Doble tratamiento antitrombótico prolongada en

pacientes con cardiopatía isquémica -

¿Por qué ticagrelor?

Dra. Clara Bonanad.

Hospital Clínico Universitario. Valencia

Puntos a tratar

• Fisiopatología de SCA: el rol de la plaqueta

• Epidemiología de eventos recurrentes tras IAM

• Estudio PEGASUS

• Refuerzo del balance entre el riesgo isquémico y hemorrágico

Fisiopatología del SCA: el rol de la plaqueta

Ferreiro JL et al. Circ Cardiovasc Interv 2012;5:433-4 Gross PL, Weitz JI. New antithrombotic drugs. Clin Pharmacol Ther. 2009;86:139-146

PLATO: Resultados del estudio

Los efectos beneficiosos de ticagrelor en PLATO se consiguieron sin un aumento de la hemorragia mayor o potencialmente mortal y fue generalmente bien tolerado

Wallentin L et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndormes. N Engl J Med 2009;361:1045–1057

Puntos a tratar

• Fisiopatología de SCA: el rol de la plaqueta

• Epidemiología de eventos recurrentes tras IAM

• Estudio PEGASUS

• Refuerzo del balance entre el riesgo isquémico y hemorrágico

Programa APOLLO

Análisis ≥65 años, que no han tenido ECV durante el 1er año post-IAM (n=114,364)

Rapsomaniki E et al., Using big data from health records from four countries to evaluate chronic disease outcomes: a study in 114 364 survivors of myocardial infarction. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes (2016) 2(3):172-183 Timmis A et al. Prolonged dual antiplatelet therapy in stable coronary disease: comparative observational study of benefits and harms in unselected versus trial populations BMJ 2016;353:i3163

CALIBER

Estudio observacional en supervivientes 1 año o más tras un IAM (n=7238)

~1/5 pacientes libre de eventos durante 1er año post-IAM tendrá un IAM, ictus o muerte CV a 3 años

Varenhorst C et al. Culprit and nonculprit recurrent ischemic events in patients with myocardial infarction: Data From SWEDEHEART, Journal of the American Heart Association, 2018

Stone GW et al. A Prospective Natural-History Study of Coronary Atherosclerosis. N Engl J Med 2011;364:226–235

Estudio PRECLUDE

Estudio PROSPECT

Puntos a tratar

• Fisiopatología de SCA: el rol de la plaqueta

• Epidemiología de eventos recurrentes tras IAM

• Estudio PEGASUS

• Refuerzo del balance entre el riesgo isquémico y hemorrágico

PEGASUS-TIMI 54: Diseño del estudio

Bonaca MP et al. Design and rationale for the Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis in Myocardial Infarction 54 (PEGASUS-TIMI 54) trial. Am Heart J 2014;167:437–444 Bonaca MP et al. Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction. N Engl J Med 2015;372:1791–1800

Pacientes ≥50 años con IAM 1–3 años antes del reclutamiento y al menos un FR aterotrombótico adicional*

(N=21,162)

Ticagrelor 60 mg bid + AAS 75–150 mg/día

Seguimiento mínimo de 12 meses: Cada 4 meses el 1er año y c 6m

Objetivo primario de eficacia: Muerte CV, IAM o Ictus

Objetivo primario de seguridad: Sangrado mayor TIMI

Placebo + AAS 75–150 mg/día

Ticagrelor 90 mg bid + AAS 75–150 mg/día

Bonaca MP et al. Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction. N Engl J Med 2015;372:1791–1800

Number at risk Placebo 90 mg bid 60 mg bid

7067 7050 7045

6979 6973 6969

6892 6899 6905

6823 6827 6842

6761 6769 6784

6681 6719 6733

6508 6550 6557

6236 6272 6270

5876 5921 5904

5157 5243 5222

4343 4401 4424

3360 3368 3392

2028 2038 2055

Even

t ra

te (

%)

Months from randomisation

Ticagrelor 60 mg vs placebo HR 0.84 (95% CI 0.74–0.95)

P=0.004

Ticagrelor 90 mg vs placebo HR 0.85 (95% CI 0.75–0.96)

P=0.008

Placebo

9.04% placebo

7.85% 90 mg bid

7.77% 60 mg bid

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Ticagrelor 90 mg bid Ticagrelor 60 mg bid

PEGASUS-TIMI 54: Objetivo principal

Bonaca MP et al. Long-term Tolerability of Ticagrelor for the Secondary Prevention of Major Adverse Cardiovascular Events. A Secondary Analysis of the PEGASUS-TIMI 54 Trial JAMA Cardiol 2016;1:425–432.

