DNA+ replicatie en transcriptie en translatie LES 11.DE CELAlle cellen in ons lichaam zijn eukaryoten.Celkern: bevat DNA, geven we door aan onze kinderen.Mitochondriën: bevat nog een klein beetje bacterieel DNA, zorgen voor de energie die we nodig hebben.

Bouwstenen:Basen -> nucliotiden -> nucleïnezuren (DNA/RNA)

↓Opgebouwd uit: - Base -> ofwel pyrimidines, ofwel purines

* Pyrimidines: cytose, thymine (bij DNA) en uracil (bij RNA)*Purines: adenine en guanine

-Pentose(= vijfring van suiker->(!) dat je weet hoe die er uitziet)-Fosfaat

Naarmate je een fosfor (P) toevoegt, krijg je meer energie, ATP= sterkste, van ATP naar ADP-> energie komtvrij.Altijd verbinding tussen 3 en 5 bij basen -> esterbinding. Tussen basen (T, G, A, …) worden waterstofbruggengevormd, zo ontstaat er een wenteltrap van complementaire strengen. Deze strengen lopen ooktegenovergesteld. Tussen C en G heb je 3 waterstofbruggen, tussen A en T heb je 2 waterstofbruggen. Dezeverbinding zijn heel sterk, pas vanaf 95 graden Celsius kan je ze splitsen.C en G, en A en T worden basenparen genoemd.

DNA ≠ RNA1. DNA = dubbelstrengig, RNA= enkelstrengig2. DNA bevat deoxyribose als suiker, RNA ribose3. DNA bevat thymine, RNA uracil

2 soorten uiteinde bij een DNA-streng- 3’-uiteinde- 5’-uiteinde

Menselijk genoomBevat 3 miljard basenparen, waar slechts 2% coderende sequenties zullen zijn voor het vormen van een eiwit.Overige basenparen: - 23%= niet-coderende delen van genen

-25%= enkelvoudig DNA: wordt wel naar RNA overgeschreven-10%= gegroepeerde repetitief DNA: vb: A-C-A-C-A-C…-40%= verspreid repetitief DNA

=> nog steeds kleine stukjes extra-nucleair DNA of mitochondriaal DNA

2.DNA-REPLICATIEOnze DNA-replicatie is semi-conservatief: wil zeggen dat de dochtercel nog 1 oude streng heeft en 1 nieuwe.Celcyclus:DNA-replicatie vindt plaats in de S-fase. G-nul-fase: geen deling meer, vb: neuronen

↓Gebeurt in de interfase, maar chromosomen zijn slechts zichtbaar in de S-fase.Enzym helicase doet helix uit elkaar halen, zo gaan de 2 strengen uit elkaar. Het enzym DNA-polymerase maaktDNA in 1 richting, maakt een complementaire streng. Aangezien dit enzym het maar in 1 richting kan maken iser een probleem, want je moet altijd de combinatie 3’-uiteinde en 5’-uiteinde. Daarom, tweede streng in stukjemaken= Okazaki fragmenten. De fragmenten worden aan elkaar gehecht door enzym ligase.

Per seconde: 100 basenparen worden aangemaakt, de hele replicatie duurt 8 uur.

3.DNA-TRANSCRIPTIE EN –TRANSLATIE- DNA-replicatie: verdubbeling- DNA-transcriptie: kopie van het DNA naar RNA-DNA-translatie: eiwit synthese= aanmaak van het eiwit

RNA= boodschapper, is dus ook in cytoplasma aanwezig.

Gen= eenheid opgebouwd uit DNA dat coderend is voor het eiwit en opgebouw uit deeltjes die niet-coderendzijn voor het eiwit.Je hebt exonen (=coderend materiaal) en intronen (=niet-coderend materiaal). Een gen wordt afgelezen van 5’-uiteinde naar 3’-uiteinde.

Er bestaan heel veel verschillende eiwitten, deze worden gevormd door AZ’en. Deze zitten in de nucleotiden.Genetische code: 64 codons, waarvan 3 stopcodons.

RNA-polymerase: opent de DNA-spiraal en synthetiseert RNA van 5’-uiteinde naar 3’-uiteinde. Daardoor krijg jeeen exacte kopie van de andere streng (alleen is T nu vervangen door U).

1. Transcriptie gebeurt in de celkernDoor RNA-polymerase, heb je een exacte kopie van het gen met het ene verschil dat het nu RNA isIntronen moeten eruit, dit gebeurt door drie stappen.

A) Splicing: alles wat we niet nodig hebben wordt eruit geknipt. Zo blijven alleen de exonen nog over.B) Capping: er komt een extra guaninekapje aan het 5’-uiteinde.C) Poly-A-staart: wordt niet gebruikt, is niet-coderend en zit van aan het 3’-uiteinde. RNA is klaar voor het transport naar het cytoplasma.

Van al het RNA in onze cellen bestaat 5% uit mRNA.siRNA= short interfering RNAsnRNA= small nuclear RNACodons worden naar RNA-streng getransporteerd door tRNA (=tranfer RNA)

2. Translatie gebeurt in het cytoplasmaOp de streng codons heb je overeenkomstige anticodons, deze anticodons komen overeen met een AZ, envormen uiteindelijk een ketting AZ’en die een eiwit vormen.

Posttranslatie modificatie: eiwitten krijgen een driedimensionale vorm doordat er bvb vetten en suikerszich vastzetten op de AZ’en.

CAAT en TATA vergemakkelijken de transcriptie. Zij vormen de promotor. Daar worden stukjes aangeplaktdie de RNA-polymerase aantrekken naar die plaats (ben ik niet zeker of het juist is).

Mitose en meïose LES 2Histonen en DNA = nucleosoomVerschillende niveaus van vouwing van het DNA tot chromosoom.DNA wordt heel erg opgerold, moest je het uitrollen, zou je een 3-meter lange draad hebben.

Chromatine: Twee types:- Euchromatine: worden actief overgeschreven naar mRNA- Heterochromatine: niet zoveel actieve transcriptie, is sterker opgerold.

o Constitutieve heterochromatineo Facultatieve heterochromatine

Wnr cel zich gaat delen, zie je de chromosomen. Eén chromosoom, heeft al twee keer een dubbele helix, de S-fase is dus al gepasseert en we hebben al een ‘dubbeltje’ die dan uit elkaar kan gehaald worden.

Je hebt twee keer van telkens eenbepaald chromosoom. Elk chromosoom bestaat ook uit 2 zusterchromatiden.Diploide cel: van elk chromosoom 2 exemplarenHalpoide cel: van elk chromosoom 1

In interfase zie je GEEN chromosomen! Enkel tijden mitose of meiose.

Per chromosoom heb je verschillende bandjes, zo kan je herkennen over welk chromsoom het gaat. Dezebandjes komen zichtbaar als je kleurstof toevoegt terwijl ze delen.

Chromosomenkaart/karyogram22 paren van autosomen1 paar geslachtschromosomen (X en Y) -> man:XY, vrouw: XXVroeger: foto van chromosomen en dan uitknippen en op kaartje plakken, tegenwoordig gaat dit allemaaldigitaal.

Alle genen liggen kriskras door elkaar. Ons genoom wordt in 23 stukken geknipt en elk stuk dat zich oproltwordt een chromosoom. Op sommige chromosomen liggen meer genen dan op andere, … Eigenlijk heb je dittwee keer, want je krijgt het van je vader en van je moeder. Dit van de meeste genen heb je twee kopieën(chromosoom 1 van vader en chromosoom 1 van moeder bezitten dezelfde genen)X: bezit 1000 genenY: bezit 60 genen Maar voor andere chromosomen liggen wel dezelfde genen!

Structuur:2 chromatidenCentromeer: zorgt voor onderscheid van korte (p-arm ~ Petit) en lange arm (Q-arm)Telomeer: naarmate we ouder worden en de cellen meer delen -> telomeer wordt kleiner -> ~veroudering

1. Grootte van het chromosoomChromosomen zijn gerangschikt van groot naar klein. X-chromosoom zit tss 8 en 9 -> redelijk grootchromosoom

2. Positie centromeerKan zowel heel erg boven als in het midden of onder zitten.

3. BanderingChromosomen -> verschillende zwarte en witte banden

Acrocentrische chromosomen: 13, 14, 15, 21 en 22 -> hebben allemaal hetzelfde p-armpje ZONDER genen!Submetacentrische chromosomen: Korte en lange arm duidelijk te zien

Pas va. Jaren 60 -> chromosomen goed kunnen bekijken. Bij de verschillende armen, maken we eenonderscheid van bandjes. Deze liggen per definitie vast, zo kan iedereen over hetzelfde praten, we wetenperfect waarover ze het hebben.

