Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Dra. Elena De MatteoAnatomía Patológica
Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez
5º Congreso Argentino de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricas13, 14, 15 y 16 de Agosto de 2014
Sesión : “ Cuidando al niño con enfermedad hepática”.Viernes 15 de agosto: 11.20 a 12.20 hs . Salón Monet.
Esteatosis macrovacuolar en ≥ 5% de hepatocitos
en ausencia de consumo significativo de alcohol,
drogas y otras hepatopatías con depósito graso.
Enfermedad hepática crónica más frecuente .
3ra Indicación de trasplante.
30% población adulta general y 2/3 de la población obesa tienen NAFLD
9,6% población pediátrica general y 50% de la obesa
15-20% progresa a la cirrosis
4-22% de los hepatocarcinomas son 2º a NASH
Insulino resistencia
↑ ácidos grasos
Esteatosis
Stress oxidativo
Liberación de citoquinas por hepatocitos y células de Kupffer
NASHFirst Hit Second Hit
FISIOPATOLOGÍA
Esteatosis ≠ NASH
Diagnóstico de certeza
Biopsia hepática
Confirma o descarta diagnóstico de NASHDescarta otras patologías
Permite evaluar Grado de actividad y estadio de Fibrosis
Evaluar potencial de progresión
Permite identificar actividad necroinflamatoria y fibrosis en pacientes con transaminasas normales
Liver biopsy remains the standard against which noninvasive (serologic and imaging) methods.
By histologic evaluation, one is able to distinguish between NASH, a lesion with progressive potential, and no NASH, lesions without potential to progres.
As in other chronic liver diseases, biopsy size is important. A biopsy, at least 1.6 cm in length with 1.2-1.8 mm diameter, containing approximately 10 portal tracts is considered adequate. Even then an adequate liver biopsy represents approximately 1:50.000 of the organ.
Permite identificar y definir las categorías de“No NASH ” o “NASH definido”
Score de actividad 1 y 2 : No NASH
Score de actividad 3 y 4 : Casos Borderline
Score de actividad 5 ó > : NASH definido
Tipo 1 Tipo 2
Adulto Pediátrico
Esteatosis + +Degeneración balonizante + + +/-
Fibrosis perisinusoidal + + +/-Inflamación portal +/- + +
Fibrosis portal +/- + +
La histopatología de la enfermedad grasa no alcohólica en pediatría tiene características propias y diferentes a las de los adultos.
La mitad de los diagnósticos pediátricos caen en la categoría borderline.
Hace falta un sistema de graduación reproducible para interpretar la biopsia hepática en niños.
•Pediatric non alcoholic fatty liver disease: old and new concepts on development, progression, metabolic insight and potential treatment targets. V. Giorgio*, F. Prono, F. Graziano and V. Nobili .Giorgio et al. BMC Pediatrics 2013, 13:40
•Development and validation of a new histological score for pediatric non-alcoholic fatty liver diseaseN. Alkhouri , R.De Vito, A.Alisi, L.Yerian, R.Lopez, A.Feldstein, V. Nobili-
Journal of Hepatology 2012 vol. 57 : 1312–1318
Department of Pediatric Gastroenterology, Cleveland Clinic, Cleveland, United States; Quantitative Health Sciences, Cleveland Clinic, Cleveland, United States;Liver Unit,‘‘Bambino Gesù’’ Children’s Hospital and Research Institute, Rome, Italy; Department of Pediatric Gastroenterology, Rady Children’s Hospital, University of California San Diego, San Diego, United States
Esteatosis : 0 - 3 Inflamación lobular: 0 - 3 Balonización: 0 - 2 Inflamación portal: 0 - 2
Sus resultados demostraron que:Aplicando el PNHS hay alto nivel de concordancia entre la categorización clínica de casos de NAFLD y el diagnóstico patológico.
La Balonización es causada por el daño oxidativo del
citoesqueletoFilamentos intermedios:
Citoqueratinas 8/ 18
Lackner; J Hepatol 2008
Adultos
Niños
68.4% de las biopsias pediátricas mostró fibrosis a predominio portal y 28,9% patrón “adulto”.
Citokeratina 7 + :
La fibrosis portal se asoció con reacción ductular y expansión de células progenitoras.
CONCLUSIONES:
• El típico patrón de fibrosis portal en niños parece No estar relacionado a los marcadorestradicionales de actividad y daño hepatocelular como inflamación lobular y balonización.
