Enfermedades óseas poco frecuentes….pero que nos enseñan mucho sobre enseñan mucho sobre fisiología ósea.

Dr. Marcelo Sarli.

Hipofosfatasia

� Rara mutaciones heredable del gen de la fosfatasa alcalina, que da lugar forma de raquitismo y deficiencia dentarias. Se caracteriza, a diferencia de otros raquitismos, por una elevación del piridoxal 5΄ fosfato (debido a una alteración del metabolismo de la vitamina (debido a una alteración del metabolismo de la vitamina B6) y aumento del fósforo urinario.

� Afecta a todas las razas pero es mas frecuente entre los menonitas de Manitoba, alli 1/2500 nacidos la presenta mientras que en Toronto 1/100000.

� Existen seis formas clínicas.

1- Perinatal

� Perinatal (fatal): se expresa in útero causando una severa hipomineralización del esqueleto. Puede existir caput membraneceum de las piernas, que están acortadas y deformadas al nacimiento. Algunos casos tiene brotes osteocondrales que protruyen de brazos y tiene brotes osteocondrales que protruyen de brazos y piernas.

� Algunos neonatos sobreviven, pero desarrollan insuficiencia respiratoria por el tórax raquítico e hipoplásico.

� Las RX lo distinguen de la osteogénesis imperfecta, como son la baja mineralización y los cambios raquíticos. Puede observarse osificación incompleta o ausente en cráneo o vértebras.

Caso clínico

2- Infantil

� Los síntomas aparecen antes de los 6 meses. Cuando los síntomas de trastornos del crecimiento y raquitismo aparecen.

� Las suturas craneales son amplias, aparece hipertensión intracraneana y cierre precoz de

� Las suturas craneales son amplias, aparece hipertensión intracraneana y cierre precoz de las suturas.

� Las deformaciones toráxicas llevan a la insuficiencia respiratoria.

� Pueden desarrollar hipercalcemia e hipercalciuria con vómitos y nefrocalcinosis.

Caso clínico

3- De la niñez

� Es variable en su expresión. La pérdia de los dientes deciduales antes de los 5 años puede ser la primera manifestación.

� El raquitismo causa baja estatura.� Anomalías esqueléticas: piernas arqueadas, rodillas que se � Anomalías esqueléticas: piernas arqueadas, rodillas que se

chocan, agrandamiento metafisario de huesos largos.� Retardo de inicio y dificultad en la marcha.� En las RX se identifican “lenguas” de radiolucencia que se

proyectan de la metáfisis hacia las diáfisis.

Caso clínico

4- Del adulto

� Se presenta en edad media de la vida, con historia de buena salud previa con/sin antecedentes de raquitismo o perdida precoz de la dentadura decidual.

� La primera manifestación puede ser dolor en un pie por falta de curación de una fractura por stress metatarsal. falta de curación de una fractura por stress metatarsal. Luego surgen dolores en muslos y caderas con pseuofracturas que pueden evolucionar a fracturas.

� Pueden sufrir crisis de pseudogota por elevación del P.� Pueden tener calcificaciones periarticulares o de tendones

y ligamentos (como se ve en el S. de Forestier).� En RX: Looser zones, osteopenia, condrocalcinosis y

calcificaciones periarticulares.

Caso clínico

Caso clínico

5- Odontofosfatasia

� La única manifestación es la enfermedad dental con RX y biopsias óseas sin signos de raquitismo.de raquitismo.

� Podría explicar algunos casos de perdidas dentales precoces por “enfermedad periodontal precoz”.

6- Pseudohipofosfatasia

� Hallazgos típicos de hipofosfatasia con FAL normal o elevada.

Resumen de las formas clínicas

Etiología

� Mutación en el gen de la FAL hepática/ósea/renal.� La FAL es una fosfomonoesterasa de 507 residuos AA anclada a la

membrana celular por su porción carboxilo terminal.� Es fisiológicamente activa en su forma dimérica y cliva substratos

extracelulares: Pyridoxal 5΄ fosfato, Fosfoetanolamina y pirofosfato inorgánico.inorgánico.