T-banding= andere vorm van chromosomen te kleuren, minder zichtbaar. Wordt wel gebruikt in prenataal onderzoek.

Van waar komen die banden?De bandjes corresponderen met bepaalde genen. Hoe zwarter het bandje, hoe minder genen. Dit wil zeggendat dat stuk van het chromosoom nog sterker is opgerold. Waar genen liggen, is het minder opgerold. Debandjes reflecteren dus de geninhoud. Hoe losser de chromatine ligt, hoe lichter de kleur.

Alle cellen, behalve de voorplantingscellen zijn diploid en bezitten dus 23 paar chromosomen = 46chromosomen. De voortplantingscellen zijn haploïd, van elk chromosoom heb je maar 1 exemplaar.

Diploïde cellen: vermenigvuldigen en wordt doorgeven aan elk van een dochtercel, zo is deze een identiekekloon van de moedercel = MITOSE. Chromosomen worden verdubbeld in de S-fase, dan splitsen en doorgevenaan de dochtercel.

MitoseS-fase: verdubbelingProfase: centrosomen: opgebouwd uit 2 centriolen die bestaan uit microtubuli. Maken deel uit van hetspoelfiguur. Nog grote chromosomen. celkern gaat oplossen. Spoelfiguur gaat microtubulidraden aanmakenMetafase: Centrosoom aan elke kant. Spoelfiguur gaat aanhechten op die centromeren.Anafase: chromatiden gaan uit elkaar en worden elk naar een kant van de cel getrokkenTelofase: Niet kernmembraan gevormd. Cytokinese: wordt vervormd, ingesnoerd tot twee cellen dieuiteindelijk uit elkaar gaan. Nu heb je 2 cellen met 46 enkele chromosomen.

Per chromosoom heb je twee zusterchromatiden die identiek zijn. Separase knipt ze uit elkaar, zodat ze elk eenkant op kunnen gaan. Spoelfiguur kan alleen goed aangespannen worden als die zusterchromatiden goed aanelkaar hangen.

Non-disjunctieWnr 2 chromatiden niet gescheiden worden en samen in één dochtercel terecht komen; zorgt vooronevenwichtige verdeling -> vb: Down-syndroomAnafase laggingZelfde fenomeen

MeioseMaar van elk chromosoom één, want ander heb je dubbel zoveel chromosomen dan nodig!Na de bevruchting -> beginnende embryo, al na 2 weken, cellen die zich gaan afscheiden, die zullen later alsgeslachtcellen functioneren. Ze worden eerst kiemcellen. De eierstokken of testes worden dus al vanaf detweede week gedefinieerd.

Eerste drie weken: vruchtWeek 3-8: embryoWeek 8-40: foetus

Eerste meiosedelingBedoeling van diploide cel van 46 chromosomen naar cel van 23 (haploide cel). Je hebt dan van elkchromosomenpaar maar 1 meer, maar wel nog twee zusterchromatiden.IS de basis voor variatie, want het chromosoom dat je van je ouders krijgt, zijn niet helemaal dezelfde als dezevan hen, ze zijn een beetje vervormd, daarom heb je geen enkele voortplantingscel die identiek is.

Pachyteen; je krijgt paren van homologe chromosomen. Ze zoeken hun overeenkomstige deel.Diploteen; chiasma: plaats waar overkruising gebeurt. overkruising (crossing-over) treedt op, waardoor je nooit

hetzelfde identieke chromosoom krijgt. Elke generatie opnieuw, krijgt je een ad random mix.Diakinese: worden erg geconcentreerdMetafase 1: paren homologe chromosomen worden nu opnieuw uit elkaar getrokken.Uiteindelijk: twee zustercellen die niet identitiek zijn -> hebben stukjes met elkaar uitgewisseld

Tweede meiosedelingZusterdelingen worden nog eens uit elkaar gehaald. Van 2 chromatiden naar 1 chromatide. Lijkt sterk opmitose, behalve dat het DNA niet meer wordt verdubbeld. Je eindigt uiteindelijk met 4 haploide cellen.

Variatie tss man en vrouw voor vorming van voortplantingscellenMeisje: tijdens foetale fase: eicellen zijn al gevormd. Voor de geboorte worden er al aangemaakt, maar stopt inde diakinese. Deze wordt pas in de puberteit opnieuw in gang gezet, dan pas wordt de meiotische delingafgemaakt. De eerste meotische deling begint bij de eisprong. Pas bij bevruchting wordt de tweede meiotischedeling afgewerkt. Uiteindelijk heb je één rijpe eicel en 3 poollichamen.

Wnr 23 mannelijke en 23 vrouwelijke chromosomen samensmelten, begint de cel verder te delen en worden zetelkens kleiner omdat ze meer en meer delen. Bevruchting gebeurt in de eierstok. Tot dag 6,7 kruipt deblastocyt zich in de baarmoederhals en gaat zich innestelen. Als dit tevroeg gebeurt, kan het leiden tot eenbuitenbaarmoederlijke zwangerschap.

Mannen voor geboorte gaan zaadcellen nog niet in meiose. Door geslachtshormonen gana spermatongoniagaan delen. Er komen wel evenwaardige haploide cellen uit. Dit is niet zo bij de vrouw (daar heb je eendominante cel en 3 poolichaampjes). Proces van begin tot einde (meiose 1 en 2) -> 60 dagen de tijd.

Vrouwen hebben veel meer genetische info dan de man. Maar natuur bracht dit in balans doordat bij vrouweneen van de twee X-chromosomen worden geïnactiveerd. Telkens maar 1 X actief. Het wordt geïnactiveerd dooreen bepaald gen. Het Barlichaampje is het inactieve X-chromosoom.Elke cel kiest voor zich welke x-chromosoom actief blijft, meestal gebeurt dit ad random.Soms ligt er een mutatie of een X-chromosoom, dan zal je zien dat ze telkens allen deze X-chromosoom zalinactiveren en de andere activeren. Als er geen mutaties zijn, wordt er afgewisseld welke X-chromosoom ergebruikt wordt voor de deling van de cel.

Chromosomale afwijkingen LES 3G-banding: banden kleurenT-banding: negatief van G-banding: vooral voor prenataal gebruik -> duidelijker de telomeren, niet de banden

Chaotische cel: vb bij kanker, cel deelt niet meer goed

FISHidentificeren van chromosomale afwijkingen -> ziet dat er een extra stukje op een chromosoom is gekomen. DNA wordt gekookt -> strengen gaan uit elkaar= denaturatie. Als het afkoelt -> opnieuw naar elkaar

toegaan. Daarna sonde toevoegen en DNA opnieuw denatureren -> gaat naar complementair deel engaat ertegen plakken = hybridisatie -> op microscoop te zien als een fluoriserend deeltjeKunnen we gebruiken voor vaststellen van ziekte waarbij er een stukje van het DNA weg is (=deletie) -> niet te zien onder microscoop, dus met FISH-techniek doen.

Toepassing van FISH*Voor de syndromen moet je de medische symptomen niet kennen, alleen als het vermeld is.Meest frequente deletie-syndroom -> op caryotype niet te zien, maar als je vermoeden hebt -> FISH toepassen-> Geen hybridisatie te vinden van onze sonde -> bevestiging van ons vermoeden*Ringchromosoom -> extra ring aanwezig, weten niet welk materiaal ze teveel heeft -> FISH-techniektoepassen*Vermoeden van deletie-> FISH toepassen

Interfase FISHMoet niet altijd op chromosomen uitvoeren -> kan ook tijdens celdeling in interfase! Soms heb je geen tijd omte wachten, dus doe je het in de interfase. Door bvb een beetje speeksel meteen kijken of het bep gen al danniet aanwezig is.Vb: kijken of het een jongen of meisje hebben, vruchtwaterpunctie, kijken of het een kind is met Down-sydroom, …

CGH: Comparatieve Genome HybridisatieMeestal voor kinderen met bep aangeboren afwijkingen.Je gaat de genomen van een controlepersoon vlgen met genoom van patiënten. Je hebt verschillende chips(van controlepersoon)-> in kleine stukjes geknipt = referentie-DNA. DNA wordt enkelstrengig gemaakt en dantwee genomen tegen elkaar hybridiseren. Ganse genoom is geknipt in hele kleine sondes en dan hybridiserenwe het patiënten DNA.Chip wordt gescand -> nrml zou je overal geel moeten zien (= groen+rood) ->wil zeggen dat er nergens iets teweinig is. Maar als we een groen signaal zien -> teveel van DNA patiënt ->=duplicatie, als er rood signaal is ->tekort van DNA patiënt ->= deletie

Ook rode lijnen: moet daarbinnen blijven -> alles wat er buiten ligt, wil zeggen dat er een teveel of tekort vanis.

