VOL.30 NO.2CHEMOTHERAPY 125

腸 炎 に 対 す るPipemidic acidの 薬 効 評 価

Piromidic acidと の 二重盲 検比較試験

本 廣 孝 ・阪 田 保 隆 ・藤 本 保 ・西 山 亨

中 島 哲 也 ・石 本 耕 治 ・富 永 薫 ・山下 文 雄

久留米大学 小児科学教室

手 島 第 一 郎*・ 松 尾 利 子

北九州市立朝 日ケ丘病 院伝染科

長 田 英 輔**・ 二 宮 冬 彦**

福岡県立 朝倉病院内科

鮫 島 博

福岡県立朝 倉病院(副 院長)

古 賀 暉 人

古 賀病院内科

橋 本 雅 晴***

八女公立病院内科

木 下 啓

筑後市立病院内科

益 子 直 己 ・永 田 一 良**

福岡県立柳 川病院内科

坂 本 博 章

大 牟田市立病院内科

中 村 昌 弘

久留米大学微生物学教室

*: 現北 九州赤十字血液セン ター

**: 現久留米大学第2内 科学教室

***: 現橋本内科

(昭和56年6月3日 受付)

今回,細 菌性赤 痢,腸 炎 ビブ リオ腸炎を含む腸炎に対 す るPipemidic acid(PPA)の 治療効果

および腸内細菌叢 に及ぼす影響について,対 照薬 としてPiromidic acid(PA)を 選び,両 薬剤 とも

2,000mg/日,分4,5日 間経 口投 与での二重盲 検法に よる比較試験を実施 した。全投与例は67例,

この うち,効 果判定採用例はPPA群27例,PA群24例 で各種背 景因子の検討ではいずれ の層別 因

子についても両剤間に有意差はなか った。 主 治医 による臨床効果は前者は89.3%,後 者は92.0%

と高い有効率が得 られ,有 用性で も満足率 は各 々69.0%,56.0%で あったが,い ずれ も有意差 は得

られ なか った。一方委員会判定に よる臨床効果はPPA群85.2%,PA群75.0%で 主治医判定 に比

較 し,や や,有 効率は低下 したが両剤間に有意差はなか った。 投与前の1日 排便回数,便 性状,併

用薬の有無,合 併症の有無について層別 し,各 々の臨床効果 との関係をみたが,血 便例 の有効率 に

ついてPPA群 の方がPA群 よ りまさる傾 向にあったほかは両群間に有意差はなか った。

126 CHEMOTHERAPY FEB. 1982

Shigella, Salmonella, Vibrio parahaemolyticus (V. parahaemolyticus), Klebsiella oxytoca

(K,oxytoca)な どの病 原腸 内細 菌はPPA群8例,PA群7例 検出 され,そ の細菌学的効果に関 して

両群問 に有意差は なか った。

PPAお よびPAの 投 与前,投 与中,投 与後の糞便中細 菌叢 に関 して,投 与前では両投与群 とも嫌

気 性 菌, Escherichia coli ( E. coli ), Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Streptococcus の