� Su exacta función en la mineralización es desconocida, pero tal vez se relacione con la hidrólisis del pirofosfato.

� El gen esta localizado en el cromosoma 1p36.1 de 12 exones distribuidos en 50 KB.

� Mas de 190 mutaciones se descriptas de las cuales 79% son mutaciones sin sentido, de allí la variabilidad de la expresión clínica.

Diagnostico bioquímico.

� FAL baja de manera clara y repetida (a diferencia de todas las formas de raquitismo y osteomalacia) en concordancia con la historia clínica, hallazgos clínicos y cambios radiográficos.

� Recordar que los niveles de FAL son altos en niños y adolescentes.� FAL baja: hipotiroidismo, desnutrición, enfermedad celiaca,

escorbuto, corticoides, Clofibrato, intoxicación con vit. D.escorbuto, corticoides, Clofibrato, intoxicación con vit. D.� Unico raquitismo que cursa con hipercalcemia e hiperfosfatemia. En

las formas infantiles puede existir hipercalciuria. La causa de la hipercalcemia es desconocida y tal vez se deba a la falta de captacion del calcio por el hueso. Los niveles de PTHi 25 y 1,25(OH)D3 son normales.

� 50% de los pacientes son hiperfosfatemicos por aumento de la resorción tubular de fosfato

� Pyridoxal 5΄ fosfato plasmático esta caracteristicamente elevado. Incremento de la fosfoetanolamina urinaria (no patognomonico)

Biología molecular

� Es fundamental cuando los datos clínicos y bioquímicos no son claros, para dar concejo genético y para el diagnostico prenatal de las formas severas.

� Se pueden utilizar dos tecnicas SSCP (Single-Straned Conformation Polymorphism) ó DGGE (Denaturing Gradient exones Gel Electophoresis) seguida de la secuensiación de los exones Gel Electophoresis) seguida de la secuensiación de los exones.

� Los exones son pocos y pequeños, pero las mutaciones muchas y dispersas lo que hace el trabajo difícil. Algunas veces las mutaciones están en los intrones o en secuencias regulatorias

� En la forma perinatal o infantil se identifican el 95% de las mutaciones, pero en las formas leves donde sólo un alelo puede estar mutado se hace mas dificultoso.

Diagnóstico prenatal

� Debe hacerse el diagnostico de las formas severas en parejas con hijos previos afectados, por biopsia de vellocidades croriónicas.croriónicas.

� En casos con hallazgos sugestivos por ecografia y sin antecedentes familiares, es otra indicación de estudio prenatal.

� Es un estudio lento y trabajoso por requiere secuenciar todo el gen de la FAL.

Histopatología

� En la placa de crecimiento se observan los cambios característicos del raquitismo. Hay disrupción del ordenamiento columnar de los condrocitos, muchas zonas de calcificación y zonas donde el cartílago degenera sin calcificar. La inmunomarcacion de FAL es degenera sin calcificar. La inmunomarcacion de FAL es baja.

� En el hueso maduro hay amplias zonas de matriz osteoide descalcificadas. El doble marcado con tetraciclina es negativo.

� La biopsia ósea no difiere de la osteomalacia u otros tipos de raquitismo.

Tratamiento

� No existe cura y el tratamiento sintomático y el manejo ortopédico son las opciones.

� Se han reportado tratamiento con magnesio, zinc y pyridoxal 5΄ fosfato sin éxito.

� Restricción del fóforo dietario.� Restricción del fóforo dietario.� Corticoides y Aines sin éxito.� Infusiones de plasma de pageticos o FAL placentaria,

sin éxito.� Un caso con evolución favorable con transplante de

médula ósea y otro tratado con osteoblastos provenientes de tejido óseo normal seguido por siete años.

� Teriparatide para la curación de fracturas metatarsianas con éxito.