Hoe komt het dat ieder mens verschillend is?Ieder menselijk genoom verschilt, en er zijn verschillende basenparen per 1000 basenparen -> komt overeenmet 0.1%, dus we zijn nog 99.9% identiek. Dit is een (!)e factor omtrent de variatie tss mensen.Copy number: Sommige mensen hebben bep stukken in het genoom 4 keer, terwijl anderen het niet hebben ofer maar 1 van. Bij normale personen zijn er heel wat verschillen tussen mensen. We kunnen stukjes missen,zonder dat we daardoor niet meer kunnen functioneren of ziek zijn. De copy variations gelden voor 1% van deverschillen tussen de mensen.

Chromosomale afwijkingen-1/3e van de vruchten zullen zich niet inplanten door chromosomale afwijkingen. -> preïmplantatie verlies-1/3e -> ook niet inplanten wegens chromosomale afwijkingen -> postimplantatie verliesZeer hoge selectie van de natuur omdat als je een chromosoom mist duizende genen niet meer hebt -> niet instaat te overleven

1. Numerieke afwijking Polypoïdie: alle chromosomen zijn betrokken bij de afwijking Aneuploïdie: meer een bep chromosoom

o Monosomie: van een bep chromosoom maar 1 -> niet leefbaar, alleen als het deX-chromosoom is

o Trisomie: drie keer een bep chromosoom -> allemaal niet leefbaar, behalve: 21(=Down-syndroom), geslachtchromosomen en 13 en 18 maar zijn niet langleefbaar

Polypoïdie -> triploidie: grote placenta, kleine foetus -> zwangerschap kan niet voltooid worden

Aneuploïdie:- monosomie: heel vroeg miskraam, behalve bij monosomie X -> syndroom van Turner:

Redelijk frequent Geeft problemen: klein gestalte, vaak geen of abnormale eierstokken dus nooit spontaan

in puberteit gaan, stapelen vaak vocht op -> zorgt voor brede voeten, borstkas, nek, …

-trisomie: trisomie 21: verschillende dingen die het kunnen veroorzaken:* Voor 94%: veroorzaakt door klassieke trisomie 21Non-disjunctie of anafase lagging in ofwel eerste of tweede deel van meiotische deling. Bijoudere leeftijd van moeder -> Risico stijgt

*2%:mozaïcisme: een persoon is opgebouwd uit verschillende cellen -> cellen met 46chromosomen, en cellen met 47 chromosomen -> kan alleen ontstaan na de bevruchting! Kandus niet ontstaan tijdens de meiose, maar tijdens de mitose! Er zitten fouten bij dezusterchromatiden -> heel veel afwijkingen, maar toch normaal omdat deze cellen meestalgeëlimineerd worden. Hoe vroeger het gebeurt na de bevruchting -> hoe groter het aandeel!Hebben mildere symptomen want hebben ook nog normale cellen

*4%: niet-gebalanceerde robertsoniaanse translocatie: een van de ouders is drager vanchromosomale afwijking, maar lijdt er zelf niet onder.Twee topjes (p-armpjes) van bep chromosoom zijn weg -> andere deeltjes die overblijvenzullen aan elkaar plakken. Als je in balans bent, heb je geen symptomen, maar hebt maar 45chromosomen. Vb: een chromosoom 21 is op chromosoom 13 gekomen -> uiteindelijk maar45 chromosomen. Deze afwijking is niet te zien met de chip-technologie, daaromstandaardonderzoek doen.->trivalente vorming: tijden meiose kunnen ze op drie manieren opsplitsen. Als ze wordenbevrucht: verschillende mogelijkheden, zelf kans dat kind normaal is zonder dat het drager is!Drie van de 6 mogelijkheden zijn niet overleefbaar, waardoor er een miskraam optreedt.

Trisomie 18: syndroom van Edwards: heel wat erge afwijkingen aan het hart, open rug, kleinefoetus, handjes zijn altijd vuistjes, klompvoetjes, … Wordt meestal zelfs niet geboren.Overleven helemaal niet lang

Trisomie 13: Syndroom van Patau: zware vorm van epilepsie: want hebben geen scheiding tssde hersenhelft, extra vingers of tenen aan de buitenzijde

Vrouwen met 3 X’en: heel toevallig, hoe meer X’en, hoe slechter de cognitieve prestaties!

2. Structurele afwijkingen

Translocatie: Vb chromosoom 4 en 20 hebben elk een stukje uitgewisseld. Bij 1/3 geeft dat problemenomdat door de breuk er een stukje DNA is afgebroken. Kan ook zijn dat ons gen gebroken is -> kan nietmeer worden gebruikt en worden vertaald

Inversie:omwisseling van een deeltjeDeletie: stukje is weg

Duplicatie: dubbeltje van een stukje chromosoomMendeliaanse erfelijkheid LES 4Inhoudstafel1.Mendeliaanse erfelijkheid:-Monogeen: -autosomaal dominant

-autosomaal recessief-X-gebonden

-Polygeen/multifactorieel

2.Niet mendeliaanse erfelijkheid

UitlegGenotype: bep in grote mate hoe we eruit zien (fenotype), wat er tot uiting komt, …Elk gen: 2 exemplaren = 2 allelenVariatie: als het minder voorkomt dan 1% in de populatie, als het meer is dan 1% spreken we van polymorfismeMutatie: ontstaansmechanisme van variatie

Als allelen: identiek hetzelfde zijn -> ben je homozygoot =>dominantVerschillend zijn ->heterozygoot =>recessiefMaar 1 allel ->hemizygoot =>co-dominant

(!) om familiestamboom te maken -> vb voor vraag naar kinderwens -> (!) om de symbolen te kennen: ZIESLIDESEerste graadsverwantschappen = mensen waarmee je de helft van je genetisch materiaal deelt -> ouder enkind, broers en zussenTweede graadsverwantschappen= grootouder, nonkel en tantes, … -> je deelt er 25% van het genetischmateriaalDerde graadsverwantschappen= overgrootouder, je deelt er 12.5% genetisch materiaal mee

1.Mendeliaanse erfelijkheid: autosomaal recessiefAutosomaal ~ je hebt twee allelenRecessief: pas als je het beide foute allel van de ouders krijgt met de bep ziekte, dan pas komt de ziekte totuiting, niet als je het alleen van vader of moeder krijgt. => ouders zijn heterozygoot en drager van de ziekte,kind heeft kans van 1 op 4 om de ziekte te krijgen, dan is hij een homozygoot, want je bent enkel ziek als je detwee aangetaste allelen erft.Vaak zijn recessieve aandoening heel ernstige aandoeningen

Risicoberekening: populatierisico’sMeest frequente recessieve aandoening: mucoviscidose -> kans van 1 op 22 op dragerschap ook voor partnerzo groot, dus ong 1/2000 heeft deze aandoeningSommige van de aandoeningen zijn ook een voordeel -> vb sikkelcelanemie: rodebloedcellen gaan eensikkelvorm aannemen, maar als je er drager van bent, en dus niet de ernstige vorm waaraan je kan overlijden,hebben een voordeel als het op aankomt met de infecties met malaria. Daarom blijven zulke aspecten bestaan,omdat ze soms juist een voordeel geven op een ander vlak.

Wanneer gelden populatierisico’s niet?(!) van de stamboom: bloedverwantschap: je deelt veel van je genetische afwijkingen met je bloedverwanten,daarom huwelijk binnen de familie -> heel vaak recessieve aandoeningen Bij incest is het het grootste (30 à50% kans) Iedereen draagt 5 à 6-tal foutjes, als partner ook foutje heeft, kan dit voor problemen zorgen.