菌 数 が 多か っ た。 投 与中 の 菌数 はPPA,PA群 と も グラム陰 性 腸 内細 菌 の 著 しい 低 下 ま たは 消 失傾

向 を示 し,嫌 気性 菌,グ ラ ム陽 性 球 菌 の 宮 しい 度動 は なか っ た。 投 与後 てはPPA群 では グ ラ ム陰

性 菌 は 投 与前 と同 程度 で あ り,嫌 気性 菌,Streptococcusは 増 加傾 向 を 示 した。PA群 で も同 様 の

傾 向 で あ った。 両群 間 の 相 違 は,投 与中 にPPA群 の 方がPA群 に比 較 し菌 数 低 下 が 著 しい こ とで

あ った 。

嫌 気 性 菌 を除 く 主要細 菌に つ い てPPAお よびPAの 投 与前204株,投 与中160株,投 与 後218

株 につ い て のMICの 測定 では,PPA群 の 投 与前 に お け るPPAのMICはPseudomonasで は

12.5μg/ml,そ の 他 の グ ラム陰 性 腸 内 細 菌 て は0.78～3.13μg/ml,Staphylococcus 50μg/ml,

Streptococcusは200～ ≧400μg/mlが ピー クてPPA投 与中,後 と も類 似 の パ ク ー ンを 示 した。

PA投 与 例 ではV.parahaemolyticus,Pseudomonasを 除 く他 の グ ラ ム陰性 腸 内 細 菌 に 対 しPA

は12.5～25μg/mlの ピー クMICを 示 し,Staphlococcusは3.13～ ≧400μg/ml,Streptococ-

cus200～ ≧400μg/mlのMICを 示 す株 が最 も多か っ た,投 与中 に は グ ラ ム陰 性 腸 内 細 菌 は投 与

前 にみ られ た位 置 と ≧400μg/mlの 位 置 にMIC分 布の ピー クが あ り,投 与 後 も同 様 の2峰 性 の

パ ター ンを 呈 した。PPA群 の検 出菌 では この よ うな 変 化は なか っ た。

Ampicillin (ABPC), Chloramphenicol (CP), Tetracycline(TC)に 対 す る耐 性 菌 の 検 討 では

PPAお よびPA投 与 前 に グ ラム陰 性 腸 内 細 菌 で か な りの 頻 度に 耐 性 菌 が み ら れ たが,両 薬 剤 の投 与

に よ りそ の 検 出 頻度 は 低 下 した。 以 上 の 成 績 か らPPAはPAと 同 様,腸 炎 の 治療 に 適 した 薬 剤 で

あ る と思 わ れ る。

抗 菌性 化 学 療 法 剤PPAは 大 日本 製薬 総 合 研究 所 で合

成 され た薬 剤 で あ る。 本 剤 の 化学 構 造はFig.1に 示 した

とお り基 本 骨 格 と してpyridopyrimidine環 を 有 す る

pyridonecarboxylic acidの 誘 導体 で あ り,PAお よ び

Nalidixic acid (NA)と 類 似 して い る。 本 剤 は す で に第

23回 日本 化 学 療 法学 会総 会(神 戸市,1975年5月)新

薬 研 究 会報 告 に と りあ げ られ,基 礎的,臨 床 的 検 討1)か

ら,PA,NAは じめABPC,Cephaiexin,Carindacillin

な どの抗 生 物 質 と比 ぺ そ の有 用 性 が 明 ら か に さ れ て い

る。

本剤 はPseudomonas aeruginosaを は しめ 各種 グ ラ

ム陰 性 菌 に よ る尿 路感 染症,前 立 腺 炎,中 耳 炎 の 治療 剤

と して1979年 に 市 販 され 現 在 広 く使用 され て い る。 こ

れ ら適応 の承 認 以 前 に,本 剤 は 腸 管 感 染症 に対 し,オ ー

プン 試験 で,杉 山 ら2),鵜 飼 ら3)な どに よ り58例 に 使 用

Fig. 1 Chemical structure of pipemidic acid

され,細 菌性赤痢 や腸炎 ピプ リオ腸炎に も良好な成績が

得られ ている。

今回,腸 炎患者 を対象 として本剤の治療効果,腸 内細

菌叢に及ほす影響 について客観的に評価す る目的のため

に,既 存の薬剤 で比較的繁用 されて いるものの一つであ

るPAを 対照薬 と して二重盲検法 によ り比較試験を行な

ったのでその成績 を報告す る。

I. 試験計 画および方法

1. 参加機関お よびコン トローラー

本試験 にはTable1に 示す8施 設が参加協力 した。な

お,コ ン トロー ラーは中村 昌弘が担 当 した。

2. 対 象

Table 1 Collaboration institutes

Kurume University School of Medicine

Kitakyushu City Asahigaoka Hospital

Fukuoka Prefectural Asakura Hospital

Koga Hospital

Yame City Hospital

Chikugo City Hospital

Fukuoka Prefectural Yanagawa Hospital

Ohmuta City Hospital

VOL.30 NO.2 CHEMOTHERAPY 127

下痢を主訴 とする息者 または検診に よ り糞便か ら病原

菌が分離 され た息者を対 象 とした。なお,下 記に該当す

る患者はあ らか じめ対象か ら除外す ることとした。

1) 15歳未満の息者

2) 妊婦,授 乳婦

3) 重篤な腎お よび肝機能障害を有す る患者

3. 試験薬剤

被検薬剤であるPPA錠,対 照薬のPA錠 は 各々250

mg力 価を含有 し,両 薬剤は錠剤の外観,大 きさ,包 装

など全 く識別で きないよ うに作製 した。両薬剤 ともPTP

包装 した2錠 を1回 分 と し,ユ ニッ トバ ヅ クに 入れ5日

分を白箱に納めPPA-PAと 表 示 し,こ れを1症 例分 と

した。 これ らは コン トローラーに より無作為 に割 りつけ

られたのち,そ のKey tableの 保管が なされ,開 鍵 まで

厳重に保管され機密 保持がはか られた。 なお,両 薬剤の

含量,崩 壊試験は大 日本製薬(株)に おいて実施 され基準

に合致 したものであることが確認 され た。

4. 用法 ・用量および投与期間

両薬剤 とも1回2錠(500mg),1日4回,毎 食直後

および就寝前に服用することと し,投 与期間は5日 間 と

した。

5. 投与の中止

主治医の判断で投 与を中止 して よいがその場合,中 止

時点における症状の評価 をできる限 り行ない調査表に記

入することとした。

6. 併用薬剤

試験薬剤投与中は治療効果,副 作用評価の判定に影響

を及ぼす薬剤の併用は原則 として避け ることとした。

乳 観察項 目と観察時期

観察項 目と観察時期は後述 のとお りである。なお,発

症日より入院前 までの状態 お よび治療については問診に

よりできる限 り聴取する こととした。

1) 臨床症状

体 温

1日 排便回数

便性:水 様便,泥 状便,軟 便,有 形便お よび粘液,血

液,膿 混入の有無

2) 菌検索

各病院で種 々の分離培地 を用 いて病原腸 内細菌の検索

を行 ない,腸 内細菌叢の検索 は後述 の培地を使用 した。

1),2)に ついては入院 より退院 までできる限 り毎 日

各項 目を観察する こととし,投 与終了後7日 間は観察す

ることとした。

3) 腸内細菌叢

各病院での原 因菌 の検索 とは別 に 投 与 前,投 与3日

目,投 与終 了後4～6日 目の便中細菌叢についてDHL

Agar (Eiken), TCBS Agar (Eiken), NAC Agar

(Eiken), Staphylococcus medium 110 (Eiken), SF

Broth (Eiken)+1.5% Bact-Agar (Difco), PEA Agar

(BBL)+5%Rabbit bloodを 用い,久 留米 た学小 児秤て

検討 した。

それぞれの菌のPPA,PA.ABPC.CP,TCに つ いての

MICは 大 日本鰻 薬(性)総 合研究所で実施 した。

なお,各 病院で採取 した検体は光岡の試料 輸 送 用 培

地のに移 し,氷 冷 して久留 米大学へ輸送 し,大 学 ては4

℃ に保 存 し,採 取後1週 間 以内に同定,定 量を完 了す る

こ と とした。

4) 臨床検 査

後 記の検 査項 目を投 与開始前 と投与終 了時に出来る限

り実 施す ることとした。

赤 血球数,血 色素量,ヘ マ トクリソ ト,血 小板数,白

血球数,白 血球分画,GOT,GPTAI-Pase,ピ リル ビ

ン,BUN,血 清 クレアチ ニン,尿 蛋 白,尿 糖,尿 ウロビ

リノー ゲン,尿 沈渣。

5) 副作用

自 ・他覚的 な副作用が認め られ た 場 合 に は,そ の症

状,程 度,発 現 の時期,投 与中止の有無,処 置,経 過 な

どを出 来る限 り詳細に記 載す るように した,

8. 効果判定

1) 主治医 に よる判定

(1) 臨床 効果

著効,有 効,無 効 の3段 階で判定 した。

(2) 有用性

本剤が患 者に とって有用てあ るか どうか を投与法,治

療効果,副 作用な どの面 を考慮 して,非 常 に 満 足,満

足,ま ず まず満足,不 満,非 常に不満足の5段 階で判定

した。

(1),(2)の判定は投 与終 了後に 行なった。

2) 委員会判定

委 員会(本 廣 孝,富 永 薫,手 島第一郎)で 設定 し

た基準によ り判定 した。その基準は下記の と お りて あ

る。

判定基準(委 員会判定)