Discontinuación debida a sangrados

No of Days from randomisation

7

6

5

4

3

2

0 0 90 180 270 450 720 630 540 360

% o

f p

atie

nts

wh

o d

isco

nti

nu

ed

tre

atm

en

t

810 900 990 1080

1

Placebo, n=6996

Ticagrelor 90 mg bid, n=6988

Ticagrelor 60 mg bid, n=6958 453 patients

Number of patients with bleeding events that led to discontinuation (by arm):

354 patients

86 patients

86% de sangrados que llevaron a una discontinuación del tratamiento

con ticagrelor no fueron mayores

PEGASUS-TIMI 54: Sangrados

Número estimado de pacientes con IAM, estables al año, ≥50 a

y al menos 1 característica PEGASUS en 2014

Marrugat el al. Prevalencia y pronóstico de los pacientes con infarto de miocardio de alto riesgo candidatos a doble tratamiento antiagregante prolongado Rev Esp Cardiol. 2016;69(5):480–487

IAM ≥ 50 años

91.639 (91.047 – 92.234)

Paci IAM ≥ 50 años hospitalizados

60.528 (60.047 – 61.012)

IAM ≥ 50 años estables al año

49.007 (48.575 – 49.442)

≥ 1 característica PEGASUS

(incluida la edad ≥ 65 años)

34.981 (34.616 – 35.349)

Pacientes con IAM ≥ 50 años

Estables a 1a y sin eventos

hemorrágicos graves

41.311 (40.914 – 41.711)

Pacientes ≥ 1 característica

PEGASUS

22.493 (22.200 – 22.788)

Incidencia de eventos en los pacientes con IAM estable según la

presencia/ausencia de características PEGASUS

Pri

mar

y e

nd

po

int

(%)

Ticagrelor 60 mg bid, EU label [373 events; N=5388] Placebo, EU label [463 events; N=5391]

0

10

8

4

6

2

1080 900 720 540 360 180 0 Days from randomization

9.56%

7.85%

1485 1507

3177 3253

4380 4436

4914 4999

5138 5187

5246 5280

5391 5388

Number at risk: Placebo, EU Ticagrelor 60 mg bid, EU

Dellborg M et al. Efficacy and safety with Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction in the approved European label: Insights from PEGASUS-TIMI54. Eur Heart J 2017;38(suppl):794–5.

PEGASUS-TIMI 54: Población EU label

Outcome

Ticagrelor 60 mg bid N=5388

Placebo N=5391 HR

(95%CI) P value

N 3 year KM% N 3 year KM%

Composite of CV death, MI or stroke

373 7.9 463 9.6 0.80 (0.70–0.91) 0.001

CV death 119 2.6 167 3.6 0.71 (0.56–0.90) 0.0041

MI 230 4.8 274 5.6 0.83 (0.70–0.99) 0.041

Stroke 71 1.5 95 2.0 0.74 (0.55–1.01) 0.058

All-cause mortality 206 4.4 256 5.4 0.80 (0.67–0.96) 0.018

Outcome

Ticagrelor 60 mg bid N=5322

Placebo N=5331 HR

(95%CI) P value

N 3 year KM% N 3 year KM%

TIMI major bleeding 94 2.5 43 1.1 2.36 (1.65–3.39) <0.001

Fatal or intracranial bleeding

27 0.8 25 0.7 1.17 (0.68–2.01) 0.58

PEGASUS-TIMI 54: Población EU label

0

Days from randomization

2%

180

CV

de

ath

, M

I, s

tro

ke (

%)

Ticagrelor (doses pooled)

4%

6%

8%

10%

12%

14%

360 540 720 900 1080

Placebo

0

Ticagrelor in diabetic patients

HR 0.84 (95% CI 0.72-0.99)

ARR 1.5%; P=0.03

Ticagrelor in non-diabetic

patients

HR 0.84 (95% CI 0.74-0.96)

ARR 1.1%; P=0.01

11.6%

10.1%

7.8%

6.7%

Benefit in diabetic vs. non-diabetic patients: Interaction P=0.99

Primary endpoint – MACE

PEGASUS-TIMI 54 – Diabetes

Bhatt DL., et al. Journal of the American College of Cardiology (2016), doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.529.

