenta enfermedad cardiovascular
Estructuralmente son diferentes, pero comparten el mismo mecanismo de acción.
Dentro de este grupo encontramos:
FluoxetinaTrazodona
Sertralina Citalopram
Antidepresivos atípicos
Fármaco Indicaciones Dosis
Trazodona Depresión, Desorden
esquizofrénico
Inicial 150mg/día
Fluoxetina Depresión, ansiedad, trastorno obsesivo
convulsivo (TOC)
20-60mg/día
Citalopram Depresión, trastorno de
pánico
20-60mg/día
Sertralina Depresión, ansiedad
50-100mg/día
Antidepresivos atípicos
Mecanismo de Acción: son inhibidores potentes de la receptación
de serotonina en la neurona presináptica, con acción relativamente más débil sobre la noradrenalina. Esto aumenta la concentración de serotonina en biofase, disminuyendo el recambio de serotonina por estímulo de los autorreceptores 5HT-1A y 5HT-1D.
Antidepresivos atípicos
Farmacocineetica:La vida media es de aproximadamente 1 día,
en comparación con la fluoxetina 2dias; además el de su metabolito principal, el norfluoxetina es de 2 días.
Estos fármacos son metabolizados por las enzimas del sistema citocromo P450, especialmente CYP2D6, 1A2 y 3A4.
Antidepresivos atípicos
Interacciones: La administración concomitante con
otros fármacos serotoninergicos da lugar al denominado ``síndrome serotoninergico``, una reacción caracterizada por signos de toxicidad del SNC como excitación, rigidez, hipertermia y raramente coma y muerte.
Antidepresivos atípicos
Otras interacciones: Alcohol Terapia electroconvulsiva Anticoagulantes Inhibidores de la MAO Triptófano Diazepam Antiparkinsonianos
Antidepresivos atípicos
Precauciones: Pediatría Embarazo y reproduccionEfectos colaterales: Dolor articular o muscular Hipo o hipertermia Dificultad respiratoria Convulsiones
Antidepresivos atípicos
Contraindicaciones: Diabetes Función renal disminuida Historia de desorden convulsivo Sensibilidad al medicamento
Antidepresivos atípicos
BIBLIOGRAFIA
Fernandez P. L., Velasco Martin A., Serrano Molina J.S., "FARMACOLOGÍA DE VELAZQUEZ", 16° Edición, Ed. Interamericana-Mc Graw Hill,pp 342-359.
Florez J., "FARMACOLOGÍA HUMANA", 3° Edición, Ed. Masson S.A, pp 549-563
Appleton W.S., Davis J.M., "PSICOFARMACOLOGIA CLINICA PRACTICA", 2° Edición, Salvat Editores S.A., pp 85-121