投与開始 日有症(開 始 日,便 回 数が3回/日 以上かあ

るいは便性が水様 または泥状を呈する例)あ るいは病原

菌 が判 明 して いる場合の両条件 またはいずれか一方を満

た している例を効果判定採用例 とし,次 のよ うに判定 し

た。

1) 回復 日数の判定

解 熱 日

37℃ 以上の発熱が37℃ 未満に下降 した 日

便 回数正常化 日

128CHEMOTHERAPY FEB, 1982

川 便回数が1日3回 以 上か ら2回 以下に減少 した 日

便性 回復日

下痢便(水 様便,泥 状便)が 軟便 または 有形便に回

復(あ るいは排 便が認め られ な くなった)日

粘,血,膿 便消失日

便中に粘液,血 液,膿 が認め られ な くなった 日

菌 陰性 化日

病原菌が便中に認められ な くな った 日

2) 臨床 効果

著効:便 性,便 回数が2日 後 までに回復 したもの

有 効:便 性,便 回数が5日 後 まてに回復 した もの

無効:便 性,便 回数が終了後 も回復 しなか った4,の

ただ し,開 始 日,便 性が軟便 または 有形便,便 回数が

1日2回 以下の症例につ いては投与後便性,便 回数が回

復 した ものを有効,回 復 しなか ったものを無効 とし,著

効 とい う判定 は行 なわなかった。

3) 細菌学的効果

著効:病 原菌が2日 後 までに消失 したもの

有 効:病 原菌が5日 後 までに消失 したもの

○ 病 原 菌 とはShigella,V.parahaemolytfcus, Sal-

monella, K. oxytocaを 意 味 す る 。

無効2病 原菌 が投与終了後 も排菌 したもの

9. デ ータの取 り扱い

試験終 了後,委 員会を開催 し,全 症例 の調査表の記載

内容 を確認 し,除 外お よび脱 落症例について協議決定し

た。

1) 臨床効果(主 治医。委員会判定)

主治医,後 員会判定 ともに除外お よび脱落症例を除い

た例を採用例 とした。 ただ し,主 治医判定において細菌

性赤痢(保 菌 者)は 判定採用例 とした。

2) 副作用

副作用の検、けがなされ た例 は全例採用例 とした。

3)有 用性(主 治医 判定)

除 外お よび脱落例を除 い た例 を採 用 例 と し たっただ

し,副 作用の ため脱落 とした例ば採用例 とした。

4) 細菌学的効果(委 員会判定)

除 外および脱落例を除いた例の うち.病 原菌の消長が

確認 で きた例を採用例 とした。

これらの判定について,参 加医師の異議がない ことを

確 認 した うえで,コ ン トローラーがKey tableを 開封

した.な お,試 験期間途中,開 鍵例は1例 も認め られな

か った。

Table 2 Patients examined

* x2 test and Fisher's exact test

Table 3 Reasons for exclusion

Table 4 Reasons for drop-out

VOL.30 NO.2 CHEMOTHERAPY 129

10. 統計的解析

データの解析はx2検 定法(Yatesの 補 正),FXSHER

の直接確率計 算 法,WILCOXONの 順位和検定法 を 用 い

た。危険率は両側危険率を採用 し,5%を 有意水準 とし

た。

な お,N.S,はnot significantの 略 で あ る。

II. 成 績

1. 検 討 症 例

集積 され た全 症 例 数 とそ の 内 駅 はTable2に 示 した。

す な わ ち,全 投 与 症 例 は67例(PPA群35例,PA群

Table 5 Background characteristics

*x2 test, Fisher's exact test and Wilcoxon rank-sum test

130 CHEMOTHERAPY FEB. 1982

32例)で あった。 この うち,除 外症例は14例(PPA群

7例,PA群7例),脱 落症例は2例(PPA群1例,PA

群1例)で あ り,除 外理 山お よび脱 落理 由はTable3,

4に 示 した。 したが って,委 員会判定におけ る効果判定

採 用例は除外お よび脱 落症例を除いた51例(PPA群27

例,PA群24例)で あ った。 なお,主 治医判定における

効果判定保用例 は除 外症例の うち,細 菌性1赤痢(保 菌 者)

をその 対象に含めたため,53例(PPA群28例 。PA群

25例)で あった。 有用 性 判定採用例は 主治医判定に お

け る効14と判定 採用例に副作川て脱 落 した症例を加えた54

例(PPA群29例,PA群25例)で あ った。 副作用 判定

採用例は投 与症 例全例であ った。

2. 効果判定採用例の背景項 目に関す る検話

番員会判定採 用例の背 景項 目についてPPA,PA両 群

間の比較 を行なった(Table5),,

す なわち,年 齢,診 断名,合 併症の 有無,併 用薬の 有

無,投 与前の患者の1日 排 便回数,便 性状お よび病 原菌

嫁PPA,PA両 群間 て 有意差が認め られなか った。 この

よ うに,両 群間において背 景項 目に偏 りが認め られない

ため両群間の比較 は可能 と考え られ た。主治医 判定採用

例について も同様に検討 したが,い ずれの項 目につ いて

も委 員会判定採用例 と比較 し症例數,解 析結果に大差が

なか った。 したが って,主 治医判定採用例での成績は省

略 した。

3. 臨床効果

1) 主治医に よる臨床 効果判定

主治医 判定に よる臨床効果はTable6に 示 した よう

に,PPA群 では著効率が3507%(10/28),著 効,有 効

を合わせ た有効率は89.3%(25/28),PA群 では著効率

が20.0%(5/25),有 効率は92.0%(23/25)で あり,

有効率は両群 ともほぼ同様の値 を示 したが,著 効 率は

PPA群 の方 がPA群 より高か った。 しか し,著 効率,

有効率 とも両群問に有意差は認め られ なか った。

2) 主治医に よる有用性 判定

主治医に よる有川性判定はTable7に 示 したように,

PPA群 では"非 常に満足率"が241%(7/29)。 非常

に満足 と満足 を合わせ た"満 足率"は69.0%(20/29)。

PA群 では"非 常に満足率"が12.0%(3/25),"満 足率"