Monogene aandoeningen: autosomaal dominantAutosomaal: geslacht maakt niet uit, jongens als meisjes zijn er drager van. Is kans van 50%, ofwel geef je hetniet door, en gaat het kind gezond zijn, ofwel geef je het wel door en zal het kind ziek zijn. Als je er drager vanbent, ben je ook ziek! Vb: grote stalte, kleine gestalte,…Maar met dominante aandoeningen zijn er ook uitzonderingen:“Complicerende processen”

↓-De novo mutatie: het hoeft niet dat de ouders aangetast zijn dat het kind de aandoening zal krijgen

-Onvolledige penetrantie en variabele expressie: vb vingers missen en in de vorm van de klauwen ->verminderde penetrantie: sommige deeltjes kunnen niet volledig doordringen, waardoor ze niet of slechts mildzijn aangetast. De fout geeft dus niet altijd een aandoening. De expressievorm is ook heel verschillend,sommige mensen zijn heel erg aangetast en hebben bvb heel vervormde handen, terwijl het bij anderen bijnaniet zichtbaar is.Vb: HoloprosencefalieAchondroplasie: 100% penetrant: je kan 2 perfect gezonde ouders hebben met kinderen die hieraan lijden -> jezou mutatie niet vinden in het bloed van de ouders, maar WEL in de geslachtscellen= kiembaancelmozaïcismeof gonadaal mozaïcisme. Achondroplasie komt vaak voor bij kinderen die een vader hebben dan 40 jaar ofouder. Kan ook zijn dat 2 dominante allelen aanwezig zijn, ouders zijn dus sowieso ziek, maar kind heeft 1 kansop 4 om de twee dominante allelen hebben maar ook 1 op 4 om gezond te zijn

Genetische heterogeniteit1. Allelische

Heterogeen: heel veel verschillende mutaties, maar wel in hetzelfde gen -> verschillende foutjes in zelfde gen -> zelfde ziektebeeld

2. LocusHeterogene aandoening met verschillende genen. Foutje in ene gen kan zelfde effect (zelfde ziektebeeld)hebben als foutje in ander gen. (!) niet hetzelfde als multifactoriële aandoeningen -> daar moet je heel watfoutjes hebben, hier gaan het om 1 enkel gen.

Mendeliaanse erfelijkheid: X-gebondenSlide: eerste opgave kan niet want vader kan fout X-chromosoom niet doorgeven aan de zoon, want om eenzoon te hebben moet de vader zijn Y-chromosoom doorgeven!Andere voorbeeld: hemofilieLethaal= foetus wordt niet geboren, mineure manifestaties: vb iets lager scoren qua intelligentieX-inactivatie: als je pech hebt zal de cel het X-chromosoom het meest kiezen waar er een foutje zit, dit kaneigenlijk niet dat dit ELKE keer gebeurt. Kan ook zijn dat die cellen dan geëlimineerd worden, waardoor devrouw 100% gezond is door 100% inactivatie van het slechte X-chromosoom -> veel meer jongens ininstellingen voor mensen met cognitieve beperkingen want groot deel voor cognitieve taken, IQ, … liggen op x-chromosoom en jongens hebben er maar 1, dus kunnen het niet in-activeren.

Bovenste stukje van X en Y is identiek = pseudo-autosomale regio (PAR) -> plaats waar X en Y met elkaar gaanparen, gedraagt zich als een autosoom -> ontsnapt in inactivatie en komt tot expressie. Naarmate je er meerhebt, hoe groter je gestalte

Niet Mendeliaanse erfelijkheid LES 5A. Mitochondriële erfelijkheid

Mitochondriën -> celorganellen die zorgen voor vorming ATP. Elke cel bezit er tientallen. Hebben wemeegekregen wnr bep bacteriële cellen zijn gaan versmelten met eukaryoten en hebben hun eigen genoommeegebracht -> vandaar michtochondrieel genoom -> heel klein, maar 16000 bp’en. Bezitten genen ommitochondriën goed te kunnen laten werken. Het is een circulair genoom (ziet eruit als een cirkel) Bijbevruchting gaat zaadcel enkel pakketje van 23 chromosomen doorgeven, dus mitochondriën die we hebben isenkel afkomstig van ons moeder -> is dus een heel specifieke vorm van overerving. Als vrouw haarmitochondriën zijn aangetast zal ze die doorgeven, als het bij de vader zo is, worden die niet doorgegeven. Alsze aangetast zijn bvb pancreas of alveesklier -> kan leiden tot zwakke groei, epilepsie, …

Heteroplasmie:Mosaicisme op niveau van mitochondrieel genoom -> een heel klein foutje kan grote gevolgen hebben -> alshet juist dat deeltje is dat wordt gebruikt bij de bevruchting kan het kind meer aangetaste mitochondriënhebben.->Hierbij zijn er verschillen tss: Mitochondriën in 1 cel en in verschillende weefselsGaat dus gepaard met heel veel schade aan weefsels die veel E nodig hebben

B. Triplet repeat sequenties of dynamische mutatiesAls ze in de nabijheid of in een gen liggen, kunnen ze dat gen heel erg gaan verstoren.Er bestaan verschillende ziektes die ontstaan door dynamische mutaties. UTR: wordt niet overgeschreven

Fragiel X (door repeat voor het gen) Friedreich ataxia ( door repeat in het intron) Ziekte van Steiner (door repeat na het intron)

Repeat in een een exon veroorzaakt extra stukje eiwit/abnormaal eiwit of helemaal geen eiwit => zie slides

Ziekte van Huntington: repeat wordt iets groter in instabiel -> repeat wordt per generatie groter. Hoe groter derepeat, hoe vroeger de ziekte zal optreden. De meeste mensen met Huntington beginnen va 40 jaar tedementeren.

Myotone dystrofie, ziekte van Steinert: spierziekte -> spieren gaan verslappen maar als ze ze opspannenkunnen ze ze niet opnieuw ontspannen. CTG-repeat. In nrmle populatie onder de veertig tripletten. Grijze zone:42-90 -> meer kans dat volgende generatie de ziekte zal hebben, maar zijn zelf niet ziek. Per generatie wordthet groter -> ANTICIPATIE: repeat per generatie wordt groter, in dit geval via moederlijke lijn wordt dezevlugger groot. Bij de vaderlijke lijn blijft het stabiel. In het gezicht zie je ook dat de spieren zich niet opspannen.Het heeft eigenlijk niets te maken met het X-chromosoom, maar gwn als het door de moeder wordtdoorgegeven wordt het groter -> gevolg:effect is snellen, sneller symptomen op jongere leeftijd. Het gaat hethier om een dominante aandoening -> dat is dus wel Mendeliaans! Maar kan ook doorgegeven worden viarepeat!

Fragiele-X syndroom: Mutatie verandert per generatie. X-gebonden aandoening, gaat ook om een repeat (CGG-repeat dat voor het gen ligt) Er ontstaat een insnoering van DNA in de arm van het X-chromoom door dezeCGG-repeat (het lijkt eraf te vallen). De meesten hebben een triplet van onder de 55. Een tweede categorie istss 55 en onder de 200 -> zijn de premutatiedragers of – draagdsters -> zijn nrml begaafd maar kunnen anderesymptomen uitlokken. Het kan zijn dat in de volgende generatie ze over de ziektegrens gaan en er dus meerdan 200 tripletten hebben. Komt zowel voor bij jongens als meisjes, maar bij meisjes vaak milder door X-inactivatie. Bij moeder gaat de repeat groter worden, als ze wordt doorgegeven in de lijn van de vader niet.Uiterlijk gezien valt het niet echt op, maar vooral het gedrag gaat opvallen. De kenmerken worden typischernaarmate de persoon ouder wordt. Volgt wel de wetten, omdat het op X-chromosoom ligt -> 50% kans omnrml allel door te geven

C. Genomische imprintingDe activiteit van een gen is afh of het gen afkomstig is van de moeder of de vader. Maternele imprinting= hetvaderlijke gen is actief, dat van moeder niet. Paternele imprinting: gen van vader is niet actief, dat van moederis actief. Je hebt paternele nucleus en maternele nucleus bij de bevruchting worden die samen 1 nucleus enheb je een bevruchte eicel.

Kerntransplantatie-experimenten: je kunt er twee maternele nuclei samenvoegen ipv een van de vader en eenvan de moeder. Bij twee maternele nuclei : embry ong nrml, maar geen placenta en dooierzak. Bij de menskomt dit voor als een teratoma: soort kankerweefsel waarin je tanden, een beetje darmweefsel, … trgvindt.Bij twee paternele nuclei: embryo ong afwezig, placenta en dooierzak en placenta ong nrml -> bij mens komtdit voor onder de vorm van mola hydatoformis (: agressieve tumor die kan ingroeien in de baarmoeder)

Imprinting en methyleringMethylering: aan-/uitzetten van genen op DNA-niveau (enkel op cytosine)Slechts bep regio’s van het genoom zijn onderhevig aan imprinting. Wnr gen gemethyleerd -> gen wordtinactief, wnr het demethylering is -> gen wordt opnieuw op actief gezet.Bij maternele imprinting: maternele gen is inactief, paternele gen is actief bij paternele gen -> is gevolg vanmethylisatie.Dat moet al aanwezig zijn in de geslachtcellen. Vb je hebt zowel maternele als paternele imprinting -> vadergeeft aan zijn kinderen paternele genen en moeder geeft een materneel deel door -> Er moet dus een switchgebeuren. Moeder kan geen paternele imprinting doorgeven. Zo kan ofwel paternele ofwel maternele stempeldoorgegeven. Het is noodzakelijk dat de beide allelen van vader paterneel zijn, want anders geeft hij ze nietdoor!