Enzyme-Replacement Therapyin Life-Threatening HypophosphatasiaMichael P. Whyte, M.D., Cheryl R. Greenberg, M.D., Nada J. Salman et al.n engl j med. 2012: 366;10

� En este trabajo se trataron 11 pacientes con formas perinatales o infantiles de hipofosfatasia en malas condiciones de salud con ENB-0040 (proteina recombinante fusión del dominio (proteina recombinante fusión del dominio extracelular de la TNSALP + IgG1FC porcion terminal deca-aspartato [union al hueso])

� La droga (40 mg/ml) se infundió por vía IV 2 mg/kg y luego se administró 1 mg/kg s/c 3 veces por semana. 10 pacientes 6 m de tratamiento y 9 un año.

Conclusión

ENB-0040, a recombinant human TNSALP coupled to a deca-aspartate motif for bone targeting, was administered by one intravenous infusion and then subcutaneous injections in children with perinatal or infantile hypophosphatasia. Treatment was associated withhealing of the skeletal manifestations of hypophosphatasia as well as healing of the skeletal manifestations of hypophosphatasia as well as improved respiratory and motor function. Improvement is still being observed in the patients receiving continued ENB-0040 therapy, with more than 3 years of treatment in some children. ENB-0040 appears to be apotential enzyme-replacement therapy in patients with life-threatening hypophosphatasia, a metabolic bone disease.

Displasias óseas Displasias óseas esclerosantes

Definición

� “Conjunto de alteraciones dietarias,metabólicas, endocrinas, hematológicas,infecciosas y hereditarias que determinaninfecciosas y hereditarias que determinanla aparición de lesiones esclerosantesdifusas ó localizadas en el esqueleto”

Michael P. Whyte.

OsteopetrosisOsteopetrosis

Formas clínicas

� Autosómica dominante “Benigna”: escasos síntomas.

� Autosómica reseciva “Maligna”: severa hasta fatal durante la infancia ó juventud.fatal durante la infancia ó juventud.

� Autosómica reseciva “Intermedia” presente desde la infancia con signos de las maligna, impacto sobre la expectativa de vida no determinado.

� Autosómica reseciva asociada a déficit de anhidrasa carbónica ll

Presentación clínica

� Obstrucción nasal (malformación de mastoides y senos nasales).

� Parálisis de los nervios de la base de cráneo.� Dificultad para alimentarse.� Dificultad para alimentarse.� Erupción dentaria alterada.� Huesos densos en Rx con FX.� Infecciones recurrentes y diátesis

hemorrágicas por compromiso de médula ósea con/sin hipereslenismo.

Examen físico

� Baja estatura.� Frente amplia.� Cabeza grande.� Apariencia adenoidea.� Apariencia adenoidea.� Nistagmus.� Hepatoesplenomegalia.� Genu Valgum.� Las formas severas mueren en la infancia por:

Hemorragias, neumonías, anemias ó sépsis.

Variedades

� Las formas intermedias los pacientes tienen baja estatura, parálisis de pares craneanos, macrocefalias, anquilosis dentarias con osteomielitis de mandíbula, anemia leve y fracturas recurrentes.osteomielitis de mandíbula, anemia leve y fracturas recurrentes.

� La formas benignas sólo detectables en RX, huesos largos frágiles y sutiles síntomas neurológicos y reumatológicos (alteraciones visuales ó de audición, túnel carpiano, osteoartrosis)

Radiología

Laboratorio

� Puede observarse hipocalcemia, hiperatiroidismo secundario.

� Aumento de fosfatasa alcalina y CPK BB � Aumento de fosfatasa alcalina y CPK BB aparentemente de origen osteoclástico.

� La forma intermedia ó leves no presentan cambios significativos en el laboratorio.

Histopatología

Etiología y patogénesis

� La mayoría de las osteopetrosis son heredables en forma recesiva.