は56,0%(14/25)で あ り,若 干PPA群 の方がPA群

よ り有用率が高かったが両群間 に有意差 は認められなか

った。

3) 委員会に よる臨床 効果 判定

Table 6 Clinical effectiveness judged by doctors in charge

* 1 Wilcoxon rank-sum test

* 2 Fisher's exact test , Ratio of "Excellent"*

3 Fisher's exact test; Ratio of "Excellent"+"Good"

Table 7 Utility judged by doctors in charge

* 1 Wilcoxon rank-sum test* 2 Fisher's exact test; Ratio of "Remarkably satisfactory"* 3 x2 test; Ratio of "Remarkably satisfactory"+"Moderatory satisfactory"

VOL.30 NO.2CHEMOTHERAPY 131

委員会判定に よる臨床効果はTable8に 示 し た よ う

に,PPA群 では著効率が25.9%(7/27),有 効 灘 は

85.2%(23/27),PA群 では著効率が25.0%(6/24),

有効率は75.0%(18/24)で あ り著効率 は両 群 とも同様

の値を示 したが,満 足率はPPA群 の方 がPA群 より高

か った。 しか し,著 効率,有 効率 とも両群間に有意差は

認められなか った。

次に,こ れ らの症例を投 与前 の1日 排便回数,投 与前

の便の性状,併 用薬の有無,合 併症 の有無について層別

して,そ れぞれの臨床効果 を検討 した。

投与前の1日 排便回数 と効果の関係はTable9に 示 し

たとお り両群間に有意差は認め られ なか った

投与前の便の性状(水 横便,泥 状便,軟 便 あ る い は

粘液便,血 便,膿 性便)と 臨床効果の関係 に つ い て,

Table10に 示 した。便 の 性状が水様便であ った症 例に

対する有効率はPPA群,PA群 ともに69.2%(9/13)

であ り,泥 状便であ った症 例に対す る有効率はPPA群

100%(13/13),PA群90%(9/10)で あ ったが,い ず

れ も有意差は認められなか った。 軟便 であ った症例は両

群 とも1例 のみ であ つた。

また,粘 液便 であ りた症例 に対す る有効率はPPA群

84.6%(11/13),PA群70%(7/10),血 便であ った症

例に対する 有効率はPPA群92.9%(13/14),PA群

58,3%(7/12)で あ り,粘 液便,血 便であ った症例に対

す る有効嘱はいずれ もPPA群 の方がPA群 よ り高 く,

特 に,血 便であ った症例に対す る有効率はPPA群 の方

がまさる傾 向(P器0.0652)に あ ったほかは 有意差 は 認

められ なか った。膿性便であ った症 例は両群 とも1例列の

みであ った心

判川薬の有無お よび 合併症の 値 と効果 との 関 係 は

Table11,12に 示 したとお り併用薬 または合判症 を 有

す る症例が少な く一定の傾向は認め られ なか った。

4) 委員会に よる細菌学的効果判定

委員会判定採用例で病原菌が検出 され,か つその病原

菌の消長が確認 され た症例は少な くTablel3に 示 した

とお りであ る。投 与5口 後 までに病原菌が消失 した有 効

例を病原菌判明例全例 でみ る と,PPA群8例 中6例,

PA群7例 中4例 で,有 意差は認められ なか つた。

Table 8 Clinical efficacy judged by committee

*

1 Wilcoxon rank-sum test* 2 x2 test; Ratio of "Excellent"*

3 Fisher's exact test; Ratio of "Excellent"+"Good"

Table 9 Clinical efficacy classified by frequency of evacuation

* 1 Fisher's exact test; Ratio of "Excellent"* 2 Fisher's exact test; Ratio of "Excellent"+"Good"

132 OHEMO「rHERAPY FEB.1982

Table 10 Clinical efficacy classified by nature of stool

* 1 Fisher's exact test ; Ratio of "Excellent"*

2 Fisher's exact test ; Ratio of "Excellent"+"Good"

Table 11 Clinical efficacy classified by cases with or without concomitant medication

* 1 Wilcoxon rank-sum test* 2 Fisher's exact test ; Ratio of "Excellent"* 3 Fisher's exact test:Ratio of "Excellent"+"Good"

VOL.30 NO.2CHEMOTHERAPY 133

Table 12 Clinical efficacy classified by cases with or without coiTiplicatiun

*

1 Wilcoxon rank-sum test* 2 Fisher's exact test ; Ratio of "Excellent"*

3 Fisher's exact test ; Ratio of "Excellent"+"Good"

Table 13 Bacteriological efficacy

* Fisher's exact test ; Ratio of "Excellea"+"Good-

Table 14 Side effects

* Fisher's exact test**

Eruption (two cases), s-GPT[31•¨39(2nd.)•¨52(5th. day)] (one case)

134 CHEMO7HERAPY FEB・1982

Table 15 lsolataon frequencies and numbers of bacteria in feces of patients treated with pipemidic acid

*

; Fecal samples tested,**

; Mean(A samples)•}S.E. [log10 (bacterial No. g feces)]

A; No. of fecal samples except for samples whose bacterial No. were not determineddue to the

presence of the others.

B; No. of fecal samples where the indicated organisms were detected (%).

4. 副作用

投与 した全例すなわ ちPPA群35例,PA群32例 に

つ いて,副 作用を検討 した。副 作 用 出 現は,Table14

に示 した よ うに3例 で,そ のいずれ もがPPA群 であ り,

発疹2例 とGPT上 昇の1例 であ った。

発疹の2例 中1例 は投与5日 目に発現 し,無 処置で投

与終了5日 後 に消失 した。他の1例 は投与2日 目に発現

したため投与 を中止 しグ リチル リチ ンを投与 して2日 後

に消失 した。GPTの 上昇の1例 は投与前31→ 投与2日

目39→ 投与5日 目52で あ った。退院後の経過 は把握 で

きなか った。

5. 糞便 中細菌叢の変化

腸炎患者 の薬剤投与に よる糞便 中の細菌叢の変化 を検

討 するためにPPA群74検 体,PA群66検 体,合 計140

検体の糞便試料 を採取 した。Table15,16にPPA群,

PA群 の投与前,投 与中(3日 目),投 与 後(投 与終了

後4～6日 目)の 細菌の分離頻度 と菌数を示 した。

PPA群 では投与前 に採取 した25検 体中,菌 数の多い

ものは嫌気性菌, E. coli, Klebsiella, Citrobacter,

Enterobacter, Hafnia alvei , Shigella, Streptococcusであ り,投 与中に採取 した25検 体 では E. coli, Kleb-