Switch: stel gen dat materneel imgeprint is -> niet actief op maternele chromosoom -> wat vader van zijnmoeder heeft gekregen, moet geswitched worden en actief gemaakt worden want hijzelf moet zijn paternelestempel doorgeven aan zijn nakomeling. Bij moeder moet er ook een switch ontstaan-> er moet een actiefinactief gemaakt worden.

Genomische imprinting: fysiologische betekenis?Is enkel terug te vinden bij zoogdieren die hun kroost nog moeten voeden en groot krijgen. Als je tweevaderlijke bij elkaar smelt -> veel placenta, als je twee moederlijk bij elkaar smelt -> een embryo. => BATTLE OFSEXES: moeder: groei beperken, voor volgende zwangerschap, vader: maximale groei -> maximaleoverlevingskansen

D. Uniparentele disomiekan iemand voor een bepaald chromosoom beide delen van vader of moeder krijgen? Je hebt dus de 2chromosomen, maar zijn beide afkomstig van dezelfde ouder.Vb: * Trisomie 15 -> niet leefbaar, maar heel soms weet de cel dat er een chromosoom teveel aanwezig is, enstoot deze uit. Dit kan soms leiden tot UPD 15, maar ook leiden tot een nrml persoon. Als er bij chromosomentoevallig gen ligt die gevoelig is voor imprinting -> kan voor problemen zorgen

Prader-Willi Syndroom: zijn heel zwak, bij geboorte heel zwak, zuigen slecht, krijgen maagsonde en neussonde-> later gaat het beter. Voeding komt te goed op gang -> kennen geen verzadiging, en willen continu eten,hebben heel kleine genitaliën, hebben heel hoge pijngrens. Bij klein gedeelte gaat psychiatrische pathologiegaan ontwikkelen, vooral met psychosen. Als diagnose snel gesteld is, kan je ervoor zorgen dat deze obesitasbeperkt blijft.Nrml zijn genen actief op paterneel chromosoom en niet op het maternele.

Bij PWS->Oorzaak 1:microdeletie van paterneel stukje en kunnen dus niet meer actief worden, hebben materneleimprint gekregen.Oorzaak 2: Je hebt twee maal een set van genen (paterneel)Oorzaak 3: Foutje in imprintingcenter -> paterneel + materneel chromosoom is inactief

Angelman syndroom: zelfde chromosoom als Prader-Willie syndroom (chromosoom 15) -> ontwikkelenwankele gang, zijn meestal ernstiger vertraagd. Lachen heel veel, zijn heel opgewekt (vandaar: happypuppetsyndroom), hebben klein hoofd. Wordt veroorzaakt door q-arm: band 11 tot 13 -> enkele genen: dezegenen zijn alleen actief op paternele chromosoom, andere deel enkel op maternele chromosoom.Oorzaken:1.Komt door deletie op materneel chromosoom (juist omgekeerde van PWS)2.Je hebt twee maal een set van genen (materneel)3.Mutatie in het gen zelf, in het maternele gen is er een mutatie waardoor het zijn werking niet kan doen.

Mutaties en polymorfismes: Effecten en ontstaan LES 6Mutatie: wijziging in de samenstelling van het DNA -> deletie kan dus ook gezien worden als een mutatie = opniveau van het chromosoom, maar kan ook op niveau van DNAMutatie kan zowel op lichaamscellen als op gameten -> = voortplantingscellen ~ erfelijk

Variatie in het humaan genoomVoor elke mutatie verschillende aspecten:-Lokalisatie: ligt het binnen het gen of er buiten?-Frequentie: als het kleiner is dan 1% spreekt men van variatie, als meerdere mensen deze mutatie hebben(meer dan 1%) -> polymorfisme-Type wijzigen:

*SNP ~ een enkel basenpaar*Enkele basenparen*Variabel aantal repeats: daarin heb je VNTR en microsatellieten*Grotere wijzigingen: deletie, insertie, inversie*Kopie aan (CNV) -> sommige mensen hebben meerdere kopijen dan andere mensen vb ene persheeft twee kopijen, andere 3 -> leidt tot variatie

-Functionele gevolgen: silent (komt niet tot uiting) of functioneel (heeft wel gevolgen)-Gevolgen kunnen gunstig ofwel ongunstig zijn

Soms maakt het DNA fouten bij de overschrijving -> kan leiden tot mutaties

Dinucleotide repeats= herhaling van telkens nucleotiden -> meestal CAVb: ene persoon heeft 10 keer die CA, terwijl de andere er het 13 keer heeft -> ~variaties tss mensen onderling-> ene gaat langer stuk DNA hebben dan andere-Microsattelieten: soort van herkenningspunten -> zo kan je gemakkelijk het aantal tellen

Groter stuk DNA -> stroom doorheen gel van DNA want ene deel is pos geladen, ander neg -> bij kleiner stukje -> vlugger naar de positieve pool getrokken

Polymorfe locusGebruikt bij vaderschapstest -> iedereen is verschillend qua lengte -> zo gemakkelijk een bep beeld maken vaneen bep persoon.Forensisch DNA onderzoek: vingerprint is voor iedereen uniek ~ verschil aan repeats per persoon

Variatie/ mutatieMutatie kan zowel geen, negatief als pos effect hebben->Functioneel polymorfisme: lijkt geen effect te hebben, maar in aanwezigheid van andere genetische en/ofomgevingsfactoren komt het fenotype naar boven -> vb: spinabifida (zie volgende les)

Hoe kan men aantonen dat een mutatie oorzakelijk is?1. Familie onderzoek -> heel de familie is aangetast. Segregatieanalyse: kijken naar alle familieleden en

kijken of het op dezelfde manier tot uiting komt2. Controle populatie: kijken naar gezonde mensen: daar mag het foutje dus niet aanwezig zijn -> kijken

of het een variant is of polymorfisme -> daarom vaak 1000 mensen gaan onderzoeken3. Functionele gevolgen: je kan het gen ook gaan uitschakelen in een ander organisme -> kijken of deze

hetzelfde ontwikkeld dan als dat gen ook uitgeschakeld is bij de mens

Ontstaan van mutaties1. Spontaan: DNA-replicatie -> (!)e oorzaak, ook leeftijd vader kan een rol spelenmutaties die in een gen ligt dat (!) is voor gecontroleerde groei -> je krijgt kanker -> tijdens leven -> velemutaties stapelen zich op -> hoe ouder, hoe meer kans op kanker.2. Mutagenen: Ioniserende stralen (aanwezig in de lucht), UV, toxische stoffen, …

Snelheid van mutaties: sommige mutaties leveren voordeel op -> = basis van evolutie -> snelheid dat mutatiesoptreden per generatie = 1,1 * 10-8

Soorten mutatiesPuntmutaties: op 1 specifieke plaats

- Substitutie: 1 nucleotide wordt vervangen door een ander Silent: eiwitstructuur blijft dezelfde Missense: eiwitstructuur verandert wel -> heeft soms een effect, afh of het een heel

geconcentreerd AZ is -> ook of het van een positief naar negatief geladen AZ gaat -> danwel effect want 3D-structuur wordt verandert

Nonsense: duidelijk effect, er is een mutatie waardoor er een stopcodon komt (vb in hetmidden van het eiwit -> eiwit is te klein -> wordt snel opgeruimd -> afwezigheid van dateiwit)

A)Microdeleties/microinsertie: op verschillende plaatsen, ivm met meerdere bp’en- Insertie

In frame: je krijgt een extra AZ -> je weet nooit op voorhand of deze het eiwit zalaanpassen of niet

Frameshift: insertie van 1 enkele nucleotide -> leesraam is verschoven -> allemaalverschilde AZ’en -> je hebt een volledig nieuwe code door extra nucleotide -> leidt totproblemen want daardoor komt ook vaak een stopcodon die er eigenlijk niet aanwezigwas

- Deletie In frame: deel valt weg -> je hebt nog steeds een eiwit -> alles wat geen veelvoud is van 3

zal ook een frameshift vormenB)Verkeerde mRNA processing

- subsistutie splice mutatie: er is een mutatie op de locatie waar er geknipt moet worden -> kan zijn

dat een intron als een exon wordt beschouwd -> leidt tot een verkeerd eiwitC)Repeat-expantie mutatie

Negatief effect van een mutatie: Hoe veroorzaakt een mutatie een ziekte?1.Meestal: verlies van functie van het eiwit->Vaak zijn dit dominantie aandoeningen -> ene gezond allel kan niet tegen het gemuteerde allel op.Haplo-insuffiëntie: de helft is insufficiënt -> enkel bij dominante aandoeningen