� Todas ellas compartes defectos en la � Todas ellas compartes defectos en la capacidad de los osteoclástos de reabsorver hueso por diferentes mecanismos: ↓ Interleukina 2 ó superóxidodimutasa.

Osteopetrosis

Tratamiento

� Transplante de médula ósea: Provee precursores osteoclásticos normales.

� Tratamiento dietario/hormonal: Dieta deficitaria en calcio con/sin calcitriol.en calcio con/sin calcitriol.

� Otros: Interferon, Glucocorticoides en altas dosis en los pancitopénicos con hepatoesplenomegalia. Cámara hiperbárica en las osteomielitis de manbíbula. Correción quirúrgica de parálisis craneales.

Deficiencia de anhidrasa carbónica tipo ll

� Síndrome autosómico recesivo compuesto por osteopetrosis y acidosis tubular renal, causado por una deficiencia AC ll.

� Clínica: Fracturas, baja talla, retardo de desarrollo, compresiones de nervios craneanos (OP) asociados con compresiones de nervios craneanos (OP) asociados con hipotonía, debilidad muscular, parálisis hipokalemica (ATR).

� RX: Calcificaciones cerebrales y los defectos osteoscleróticos pueden mejorar con el tiempo.

� Etiología: CO2 + H2O → H+ + HCO3-. Catalizada por AC

ll presente en cerebro, riñón, eritrocitos, cartílago, pulmón y mucosa gástrica.

Picnodisostosis

� La displasia de Henri Toulouse Loutrec.� Autosómica dominante. Cosanguinidad 30% de los casos.� Clínica: Diagnóstico en la infancia ó adoles.por cráneo grande,

prominencia frontooccipital, mandíbula de ángulo obtuso,prognatismo, rostro y mentón pequeños, paladar ogival,malaoclución dental, proptosis, , fontanelas abiertas, manosprognatismo, rostro y mentón pequeños, paladar ogival,malaoclución dental, proptosis, , fontanelas abiertas, manospequeñas con dedos cortos y clubbing , torax estrecho conpectus excabatum, cifoescoliósis con aumento de lordosislumbar, genu valgum debido a fracturas recurrentes.Evolucionan con ICC infecciones respiratorias a repetición einsuf. Respiratoria.

� Defecto genético se encuentra en el gen de la Kathepsin K.

Radiología

� Osteosclerosis progresiva.� No se observan los marcados

defectos de la osteopetrosis.� Hueso con corticales gruesas

y médulas angostas.Retardo en cierre de � Retardo en cierre de fontanelas y suturas.

� Clavículas gráciles.� Cráneo esclerótico, órbitas

densas, fácies hipoplásicas.

Displasia diafisaria pregresiva

� Trastorno autosómico dominante.� Su característica principal es la

neoformación de hueso endóstico y neoformación de hueso endóstico y perióstico en huesos largos.

� En formas más severas compromete el cráneo y esqueleto axial.

Clínica

� Comienza en la infancia.� Dificultad para la marcha y atrofia muscular que

confunden con distrofia muscular.� Los casos severos cabezones con proptosis, � Los casos severos cabezones con proptosis,

piernas delgadas con poco músculo, parálisis de nervios craneanos.

� Exámen físico: engrosamientos óseos palpables, hepatoesplenomegalia, raynaud y vasculitis.

� Puede observarse remisión clínica en la adultez.

Radiología

� Hiperostosis diáfisis de huesos largos.

� Tibias y fémures más afectados.afectados.

� Parches escleróticos de superficies endosteales y periósticas en huesos largo (flecha).

Enfermedad de Van Buchem

� Forma autosómica recisiva clínicamente severa.� Forma autosómica dominante, benigna llamada

hiperostosis endosteal (Worth type).� Se da tanto en niños cómo adultos, igual ♂ y ♀.� Se caracteriza por engrosamiento progresivo y

asimétrico de la mandíbulas si prognatismo pero con mala oclusión dental. Exepcionalmente: compromiso nervioso y dolor compresión ósea.