siella, Citrobacter, Enterobacter, H. alvei, Shigella

の菌数が著 しく低下 または消失 した の に 対 し,嫌 気性

菌,Streptococcusは ほ とん ど変化 していないか,あ る

いはやや増加傾 向にあった。投与後 に採取 した24検 体

では E. coli, Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter,

H.alveiな どの グラム陰性菌の菌数は投与中に比べいず

れ も多 く,投 与前 と比較す る と菌数 はほぼ同程度であっ

VOL.30NO.2CHEMOTHERAPY 135

Table 16 Isolation frequencies and numbers of bacteria in feces of patients treated with piromidic acid

*

;Fecal samples tested,**

; Mean(A samples)•}S.E.[logo (bacterial No./g feces)]

A; No. of fecal samples except for samples whose bacterial No. were not determined due to the

presence of the others. B; No. of samples where the indicated organisms were detected (%)

た。 また, Shigella, Salmonella の再排菌 は認 められ

なか った。投与後 の Streptococcus, 嫌気性菌の検出頻

度あるいは菌数 は投与前,投 与中 よ りやや高い レベル に

あった。PA群 では投与前に採取 した22検 体中,菌 数 の

多い ものは嫌気性菌, E. coli, Klebsiella, Citrobacter,

Enterobacter, Proteus, H.alvei, Shigella, Salmonella,

V. parahaemolyticus, Streptococcus な どで あ っ た。

菌株数が少なく比較が難しい H. alvei, Shigella, Sal-

monella, V. parahaemolyticus を除けぽPPA群 の細

菌叢のパ ター ンと類似 していた。投与 中の23検 体 では

H. alvei, Shigella は消失 し,そ の他 の グラム陰性菌の

菌数はいずれ も減少 したが,そ の程度はPPA群 よ り軽

度 であ った。 一 方, Staphylococcus, Streptococcus,

嫌気性菌の菌数は増加した。投与後に採取した21検 体

では グラム陰性菌 の菌数は投与前の値 に近 い場合が多か

った。Salmonellaに つ いては再排菌が認められたが,

Shigella, V. parahaemolyticus では再排菌は認め られ

なか った。Streptococcusと 嫌気性菌 の検 出頻度,菌 数

は投与中の値 とほぼ 同 じであ った。

病原菌の検出され た症例の細菌叢の変 化 をFig2～5

に,病 原菌の検出され なか った症例のそれをFig.6に 示

した。症例に より程度は異 なるが,病 原菌を含む グラム

陰性菌は減少 もしくは消失す るのに対 し,嫌 気 性 菌 や

Streptococcusは 概 してほ とんど変化 しない か 増 加 し

た。

6. 糞便中細菌の薬剤感受性

PPAま たはPA投 与例の投与前,投 与中,投 与後 に

おけ る糞便中細菌のPPAお よびPAに 対 する薬剤 感受

136 CHEMO塵7HERAPY Fig8. 1982

Fig. 2 Bacterial flora in human feces (Bacillary dysentery)

性 を検 討 した 。

なお,嫌 気性 菌 は 両 薬 剤 に対 して 感 受 性 が な い こ とが

知 られ て い る の で これ を 除 き,好 気 性菌 に 限定 し,投 与

前204株,投 与 中160株,投 与 後218株 に つ い て検 討 し

た 。

1) 投 与 前 の検 出 菌 の 感受 性

a) PPAに 対 す る感 受性

病 原菌 お よび グラ ム陰性 腸 内細 菌 に 対 す るPPAの

MIC分 布 の ピ ー クは,Pseudomonasで は12.5μg/ml ,

そ の他 の グラ ム陰 性 腸 内細 菌 で は0.78～3.13μg/mlの

範 囲 で あ った 。 一 方Staphylococousで は ピー クは50

μg/mI,Streptococcu3で は200～400μg/mlで あ った

(Table17)。

b) PAに 対する感受性

V. parahaemolyticus に対するPAのMICは0.39

～1.56μg/ml ,PseudomonasのMIC分 布 ピ ー クは

100μg/mlで,そ の他 の グ ラム陰 性 腸 内細 菌 に対 するピ

ー クは12 .5～25μg/mlの 範 囲 であ った。Staphylococ-

cusで は ピー クが 認 め られ ず3 .13～ ≧400μg/mlま で

MIC値 は 幅 広 く分 布 し,Streptococccusの ピ ー クは

200～ ≧400μg/mlて あ っ た(Table18)。

2) 投 与 中 の 検 出菌 の 感受 性

a) PPAに 対 す る感 受 性

投 与 前 と類 似 の パ タ ー ンを示 した(Table19)。

b) PAに 対 す る感 受 性

病 原菌 を除 く グ ラム陰 性 菌 で は投 与 前 と同 じ位置に一

VOL.30 NO.2 CHEMOTHERAPY137

Fig. 3 Bacterial flora in human feces (Salmonella gastroenteritis)

つ のピークがあ り,≧400μg/mlに も ピー クが認め られ

た(Table20)0

3) 投与後の検出菌 の感受性

a) PPAに 対す る感受性

投与前,中 と類似のパ ターンを示 した(Table21)。

b) PAに 対す る感受性

投与中 と同様,2峰 性の分 布パター ンを示 した(Table

22)。

乳 糞便中の抗生物質耐性菌

糞便中細菌叢を調べ る際,ABPC,CP,TCを それぞ

れ25μg/ml含 有 させ たDHL寒 天培地を用 いて,こ れ

ら抗生物質に対 する耐性菌 の検 出頻度お よび菌数を調べ

た(Table23,24)。

病原菌は検出例数が少なか ったので,常 在腸内細菌 の

うち検 出例数の比較的多いE.coli,Klebsisella,Citro-

bacter,Enterobacterに ついてみる と,投 与 前 で は,

PPA群,PA群 共にABPC耐 性菌,TC耐 性菌の検出頻

度お よび菌数 は比較的高値を示 したが,投 与中 では両群

とも減 少傾 向を示 した。 この傾 向はPPA群 に著明であ

った。投与後は投与中 よ り検 出頻度,菌 数 とも増加傾向

を示 した。

一方CP耐 性菌は,そ の検 出頻度がPPA投 与前 と,

PA投 与前 お よび投与中 に 丑coliに おいて高か ったの

を除 くと,他 の菌 では両群 とも,投 与前,投 与 中,投 与

後 を通 して低値 を示 した。 また菌数 において も投与前,

投与 中,投 与後を通 じて両群 とも低値 であった。

138 CHEMOTHERAPY FEB. 1982

Fig. 4 Bacterial flora in human feces (Vibrio parahaemolyticus enteritis)