Efficacy of ticagrelor

PEGASUS-TIMI 54 – Enfermedad multivaso

Bansilal S et al. Ticagrelor for secondary prevention of atherothrombotic events in patients with multivessel Coronary Disease, J Am Coll Cardiol 2018;71:489–496

Puntos a tratar

• Fisiopatología de SCA: el rol de la plaqueta

• Epidemiología de eventos recurrentes tras IAM

• Estudio PEGASUS

• Refuerzo del balance entre el riesgo isquémico y hemorrágico

Guías de práctica clínica SCC 2019

Knuuti J et al. Eur Heart J 2019

¿

Bonaca MP et al. N Engl J Med 2015;372:1791–1800; Ficha Técnica de Brilique® (ticagrelor); 2017 ESC Focused Update on DAPT in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS (European Heart Journal 2017 – doi: 10.1093/eurheartj/ehx419); 2017 ESC Guidelines for the Management of AMI-STEMI (European Heart Journal 2017 ; Delbogr M et al. Eur Heart J 2017;38(suppl):794–795.

QUIEN CUÁNDO POR QUÉ

Continuar, sin interrupción,

después del tratamiento con

ticagrelor 90 mg dos veces al día

+ AAS tras el IM2-4

Para reducir el riesgo relativo de

más acontecimientos

aterotrombóticos incluidos5:

iAM previo con alto riesgo de sufrir un evento

aterotrombótico:

•≥65 años

•Segundo IAM anterior •IAM previos

•DM que precise medicación

•ERC en fase no terminal

•Enfermedad multivaso

No para pacientes con alto riesgo de hemorragia

•Trastorno de couagulación/ diátesis hemorrágica

•HIC previa o Riesgo de HIC

•Tratamiento anticoagulante •Hemorragia patológica activa •Insuficiencia hepatica grave

•No para pacientes con ACV isquémico previo

Reevaluar:

• Tolerancia de los pacientes

– Pacientes que han tolerado el

fármaco y han cumplido el

tratamiento pueden considerarse

para recibir tratamiento

prolongado.

• Con Riesgo de acontecimientos isquémicos

• Pacientes con bajo riesgo de hemorragia

– Sin hemorragia reciente

• Sin contraindicaciones

• 29% de mortalidad CV vs. AAS solo

(p=0,0041)

• 17% de IAM vs. AAS solo (p=0,041)

• 20% mortalidad por cualquier causa

vs AAS solo (p=0,018)

90 60

Existen datos limitados sobre la eficacia y la seguridad de ticagrelor más allá de los 3 años de tratamiento prolongado2

Algoritmo para la selección de paciente

Bonaca MP et al. Poster presented at AHA Scitific Sessions 2018; November 10, 2018; Chicago,

Conclusiones

• La antiagregación plaquetaria es clave en el SCA, por lo que la DAPT es la piedra angular

• Sin embargo, a partir del 1er año del IAM, existe un riesgo CV residual

• Uno de los pilares fundamentales para reducirlo, es la prolongación del tratamiento antitrombotico

• Es clave una exhaustiva evaluación del balance riesgo isquemico/hemorragico

• El paciente con alto riesgo isquemico y sin elevado riesgo hemorragico es el candidato

• El paciente de alto riesgo (mayor 65, IAM recurrente, DM, EM,ERC) con IAM < 1-2 años y mejor sin interrupcion, es claro candidato a DA prolongada con Ticagrelor 60 mg

Schulman S et al. J Thromb Haemost. 2005;3:692-694

Schulman S et al. J Thromb Haemost. 2010;8:202-204

Eikelboom JW et al. N Engl J Med. 2017;377:1319-1330

Bonaca MP et al. Article and online supplement. N Engl J Med. 2015; 372:1791-1800

Diferencias en la definición de sagrado mayor