Enfermedad de Van Buchem

Radiología

� Engrosamiento cortical endostial con corteza diafisaria homogenea y estrechamiento medular.

� Los huesos largos están bien modelados.

� Si es generalizada incluye cráneo, huesos faciales, vértebras, pelvis y costillas

Escleroesteatosis

� Van buchem + sindactilia.� Se ve en sudafricanos de origen holandes.� En el nacimiento sólo se detecta la � En el nacimiento sólo se detecta la

sindactilia. En la infancia crecimiento exagerado y esclerosis con desfiguración facial. Pueden afectarse los pares craneanos y desarrollar hipertensión endocraneana.

Sclerosteosis� Rx overgrowth of normal bone

tissue, mainly involving the skull, mandible, and tubular bones.

� Can be differentiated from van Buchem disease by its more severe character and the presence of hand malformations, including syndactyly of the digits, radial deviation of the terminal radial deviation of the terminal phalanges, and absent or dysplastic nails.

� Some patients with tall stature, even gigantism. Raised intracranial pressure with severe headaches and in some cases sudden death.

� The incidence of sclerosteosis is very low, more than 40 live in S. Africa. one family in New York, a tri-racial kindred in Maryland, a Brazilian family, and few other isolated cases worldwide.

Increased bone density in sclerosteosis is due to the Deficiency of a novel secreted protein (SOST). Belemans W, Ebeling M, Patel N, et al.

Human Molecular Genetics 2001; 10 (5):537-43.

Identification of a 52 kb deletion downstream of the SOST gene in patients with van Buchem diseaseW Balemans, N Patel, M Ebeling, E Van Hul, W Wuyts, C Lacza, M Dioszegi, F G Dikkers, P Hildering, P J, et al. J Med Genet 2002;39:91–97

Genomic deletion of a long-range bone enhancer misregulates sclerostin in Van Buchem disease. G. Loots, M. Kneissel, H. Keller, M. Baptist, J. Chang, N. Collette, D. Ovcharenko, I. Plajzer-Frick, and E. Rubin. Genome Research. 2005; 15:928–935.

� ……By exploiting cross-species sequence comparisons with in vitro and in vivo enhancer assays, we were able to identify a candidate enhancer element that drives human SOST expression in human SOST expression in osteoblast-like cell lines in vitroand in the skeletal anlage of the embryonic day 14.5 (E14.5) mouse embryo, and discovered a novel function for sclerostin during limb development. Our approach represents a framework for characterizing distant regulatory elements associated with abnormal human phenotypes.

Sclerostin Is a Novel Secreted Osteoclast-derived B one

Morphogenetic Protein Antagonist with Unique Ligand Specificity. N. Kusu, J. Laurikkala, M. Imanishi, H. Usui, M. Konis hi, A. Miyake, I. Thesleff, and N. Itoh. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY. 2003; 278:24112-17

� The physiological role of sclerostin remains to be elucidat ed.� Sclerostin was intensely expressed in developing bones of mouse

embryos. Punctuated expression of sclerostin was localized on thesurfaces of both intramembranously forming skull bones andendochondrally forming long bones. Sclerostin-positive cells wereidentified as osteoclasts.

� We examined effects of sclerostin on the activity of BMP2, BMP4,BMP6, and BMP7 for mouse preosteoblastic MC3T3-E1 cells . Sclerostin

� We examined effects of sclerostin on the activity of BMP2, BMP4,BMP6, and BMP7 for mouse preosteoblastic MC3T3-E1 cells . Sclerostininhibited the BMP6 and BMP7 activity but not the BMP2 and BMP4activity. Sclerostin bound to BMP6 and BMP7 with high affini ty butbound to BMP2 and BMP4 with lower affinity.

� In conclusion, sclerostin is a novel secreted osteoclast-d erived BMPantagonist with unique ligand specificity. We suggest that sclerostinnegatively regulates the formation of bone by repressing th edifferentiation and/or function of osteoblasts induced by BMPs. Sincesclerostin expression is confined to the bone-resorbing osteoclast, i tprovides a mechanism whereby bone apposition is inhibited i n thevicinity of resorption. Our findings indicate that scleros tin plays animportant role in bone remodeling and links bone resorption and boneapposition.