III. 考 案

腸管感染症の主な起炎菌 に対する選択薬剤は,entero-

pathogenic E. coli, enterotoxogenic E. coli, Shigella

にはABPC, Kanamycin(KM), Paromomycin, Colistin,

NA,PAで,Solmonellaで は種 々の理 由か ら5～8)未熟

児,新 生児,免 疫不全状態下にあ る者,循 環器疾患を有

する者以外 には一般に抗菌製剤の投与はされず,Vibrio

cholerae, V. parahaemolyticus に はTC,CP,NA,PA

が,Yersinisに 対 してはKM,TC,CPが,Campylo-

bacterに は Erythromycin, TC, Doxycycline, Minoc-

ycline ‚ª, Clostridium perfringens ‚É‚Í ABPC, CP

が, Clostridium difficile に対 しては Vancomycinが

選択 され ている。

従来腸管感染症の薬 効評価は細菌性赤痢で実施 されて

きたが,本 症が著 しく減少 した今日9),多 くの症例を集

め二重盲検法で,そ の検討を行な うことは困難になって

きた。

そ こでPPAの 腸管感染症 に対す る効果を客観的に評

価す るため,伝 染病院 あるいは一般病院 に入院 した下痢

症患者 を対 象と し,前 述の よ うに既存の薬剤で,種 々の

腸管感染症 に対 し,し ば しば使用 されてい るPAを 対照

薬 に選び・二重盲検法で比較試験を行ない,本 剤の治療

効果お よび腸内細菌叢 に及ぼす影響について検討 した。

臨床効果 を主 治医 に よる効果判定 でみる と,著 効率ば

VOL.30 NO.2 CHEMOTHERAPY 139

Fig. 5 Bacterial flora in human feces (Klebsiella oxytoca enteritis)

PA群 の20.0%に 比較 しPPA群 は35 .7%と やや高 く,

PPAお よびPA群 の有効率は各 々89 .3%,92.0%と

両剤 ともに高率であったが有意差はなか った。一 方,委

員会判定での著効率はPPA群25.9%,PA群25.0%

でほ とん ど差 はな く,有 効率は各 々85.2%,75.0%で ,

PPA群 がやや高 いが有意差 はな く,杉 山 ら2),鵜 飼 ら3)

のPPAオ ープン試験の成績 に類似 し,杉 山 ら10),山 本

ら11)の比較試験での対 照薬KMに 劣 らぬ成績 が得 られ,

著者 ら12)が小児の細菌 性赤痢,病 原大腸菌性 下 痢 症 に

PAを 投与 した成績 よりも優れ ていた。

次に投与前の1日 排便回数,便 性状,併 用薬の有無,

合併症 の有無 について層別 し,臨 床効果 との関係を検討

したが,便 性状の うち血便例の有効率についてPPA群

の方 がPA群 よ りまさる傾 向にあったほかは,両 群間に

有意差 は認め られなか った。

51例 の うち病原腸内細菌を検出 した15例29.4%に

ついて検討 した。そ の 内 訳 は,Shigella5例9 .8%,

Salmonella 7例13.7%, V. parahaemolyticus 1例

2.0%, K. oxytoca 2例3.9%で あ った。細菌学的効果

判定 ではPPA群8例,PA群7例 で,投 与5日 目まで

に消失 した有効例は各 々6,4例 で,有 意 差 は認め られ

なか った。

14O CHEMOTHERAPY FEB. 1982

Fig. 6 Bacterial flora in human feces (Acute enteritis, negative causative organism)

副作用は両剤 ともに 胃腸障害例は な く,PPA群 で発

疹2例,GPTの 軽 度上昇1例 の計3例4.5%に み られ

たが,新 薬研究会報告時1)の10.7%に 比較 して低率で,

発疹の1例 は無処置で消退 し,他 の1例 は グリチル リチ

ン投与で消退 した。

次にPPA群74検 体,PA群66検 体の計140検 体の

糞便について,PPA,PAの 投 与 前,投 与3日 目,投 与

終了後4～6日 目の便中細菌叢を検討 した。両剤 の投与

前に検出され た菌種の うち,嫌 気性菌, E. coli, Kleb-

siella, Citrobacter, Enterobacter, Streptococcus の

菌 数 が 多 か っ た。 嫌 気 性菌 の菌 数 は107～108/g,E.coli,

Klebsiella, Enterobacter は106～107/g, Citrobacter

は 約106/g, Streptococcus は 約105/gで あ った。

光 岡13)に よる 健康 成 人 につ い ての 成 績 では 嫌 気性 菌が

約1011/9で あ りEnterobacteriaceaeお よびStrepto-

coccusは ほ ぼ108/gで あ る。 また 伊 藤14)に よる健 康成

人 男子 につ いて の成 績 で は 嫌 気 性 菌 が1010/g,E.coli,

Klebsiella, Enterobacter , Citrobacter は107～106/g,

α-Streptococcusは 約107/gで あ った。 また,福 田ら25,

は原因不明の急性 腸炎患者 の腸 内細菌数 は健康成人のそ

れに比べ減少する と述 べている。 以上 の ことか ら,今 回

の薬剤投与前 のわれわれ の成績 に関 して,上 述 の菌数が

vol.30 No.2 CHEMOTHERAPY 141

Table 17 Pipemidic acid-sensitivity of clinical isolates from feces of patients with clitcriti,i •\remedication•\

*No. of strains (%).

Table 18 Piromidic acid-sensitivity of clinical isolates from feces of patients with enteritis

•\remedication•\

* No. of strains (%).