• Los mecanismos de fibrogénesis clásicos no aplicarían a los NASH pediátricos.• La fibrosis portal en niños se asocia con aumento del Nº de HPC y el grado de DR, mientras quela fibrosis centrolobular se asocia con la actividad inflamatoria, sugiriendo dos mecanismosdiferentes de fibrogénesis.
Población: 30 niños con NASH no tratado:Aumento del Nº de HPC y de hepatocitos intermedios
HEPATOLOGY 2012;56:2142-2153)
Conclusión: La activación de HPC participa de la respuesta al stress oxidativo hepático en NAFLD pediátrico y correlacionacon la fibrosis y la progresión a NASH.
La Microscopía electrónica de biopsias de niños con NASH muestran anomalías mitocondriales en los hepatocitos :Polimorfismos y MegamitocondriasPérdida de cristales mitocondrialesPresencia de inclusiones lineales ,cristalinas ,electron densasen la matriz .
• Hepatocitos de citoplasma espumoso resultantes de la proliferación del retículo endosplásmico liso y acumulaciónde glucógeno.
• Espacio de Disse dilatado y con presencia de células estelaresasí como fibras de colágeno neoformadas.
10% de los casos presentan esteatosis microvacuolar. Se halló correlación estadísticamente significativa con:
* longitud de la biopsia
Se halló fuerte asociación con:
* esteatosis macrovacuolar más severa* > balonización* fibrosis avanzada ( 3 y 4)* presencia de cuerpos de Mallory-Denk* presencia de megamitocondrias
Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez
Estudio retrospectivo observacional
n: 55 pacientes con PBH con + de 10 espacios Porta y diagnóstico de NASH
(score > 5)
n: 55 (34 varones- 61,8%)
Edad a la 1º consulta x: 10 años 5m (r: 6a – 18a)
Motivo de inicio de estudios:
Obesidad: 24 pac. (43,6%)
↑ ALT: 16 pac. (29%)
Hepatomegalia: 2 pac.
Dolor abdominal: 13 pac. (23,6)
Historia familiar de Sindrome metabólico : 45 /55 ( 81%)
La mayoría de los pacientes presentó esteatosissevera ( > 66%), de tipo mixto ( macro y micro).
Predominio de fibrosis en puentes P-P (E 3).
Todos tuvieron inflamación portal de grado variable, con alto Nº de linfocitos CD8.
Mayoría de formas mixtas ( Lavine )
1. Estrés oxidativo
Disfunción mitocondrial
ROS
Peroxidación lipídica
Citocromo C
Caspasa-3 activaCQ-18 clivada (M30)Fas/FasL
2. InflamaciónTNF-αAdiponectinasPCR IL-6CCL2
3. Apoptosis
4. FibrogénesisTGF-ßÁcido hialurónicoLamininaComponentes de matriz extracelular
Severidad de la fibrosis
Biopsia hepática
Marcadores directos
Marcadores indirectos
Métodos basados en imágenes
Perfil proteómico
Paneles combinados
PIIINPColágeno IV A. HialurónicoMPM y TIMPTGF-β1
ASTALTAARAPRI
Fib-4FormsFibrotest
HepascoreSHASTAFibrometer
TC RMNUltrasonografíaFibroScan
Único que método que localiza y
cuantifica todos los grados
Measuring cytokeratin-18 (CK18) fragment levels in the blood, a marker of hepatocyte apoptosis, is a reliable test to diagnose NASH in adult patients.
Preliminary data in children suggest the utility of serum CK18 as a non-invasive marker for NASH.
The risk of having NASH on liver biopsy increased with increased CK18 levels ( P < 0.001).
CK18 levels correlated with the main histological features of NASH and fibrosis stage.
M 30 Caspasa 3 activada
La citoqueratina 18 clivada (M30) se asoció con la fibrosis leve(P = .02) y con el grado de inflamación (P = .07).No se asoció con la esteatosis.
n:25
Niños :M30 – M65 – TIMP1Aumentados en casos NASH con respecto a los controles
No se asociaron a severidad del daño histológico
Adultos : M30 y M65No se asociaron al grado de esteatosis ni de inflamación.
Se asociaron al estadio de Fibrosis ( p= 0,0043 y p= 0,0001)TIMP1 No se asoció a nada.
Niños con historia familiar de NAFLD
Riesgo NAFLD aún en ausencia de obesidad y ALT ↑
La relación entre genética y medio ambiente contribuyen a
la expresión fenotípica.
Problema Clínico
Problema de Salud PúblicaNAFLD
PREVENCION
Es probable que el hígado graso en los niños (comienzo temprano) posea un
componente genético más marcado en relación al adulto ( comienzo tardío)..