2.Leidt tot eiwit dat te goed gaat werken= in de minderheidVb: achondroplasie -> overactivatie waardoor groeischijven te snel gaan sluiten waardoor je niet meer verdergroeit.Collageen: teveel eraan, maar dat niet goed is van kwaliteit. ->achondrogenses type II->teweinig: stikler syndroom=> Mutatie in hetzelfde gen kunnen tot heel verschillende ziektes leiden

Diagnose technieken-DNA-onderzoek: kijken of er een variatie of mutatie inzit-Vroeger: afdruk gemaakt op film -> kijken naar ACG, … -> maar heel weinig BP’en gaan bekijken-Classical sequencing: niet kennen-Parallel (massive) sequencing: grote stukken kunnen onderzocht worden -> aan elkaar plakken en je bekomthet genoomOp elk balletje: DNA -> in gaatjes, per gaatje 1 sequentiereactie -> op einde al het DNA is gesynthetiseerd ->DNA wordt gelezen en genoom kan worden afgelezen

Exoom sequencing (!)alle coderende exonen van ons genoom -> dus maar 1,5% -> DNA is gefragmenteerd -> alle 30000 genen gaan

nakijken. Hybridisatie met de chip -> gaan hun complement vinden. Dna in stukjes geknipt -> dna uit elkaargehaald -> hybridisatie -> complement vinden op de chip -> alles wat geen complement heeft -> valt weg en isdus geen coderend materiaal -> daarna de hele sequentie gaan bepalen -> in 1 keer alle 30000 genen kunnenwe gaan bekijken -> nog heel veel filteren om te weten te komen waar de mutatie zich bevindt

KlonenNiet-bevruchte eicel -> celkern gaan verwijderen om het genetisch materiaal eruit te halen, er zit ook noggenetisch materiaal in mitochondriën, maar celkern kan niet zonder dat om te kunnen werken. Je neem cel vaniemand -> lichaamscel -> volledige genoom eruit halen -> gevolg: je krijgt een kloon dat identiek is aan dedonor -> deze techniek is gebruikt bij DollyIdentieke tweelingen zijn elkaars klonen.

Reproductief klonen, feit of fictie?Klonen is heel moeilijk -> van de vele eicellen die ze hebben gemanipuleerd -> maar heel klein aantal dat zichontw tot een bevruchte eicel -> loopt meestal fout: abnormale groei van placenta of foetus.In vergelijking met natuurlijke reproductie bij die dieren -> klonen gaan veel sneller overlijden, want je begintmet een genoom dat al volwassen is -> doorheen ons leven stapelen we mutaties op -> dus hoe ouder, hoemeer kans op ziekte -> daarom heeft Dolly niet lang geleefd.

Oorzaken wrm kloon niet lang overleeft1. Somatisch mosaicisme2. Onvolledige herprogrammering3. Chromosomen zijn al verouderd -> worden per celdeling korter -> telomeren, uiteinden verkorten en

dat geeft het versneld verouderen weer

Andere reden van klonen is dat je donor zoekt voor iemand die ziek is waarbij je iemand zou kunnen genezendoor een donor met juist beenmerg. Stamcelonderzoek: als een eicel wordt bevrucht ga je de eerste dagen deeerste cellen krijgen -> blastocyst-> deze cellen kunnen nog vanalles worden, differentiatie is nog nietopgetreden. Embryonale stamcellen: kunnen uitgroeien tot elk weefsel in ons lichaam, uitgezonderd placenta

Transplantatie: bep orgaansysteem zoals bvb lever kan je maken in een schaaltje in het labo -> zou oplossingzijn voor verschillende ziekten, maar je moet wel zorgen dat die stamcellen hetzelfde beenmerg heeft -> anderskan het afgestoten worden -> daarom levenslang medicatie nemen om die afweer te onderdrukken. Kan nietvoor hersenen -> gwn hoopje neuronen maar dit gaat nooit zo complex functie kunnen uitvoeren. Huid,verschillende bloedcellen, … kunnen wel aangemaakt worden.

Via IVF alleen embryo’s kiezen waarvan het immuunsysteem lijkt op dat van het zusje > discussie rond dezetechnieken

Geïnduceerde pluripotente stamcellen=Stamcellen maken van lichaamscellen -> we nemen wat huid weg van een bep pers -> kunnen wereprogrammeren naar stamcellen -> lijken heel erg op embryonale stamcellen die we opnieuw kunnen latenontwikkelen in een bep weefseltype. Is handig om bep ziektes te gaan bestuderen -> vb onderzoek naarverstandelijke handicap -> je weet wel welk gen het is in de hersenen, maar je weet niet wat er fout loopt in dehersenen -> je kunt geen stuk wegsnijden -> daarom deze techniek toepassen -> je maakt van model om deziekte van je patiënt te gaan onderzoeken in het laboVoordeel: geen nieuwe embryo’s opofferen + je kan de cellen gaan manipuleren -> dus je kunt nieuw weefselmaken en er een correctie in doen en dan inplanten in patiënt -> zal niet afgestoot worden want komt van depatiënt zelf (van zijn huid)

Multifactoriële erfelijkheid LES 7Kan ook terugvallen op de wetten van Mendel, met dat verschil dat multifactoriële erfelijkheid bepaald wordtdoor verschillende genen!

Complexe kenmerken en aandoeningenMultifactoriële erfelijkheid: wordt veroorzaakt door interactie van verschillende genen met omgevingsfacoren.Polygeen: niet zoveel omgevingsfactoren als bij multifactoriële aandoeningen

Multifactoriële aandoeningen = complexe aandoeningen. Is niet monogeen, want gaat over verschillendegenen, maar elk gen gedraagt zich wel volgens de wetten van Mendel.Omgevingsfactoren: opvoeding, voeding, stress, … -> afhankelijk van welk potentieel je hebt van genen, gaathet een andere uitwerking hebben.

Je moet juist die combinatie hebben van variaties van genen die samen een puzzel vormen + die bepaaldeomgevingsinvloeden -> leidt tot ontw van ziekte

Multifactoriële kenmerken:Vb: bloeddruk ~ later hypertensie of niet, lengte (bep door verschillende genen, maar ook door voeding), IQ ~er is niet zoiets al 1 IQ-gen -> verschillende genen spelen een rol.

Multifactoriële aandoeningenVaak mee geconfronteerd als we al op een bep leeftijd zijn. Zijn veel frequenter dan al de monogeneaandoeningen die we al in de vorige lessen hebben besproken.

Kwantitatieve meetbare eigenschappen door additieve polygenieHardy-Weinberg evenwicht: populatie is stabiel want dat beide allelen dezelfde zijn komt even vaak voor. Altijddubbel zoveel personen die een verschillend allel hebben dan als ze 2 dezelfde hebben. = hardy-Weinbergevenwicht.Mensen met twee verschillende allelen -> komen vaker voor -> uiteindelijk: ontstaan van Gauss-curve. Meestevan die kenmerken kan je meten (vb huidskleur, bloeddruk, … meten – meestal variatie in bevolking -> bekomtGauss-curve (door additieve polygenie= optelling van genen)-> komt doordat er verschillende genen een rolspelen)Hoe meer verschillende genen er instaan voor bvb lengte -> hoe groter de Gauss-curve wordt. Gaat verschil ingeneratie en populatie gaan verklaren: vb: mensen worden groter, kan te wijten zijn aan betere voeding.Additieve polygenie gaat het fenotype gaan bepalen.

Continue variabelenMeeste van die kenmerken zijn continu -> vb: lengte meten -> je bekomt een Gauss-curve -> tweestandaarddeviaties als cut-of -> dan is iets echt wel afwijkend. Ook zo bij IQ -> 2 SD’s onder gemiddelde = 70 ->wordt gezien als verstandelijke beperking. Het gaat over een continu spectrum van te klein naar te groot, vandom naar slim, …

Gespleten lip, gespleten gehemelte: is niet continu: je hebt het, of je hebt het niet. Deze zijn dus DISCONTINUE!Drempelpolygenie: discontinue variabelen: JA/NEENDrempelpolygenie: Je hebt verschillende genen, als je er een slechte variant van hebt, bereik je een soort vandrempel en als deze overschreden is, dan heb je de aandoening. Op gegeven moment heb je voldoendeongunstige genen. Verschillende genen spelen een rol -> teveel ongunstige allelen -> aandoening.Vb: gespleten lip -> ~ 100 genen -> teveel genen aangetast -> je krijgt kind met gespleten lip. Risico verschuift infamilies die al veel van die aandoeningen hebben -> al veel allelen met ongunstige variant aanwezig -> drempelwordt verlaagd.