142 CHEMOTHERAPY FEB. 1982

Table 19 Pipemidic acid•sensitivity of clinical isolates from feces of patients with enteritis-M idmedication-

* No. of strains (%)

Table 20 Piromidic acid-sensitivity of clinical isolates from feces of patients with enteritis-M idmedication-

*N o. of strains (%).

VOl. 30 NO. 2CHEMOTHERAPY 143

Table 21 Pipemidic acid•sensitivity of clinical isolates from feces of patients with enteritis

•\ostmedication•\

* No. o fstrains(%)

Table 22 Piromidic acid-sensitivity of clinical isolates from feces of patients with enteritis

•\ostmedication•\

* No. of strains(%).

144 CHEMOTHERAPY FEB. 1982

Table 23 Isolation frequencies and number of antibiotic-resistant strains isolatedfrom feces

of patients with enteritis, treated with pipemidic acid

*

Fecal samples tested**

Mean•}S. E.

A: No. of fecal samples except for samples whose bacterial No. were not determined due to the

presence of the others.

B: No. of samples where the indicated organisms were detected.

C: B/A

#: ABPC; DHL-ABPC(25ƒÊg/ml), CP; DHL-CP(25ƒÊg/ml), TC; DHL-TC(25ƒÊg/ml)

健康成 人に比べ少ないのは下痢に起因する と思われ る。

一 方,投 与中はPPA群 では グラム陰性腸 内細菌の菌数

が著 しく低下 または消失 し,嫌気性菌,Staphylococcus,

Streptococcusは ほ とんど変化はないかやや増加 し,PA

群 で も同 じ傾 向であ った。 これは,こ れ らの薬剤の抗菌

スベ ク トルか らみて当然の成績 と考え られ る。

投与後 は,PPA群 では投与中に陰性化 したSkigella,

Salmonellaを 除 くとグラム陰性腸内細菌の菌数は没与

前 とほぼ同様の傾 向を示 し,嫌 気 性 菌,Streptococcus

は増加傾 向を示 した。PA群 ではShigella ,V.parahae-

molyticusが 投与中に陰性化 したのを除けば,グ ラム陰

性腸 内細菌の菌数 は投 与前 に近 づ き,嫌 気 性 菌,Stre-

ptococcusはPPA群 と同様やや増加す る傾向にあった。

PPA群 はPA群 に比較 し投与中,グ ラム陰性腸内細菌

VOL. 30 NO. 2CHEMOTHERAPY 145

Table 24 Isolation frequencies and number of antibiotic-resistant strains isolatedfrom fect.. of patients with enteritis, treated with piromidic acid

* Fecal samples tested**

Mean•}S. E.

A: No. of fecal samples except for samples whose bacterial No. were not determined due to the

presence of the others.

B: No. of samples where the indicated organisms were detected.

C: B/A

#: ABPC; DHL-ABPC(25ƒÊg/ml), CP; DHL-CP(25ƒÊg/ml), TC; DHL-TC(25ƒÊg/ml)

の菌 数 の低 下 が 著 明 で あ っ たが,こ れ は 抗 菌 力 の 差 に よ

るもの と思 わ れ た。

薬 剤 感受 性 で は,投 与 前 検 出菌 に対 す るPPAのMIC

はPseudomonasで は12.5μg/ml,そ の 他 の グ ラム 陰

性腸 内細 菌 で は0.78～3.13μg/mlに,Staphylococcus

は50μg/ml,Streptococcusは200～ ≧400μg/mlで

あ り,五 島 ら16)の報 告 とほ ぼ 同様 の結 果 で あ った 。 投 与

中,投 与 後 の 検 出菌 も投 与 前 と類 似 の パ タ ー ン を 示 し

た。 一 方,PAのMICは,投 与 前 の 検 出 菌 で はV.

parahaemolyticusは0.39～1.56μg/ml,Pseudomonas

は100μg/ml,そ の他 の グラ ム陰 性 腸 内 細 菌 は12.5～25

μg/mlに そ れ ぞれMIC値 の ピ ー クが あ った 。 ま た,

Staphylococcusで は3.13～ ≧400μg/mlとMIC値 は

幅 広 く分 布 し,Streptococcusは200～ ≧400μg/mlの

146 CHEMOTHERAPY FEB. 1982

株 が最 も多 く,こ れ まで に 報 告 され て い る成 績 と類 似 し

て い た。 投 与 中 の 検 出 菌 で は,病 原 菌 を 除 くグ ラ ム陰 性

腸 内細 菌 に,投 与前 で み られ た ピー ク値 の ほ か に ≧400

μg/mlの 所 に も ピ ー クが 認 め られ た。 こ の2峰 性 は 投

与 後 検 出 菌 で も認 め られ たが,宮 者ら17)が 以 前 報 告 し た

PAに,対 寸 るShigella, cnteropathogenic E.coliに お

い て も同 様 の パ ター ンが み られ て い た。

ABPC, CP. TCに 対 ナ る 耐性 菌の 検 討 で は,薬 剤 投 与

前 の ゲラ ム陰性 腸 内細 菌で,特 にABPC, TC耐 性 菌 検

出 頻度 が 高 か ったが,両 薬 荊 の投 与 に よ り検 川 頻度,菌

数 と も低 下 した。

以 上の 病 原 腸 内細 菌の 消失 効果 および腸 内細 苗叢 に 及

ぼ す選 択 的 影 響 を考 え 台わ せ る と,PPAはPAと 同 様

腸 炎 の 治療 に適 した 薬 剤 で あ る と思 わ れ る。

稿 を 終 るに あ た り,感 受性 測 定 に ご協 力 い た だ い た大

日本製 薬 株 式 会社 総 合 研 究所 に深 謝 致 し ます 。

(本 研 究 期 間 は昭 和54年2月 か ら昭 和55年9月 で あ

る)

文 献

1) 第23回 日本 化学 療 法 学 会総 会, 新 薬 研 究 会 報

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2) 杉 山茂 彦, 赤 尾 満, 足 立 利 幸, 戸 谷徹 造, 天 野