SNPJe moet een combinatie hebben van verschillende ongunstige allelen en elke ongunstige variant gaat opzichzelf geen ziekte met zich meebrengen. Interactie met nog andere aangetaste allelen en omgeving zorgentot het ontstaan van de aandoening.

Een enkele nucleotide verandert -> sommige van die SNP’s liggen in het gen -> kunnen AZ veranderen -> kanpos of neg effect hebben. Vb: verschillende SNP’s bij deze die instaan voor vorming mond en gehemelte -> kanleiden tot gespleten lip of gehemelte. Het gaat dus over kleine variaties in ons genoom, de meeste zijn deSNP’s.

We kunnen die SNP’s gaan lezen, bepalen. Vb: rode SNP: ongunstig, groene= gunstig -> allemaal verschillendecombinaties van SNP’s en omgevingsfactoren leiden tot andere uitkomsten voor het fenotype. Dat bepaalt dusde grote variatie tss mensen. Bvb op gebied van lengte.

Identificatie van genen betrokken in complexe kwantitatieve aandoeningen/kenmerkenNog moeilijker om te achterhalen dan bij monogene aandoeningen. Elk gen waarvoor je verschillende allelenhebt en dus instaat voor een complexe aandoening -> ligt op bep locus van een bep gen -> QUANTATIVE TRAITLOCUS (=QTL) Die QTL’s volgen wel individueel de wetten van Mendel!! Maar interactie met zoveelverschillende genen (soms onduidelijk hoeveel en welke) en omgeving (is vr iedereen anders) -> heel moeilijkpredictie te doenElk hebben ze een klein effect -> maar door optelling -> uiteindelijk groot effect. Een mutatie heeft hier maareen klein effect -> additieve polygenie = optellingBij monogeen, heeft een mutatie juist een heel groot effect, hier niet, alleen combinaties van een aantalmutaties.

Twee mogelijkheden om tot identificatie te komen: Whole Genome Association Studies Diermodellen (want kan je veel makkelijker genetisch en omgeving manipuleren

Diermodellen: huidskleurGenen van huidskleur -> onderzoek bij zebravissen. Mutatie in golden-gen -> leidt tot lichtere kleur van vis ->bij mens: SLC24A5-gen -> studie: oorspronkelijke allel is zeer sterk aanwezig bij Afrikaanse, en Oost-Aziatischebevolking. Variant allel -> gefixeerd (komt al heel veel generaties voor )(!) Je moet niet weten dat het het SLC…-gen is, maar wel dat men zo van een diermodel een terugkoppelingdoet naar de mens!!

Diermodellen: gedragKruisen van honden -> gebruik maken van hun karaktereigenschappen welke genen ervoor instaan -> kijken ofdit bij de mens ook zo is.

Whole Genome Association StudiesAl de SNP’s gaan we analyseren -> in enerzijds zeer goed gefenotypeerde groep, en een groep die deaandoening niet heeft -> pijnpunt: je moet echt een heel grote groep hebben met duidelijk exact dezelfdeaandoening. En je hebt dan ook nog eens controles nodig met dezelfde genetische achtergrond. Zo identificatievan SNP’s/Qtl die een aandeel hebben in de betreffende complexe ziekte. Alle SNP’s die gekend zijn, ga jenakijken op hele grote groepen.Van SNP’s: verschillende combinatie: ga je nakijken bij alle aangetaste en controlepersonen. -> je krijgt puntjesen kleurtjes die gaan zeggen waar het allemaal ligt.

Voorbeeld: Associatie van SNP rs2236639 met ontstaan van ziekte van PPersonen dat P ontw zijn er 50 -> je 950 controles -> in 10 van de 50 is SNP aanwezig, bij controle 70 aanwezig,bij 80 afwezig. 10 van de 80 personen waar SNP aanwezig is krijgen Parkingson. Relatieve risico = 2.9

PijnpuntenHeel wat van die studies zijn populatiespecifiek! Kan zijn dat in China dat gen ervoor instaat, terwijl in Europaniet.Klinische toepasbaarheid is eigenlijk minimaal. Wel is het zo dat je kan kijken naar het effect van medicatie voorbep ziekte -> zo hebben ze bvb ontdekt dat SNP A veel beter reageert op chemo dan SNP B -> wel heelinteressant

Voorbeelden van multifactoriële aandoeningen

Voorkomen van neurale buis effectenMet drempelpolygenie: discontinue variabele = spina bifida (= open rug)Voorkomen: komt vaker voor bij Spaanse populatie dan in zwarte populatie. In verloop van tijd -> bep afnameomdat we weten welk allel ervoor instaat.

Foliumzuur metabolisme -> belangrijk bij zwangerschap, is een soort van vitamine. Twee allelen zijnverantwoordelijk voor afbraak foliumzuur -> C-allel of T-allel: verminderde activiteit van enzymen. In groep vanpersonen met spina bifida: meer mensen met twee T allelRoken kan ook leiden tot spina bifida -> is één van de varianten die een rol spelen. Is zo dat als je twee C-allelenhebt, je ook spina bifida hebben -> is dus één van de varianten die een rol spelen tot het voorkomen.Foliumzuur houdt spina bifida tegen -> daarom extra hoge inname bij families waar open rug vaak voorkomt.Het gaat om functioneel polymorfisme: op zich geen effect, maar in bep context van omgevingsfactoren ofandere nog aangetaste genen, gaat het wel een effect hebben.

Hoe wordt bij multifactoriële aandoening de herhalingskans berekend worden?a) Ernst van de aandoening

Je moet de cijfers zelf opzoeken op een doen, want je weet niet welke genen er allemaal een rolspelen -> daarom ervan uitgaan van empirische cijfers. Het gaat over familiestudies die wereldwijd zijngehouden. Daarom cijfers niet kennen voor examen. Als fenotype iets minder ernstig is, dan is de kansook kleiner dat het volgende kind het zal hebben.Daardoor: curve gaat verschuiven en drempel verlaagt omdat het bij uiting is gekomen dat in defamilie verschillende aandoeningen aanwezig zijn.

b) Aantal aangedane verwantenHoeveel personen in de familie hebben de aandoening al? Als er al twee kinderen het hebben dan isde kans hoger dan als het maar 1 kind in de familie het heeft. Cijfers op slide zijn voor lip-verhemeltespleet.

c) Graad van verwantschapHoe dichter de graad -> hoe groter het risico. Tweedegraads: 0.6%, derdegraads:0.3%, envierdegraads: populatierisico: voor iedereen dezelfde kans (0.1%)

d) Geslacht van aangedane persoonVoor sommige aandoeningen komt het vaker voor bij jongens dan meisjes. Bij gespleten lip-gehemelte: komt vaker voor bij jongens dan meisjes -> drempel voor meisjes ligt hoger dan voorjongens. Dus als meisjes het heeft moeten er al heel wat ongunstige factoren zijn, en is de kan dusgroter dat het volgende kind het krijgt dan wnr een jongen het heeft. Maar algemeen voor jongens iskans groter dan voor meisje -> is algemeen, maar als er al een kind is -> bij meisje aandoening,volgende kind meer kans, want wil zeggen dat ze heel wat ongunstige factoren al aanwezig zijn.

e) PopulatiefrequentieSpina-bifida: zeldzamer in zwarte populatie dan in blanke.

Kwantitatieve genetica LES 8Debat: nature <-> nurture. Sommige kenmerken en gedragingen zijn echt wel nurture -> Vb: Ndl praten: komtdoor opvoeding. Heel wat dingen liggen op de balans: deel door genetische andere deel door opvoeding.

Vb: criminaliteitAangangers van nurture: komt door opvoeding, vroeger zelf geslagen, … aanhangers van nature: zit in degenen,natuur van iemand

Kan je een topsporter worden door intensief te trainen, of spelen er ook genetische factoren een rol?

Kwantitatieve geneticaWelke verschillende omgevingsfactoren of genetische factoren zorgen voor verschillen tss mensen?

Heratibiliteit= in welke mate wordt iets bepaald door genetische verschillen? Percentage van fenotypische variatie kanverklaard worden door genotypische variatie.Formule kennen!Meestal genetische verschillen op een verschillend aantal vlakken, complex!

Aandeel van elk bepalen?Hoe kunnen we de heratibiliteit gaan achterhalen? -> Door zowel omgeving als genetische kenmerken te gaanmanipuleren.

Diermodellen: heel lang fokken van honden voor bep gedragskenmerk.Selectie studies: van elke roedel de tamste vos -> kruisen met tamste vos van andere roedel -> en zo verder ->uiteindelijk een vos die zo tam is dat je hem als huisdier kan gebruiken. Door kruisen kan je bep kenmerkenmeer naar boven halen -> toont aan dat er een invloed is van nature.

Open field testExperiment met muizen: Open field test -> lege ruimte, sommige muizen zijn exploratief, anderen blijven meeraan de zijkant. Uitersten met elkaar gaan kruisen -> deze die meest exploratief zijn gaan kruisen met andereexploratieven, andere niet exploratieven gekruist met andere niet-exploratieven -> uiteindelijk muizen diemeer en meer exploratief of niet-exploratief werden -> gaan kweken op ene eigenschap. Genetisch factorenspelen duidelijk een rol. Maar aangezien het zo traag gaat dat ze meer en meer exploratief of niet-exploratiefworden toont aan dat er veel genen mee gemoeid zijn.

Mens: natuurlijk ontstane experimentenA) Adoptiestudies

Je kan verschillende dingen nakijken: vb biologische ouders hebben vier kinderen, twee ervan wordenafgestaan voor adoptie

-> vergelijken met biologische ouders (nature) en ook gaan vergelijken met adoptieouders(=nurture, omgevingsverwantschap)->Kinderen die niet genetisch aan elkaar verwant zijn vergelijken->Kinderen met deel zelfde genetisch materiaal vergelijken (blauwe pijl op slides)

Adoptiestudies en cognitieve ontwikkeling-Kinderen die opgroeien bij hun ouders -> hoge correlatie tss ouder en kind, correlatie nog groter voorbroers en zussen die in zelfde omgeving opgroeien (delen groot deel van genen en ook van omgeving)-Vergelijking van broers en zussen, genetisch materiaal deels hetzelfde, verschillende omgeving ->correlatie al lager dan bij vorige-Verschillende genen -> adoptiekinderen met biologische kinderen, redelijk hoge correlatie, maarminder dan genetisch + omgeving=> beiden zijn (!) op jonge leeftijd, als ze ouder worden: genetisch materiaal neemt de bovenhand eninvloed van omgeving wordt veel kleiner, kinderen beginnen meer te gelijken op hun biologische

ouders

Adoptiestudies en psychopathologie vb schizofrenieTeruggaan naar kinderen die afgestaan waren voor adoptie, gekeken naar biologische ouders -> alseen van de biologische ouders schizofrenie heeft en in ander gezin is opgegroeid -> 7% ontw vanschizofrenie

Andere studie: eerste naar kind gaan kijken -> als adoptiekind schizofrenie had -> geen vanadoptieouders had het, maar wel 5% van de biologische ouders.Genen spelen een rol bij schizofrenie!

B) Studies met tweelingen1-eiige tweeling: 100% genetisch materiaal -> dus verschillen zijn te wijten aan omgevingsfactoren2-eiige tweeling: 50% ~ broer en zus

Volledig genetisch bep: vb Huntington: 100% concordantie: als een het heeft, het de andere het ookVolledig door omgeving bep: concordantie: wisselend, even groot bij identieke als niet-identieketweelingen -> vb been brekenMultifactorieel: genetische factoren en omgeving spelen een rol -> mate dat concordantie gelijk is ->bij identieke tweeling groter dan niet-identieke

Tweeling en adoptieMonozygote tweeling uit elkaar en apart opgegroeid. Meest ideale experiment -> zijn volledigconcordant wil dan zeggen dat het door de genen komt, en de verschillen zijn dan bepaald door deomgeving.

Bij dizygote tweelingen: ook veel omgevingsfactoren dezelfde want hebben zelfde leeftijd, …Verschil tss concordantie tss MZ en DZ -> door genen bepaald, maar is eigenlijk niet helemaal correct,want stuk gemeenschappelijke omgeving bij DZ toch nog een beetje kleiner dan MZ -> toch nog meerverschillende omgeving hebben en er minder met elkaar delen.Lichtblauw stuk van de taart op de slide is eigenlijk te groot. Dus verschil in concordantie komt nietalleen door genen, maar ook door verschil van omgeving

Concordantie: mate waarin de ene het heeft, dat de ander het dan ook heeft.

Concordantie spraak-taalstoornissen:Heratibiliteitsfactor: voor spraak-taalstoornissen: 70%

Autisme: concordantie bij MZ heel hoog, bij DZ niet hoog -> hoge heratibiliteit

Genen EN omgeving: interactieEne beïnvloedt het andere, en het andere beïnvloedt het ene. Vb: goed in sport -> je gaat vrienden hebben dieook graag sporten -> je zoekt diebepaalde omgeving op. Genen en omgeving zijn heel sterk met elkaarverwoven.

ADHD en dopamine metabolismeReceptors die neurotransmitters opvangen.Verschillende vormen van dopaminereceptoren -> SNP: sommigen hebben receptoren die heel sensibel zijn,anderen in mindere mate.Als het minder goed dopamine oppikt -> minder goed signaal -> veel dopamine blijft zitten in de synaptischespleet ~ zou rol spelen bij ADHD. Hebben veel meer het abnormaal allel.Rilatine: zorgt ervoor dat er voldoende dopamine aanwezig blijft om receptor actief te laten blijven. Opnamevan dopamine wordt tegengehouden, en zo blijvende activatie van receptor.

Antisociaal gedragMAOA-enzym: mensen met lagere productie en slecht omgeving -> grotere kans tot slecht gedrag. Je hebt een

zeker potentieel, maar als je in gunstige omgeving opgroeit zullen ze nooit antisociaal gedrag stellen. Maar alsde omgeving slecht is en dingen uitlokt, zullen ze dat wel doen.

Variatie van gestalte in de normale bevolkingOng 70% van onze genen gaan een rol spelen, maar ook 30% omgeving ~ voedingMate waarin genen en omgeving gaan bijdragen tot een bepaald kenmerk kan verandert naar de tijd ->dynamisch gegeven, komt doordat voeding en gezondheidszorg beter en beter wordt.

HeritabiliteitKan ook verschillen in functie van omstandigheden ~ tijd -> mensen worden groter en groter.

Wie wordt zwaarlijvig?Vroeger fenotypische verschillen werden door omgeving werden bepaald, dan was er niet zo een goedevoeding, sommigen hadden geen geld. NU: iedereen kan aan eten geraken -> genetisch potentieel kan totuiting komen. In verschillende omstandigheden gaat de mate en bijdrage van genen en omgeving gaanverschillen.

IntelligentieVerschillen tss mensen worden meer door omgeving bep -> als je geen geld hebt om naar school te gaan, kan jedie eigenschappen ook niet gaan ontwikkelen.

GedragsproblemenHeel veel van ons gedrag wordt zowel erfelijk als door omgeving bep. Gedragsproblemen komen vaak voor bijmensen met verstandelijke beperking. Hebben zelfde psychologische en biologische behoefte, maar kunnen ditmoeilijk uiten -> dus moeten op andere manier duidelijk maken dat ze aandacht willen, …Gedragsfenotype: sommige gedragspatronen zijn specifiek voor een bep syndroom. Gedragsstoornis puur opmetabole eigenschappen.

Voorbeelden van gedragsfenotype:Smith-Magenis Syndroom: vrij grof gezicht, hoog voorhoofd, tentmondje, scheel zien, lage hese stem. Deletieop korte arm van chromosoom 12. Meestal IQ onder de 50, heel agressief, … Self-ugging, vaak op volwassenleeftijd= seksuele agressie. Heel veel slaapproblemen(!) diagnose vroeg te stellen

Prader-Willi syndroom: heel slap -> kunnen nauwelijks iets drinken, maar later ongecontroleerde drang naarvoedsel, kleine genitaliën, verstandelijke beperking, extreme psychosen. Ook hier vroege diagnose (!)

Fragiele X syndroom (heel goed kennen!!)Nog steeds de meest frequente vorm van verstandelijke handicap, vooral bij jongens. Heel specifiek gedrag.Door expansie in repeat onderaan X-chromosoom kan dit stukje niet goed opvouwen en lijkt het eraf te vallen.Meisjes met dit syndroom -> minder erg door X-inactivatie. Vooral het gedrag zet onderzoekers op het spoorvoor de diagnose van fragiele X.

Typisch cognitief profiel: matige mentale handicap: onder de 50. Hebben problemen met inzicht. Executivefunctioning: planning opmaken -> alle stappen die je moet doen kunnen ze niet.Hebben kenmerken van zowel ADHD als autisme. Kunnen zich heel moeilijk afsluiten voor verschillende stimuli.Hebben geen inhibitie -> alle stimuli komen binnen -> nerveusAls man allel doorgeeft, blijft het meestal stabiel, via moeder heeft het onstabiele allel kans om groter teworden.