冨 貴子, 小 林 祥 男, 今 井 千 尋, 山 本琢 三, 角 田 沖

介: 赤 痢 お よび 赤痢 類 似 疾 患 に お け るPipemidic

acidに 関す る基 礎 的 ・臨床 的 研 究 。Chemothe-

rapy 23: 2900～2905, 1975

3) 鵜 飼一 郎, 飯 村 達, 松 原 義 雄, 清 水長 世: 急 性

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の 治療 効果 の 検 討。Chemotherapy 23: 2894～

2899, 1975

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45: 406～419, 1971

5) 平 石 浩: 赤 痢 そ の 他 の下 痢 一 診 療 に 有用 な数 値

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10) 杉 山茂 彦, 赤 尾 満, 小 林 祥 男, 今 井 千尋, 山本

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イ ン ン との 二雄 樹検 法 に よ る比 較-。 感 染症学雑

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11) 山 本琢 三, 他 (12施 般): 細 菌 性 赤痢 とその類似

疾 患 に 対 す る リ ピ ドマ イ ンンの 治 療 成 績-と くに

二 重 白 検 法 に よ る カ ナ マ イ ンン との 比 較-。 感染

症 学雑 誌47: 35～43, 1973

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細 菌性 赤 痢 お よ び病 原 大 腸 菌 性 下 痢 症 の 治 療。

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と くに 嫌 気性 菌 を 中心 と して-。 日本 細菌学雑誌

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15) 福 田 一 男, 千 田 俊雄, 中谷 林 太 郎, 瀬 尾威久, 松

原 義 雄, 菱 沼 義 興, 村 上 義 次: 急 性 出並性 腸炎の

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16) 五 島 瑳 智 子, 堂 ケ 崎 勲, 金 子 康 子, 小 川 正俊, 滝

田聖 親, 辻 明 良, 高 橋 邦子, 桑 原 章吾: Pipemi-

dicacidの 細 菌学 的 評 価,と くにin vitro, in vivo

の抗 緑 膿 菌 作 用 に つ い て 。Chemotherapy 23:

2640～2646, 1975

17) 本 廣 孝, 河 野 信 晴, 田 中 幹 久, 友 石 泰輔, 沖

重 美, 舩 津 維 一 郎: Piromidic acid dry syrup

に よ る小 児 細 菌 性 下 痢 症 の 治療 。Chemotberapy

19: 520～536, 1971

VOL.30 NO.2 CHEMOTHERAPY 147

EVALUATION OF THE EFFECT OF PIPEMIDIC ACID ON

ENTERITIS

A DOUBLE BLIND CONTROLLED STUDY COMPARED WITH PIROMIDIC ACID

TAKASHI MOTOHIRO, YASUTAKA SAKATA, TAMOTSU FUJIMOTO,

TOORU NISHIYAMA, TETSUYA NAKAJIMA, KOJI ISHIMOTO,

KAORU TOMINAGA and FUMIO YAMASHITA

Department of Pediatrics, Kurume University School of Medicine

DAIICHIRO TESHIMA and TOSHIKO MATSUO

Department of Infectious Deseases, Kitakyushu City Asahigaoka Hospital

EISUKE NAGATA and FUYUHIKO NINOMIYA

Department of Internal Medicine, Fukuoka Prefectural Asakura Hospital

HIROSHI SAMEJIMA

Fukuoka Prefectural Asakura Hospital

TERUHITO KOGA

Department of Internal Medicine, Koga Hospital

MASAHARU HASHIMOTO

Department of Internal Medicine, Yame City Hospital

AKIRA KINOSHITA

Department of Internal Medicine, Chikugo City Hospital

NAOMI MASHIKO and KAZUYOSHI NAGATA

Department of Internal Medicine, Fukuoka Prefectural Yanagawa Hospital

HIROAKI SAKAMOTO

Department of Internal Medicine, Ohmuta City Hospital

MASAHIRO NAKAMURA

Department of Microbiology, Kurume University School of Medicine

A double-blind controlled trial was carried out using piromidic acid (PA) as a reference drug in order to examine the therapeutic effect of pipemidic acid (PPA) on enteritis including bacillary dysen-tery and Vibrio parahaemolyticus enteritis, and the influence of PPA on bacterial flora in feces. The results obtained were as follows.

1. Efficacy was evaluated in 27 PPA-and 24 PA-treated cases fulfilling test conditions among total 67 medicated cases. There were no significant differences between these medicationgroups on the bac-kground factors analyzed.

2. According to the unified evaluation, the rates of "excellent response plus good response" were 85. 2% with PPA and 75% with PA. There was no significant difference between both the drugs, while there was CL tendency that PPA was superior to PA with respect to the efficacy in the cases with blo-ody stool.

3. From fecal samples taken premedication, pathogens such as Shigella sp., Salmonella sp., Vibrio

parahaemolyticus and Klebsiella oxytoca were detected in 8 PPA-and 7 PA-treated cases, but there were no significant differences between both the medication groups on bacteriological effects.

148 CHEMOTHERAPY FEB. 1982

4. Fccal bacterial flora was observed in all fecal samples taken before, during and after medication,

Before medication, the numbers of organisms were large in anaerobes, Escherichia coli, Klebsiella sp,

Citrobacter sp., Enterobacter sp. and Streptococcus sp. During medication with PPA or PA, the gram-

negative organisms were markedly reduced or disappeared, while anaerobes and gram-positive orga-

nisms did not change significantly. After medication with PPA, the gram-negative organisms recovered

in number to the same degree as before medication, while anaerobes and Streptococcus sp. were in-

creased. Similar results were obtained with the PA-treated cases. A difference was that the degree of

reduction in the number of organisms in feces was more marked in PPA-treated cases than in PA-

treated cases.

5. The drug-sensitivity of the organisms was determined by the agar-dilution method. The peak mini-

mal inhibitory concentrations of PPA and PA were 0.78•`3.13 ƒÊg/ml and 12. 5•`25 ƒÊg/ml respectively

for gram-negative organisms, and 12.5ƒÊg/ml and 100 ƒÊg/ml for Pseudomonas sp. The gram-negative

organisms resistant to PPA or PA were none or rare, while those resistant to ampicillin, chloramp-

henicol and tetracycline had a large part of the isolates, and tiwy were greatly reduced by medication

with PPA or PA. Those results indicate that PPA as well as PA i% a useful drug for enteritis.