Wnt/h-catenin pathway

Funciones de la vía Wnt/h catenina

Mutación del LRP5

HIGH BONE DENSITY DUE TO A MUTATION IN LDL-RECEPTOR –RELATED PROTEIN 5. Boyden, J. Mao, J. Belsky, L. Mitzner, A. Farhi, M. Mitnick, D. Wi, K. Insogna, R. Lifton.N Engl J Med. 2002; 346(20): 1513-21 . .

High-Bone-Mass Disease and LRP5M.whyte, W. Reinus, S. Mumm. N Engl J med 2004; 350(20):2096-7

171 (G171V)

Osteopoikilosis

� Significa “Husos moteados”.� Autosómica dominante con alto grado de

penetrancia.penetrancia.� Se asocia con dematofibrosis lenticularis

disseminata (papulas, nódulos ó placas amarillentas formadas por fibra de elastina dérmica)

Radiología

� Numerosos focos de esclerosis en hueso trabecular, generalmente ovales.generalmente ovales.

� Afectos porción distal de huesos tubulares, metáfisis de huesos largos, tarso, carpo y pelvis (DD: MTS).

Osteopatía Striata

� Estriaciones lineares en los extremos de los huesos largos. En general se trata de una curiosidad radiográfica.una curiosidad radiográfica.

� Puede formar parte de otros cuadros como: “osteopatía striata y esclerosis craneana” y “osteopatía striata e hipolasia dérmica”

Radiología

� Líneas gráciles en metáfisis de huesos largos y periferia de huesos iliacos.huesos iliacos.

� Los huesos del carpo, tarso, manos y pies pueden estar muy sutilmente afectados.

Melorheostosis

� Del griego “chorreado de vela”.� Es una afección esporádica que no tiene patrón

mendeliano de transmisión.� Se produce durante la infancia es generalmente

monomélica y asimétrica, se puede acompañar de monomélica y asimétrica, se puede acompañar de lesiones en piel subyacente como hipertricosis, fibromas, hemangiomas, etc. Puede afectar las articulaciones dando dolor y limitación funcional. Puede producir deformidades con acortamiento por contractura de tejidos blandos y fusión epifisaria prematura.

Radiología

� Hiperostosis irregular, exentrica y densa que afecta la cortical y la medular de los medular de los huesos afectados.

� La extremidades inferiores son las mas comúnmente afectadas.

paquidermoperiostosis

� Osteoartropatía hipertrófica idiopática que causa clubbing de los dedos, hiperhidrosis y engrosamiento de la piel de rostro y torax superior, neoformación perióstica especialmente distal en MI.

� Los síntomas suelen comenzar en adolescentes. � Los síntomas suelen comenzar en adolescentes. Todos ó algunos pueden estar presentes. Tarda una década en expresarse y luego entra en una etapa de quiescencia.

� Puede producir agrandamiento de manos acramegaloides. Se a compaña de dolores articulares difusos.

Radiología

� Periostitis severa con esclerosis distal de huesos tubulares

� Anquilosis articulares.� Anquilosis articulares.� La proliferación

periostial es exuberante, irregular y compromete epífisis.

Displasia diafisaria pregresiva

� Trastorno autosómico dominante.� Su característica principal es la

neoformación de hueso endóstico y neoformación de hueso endóstico y perióstico en huesos largos.

� En formas más severas compromete el cráneo y esqueleto axial.

Clínica

� Comienza en la infancia.� Dificultad para la marcha y atrofia muscular que

confunden con distrofia muscular.� Los casos severos cabezones con proptosis, � Los casos severos cabezones con proptosis,

piernas delgadas con poco músculo, parálisis de nervios craneanos.

� Examen físico: engrosamientos óseos palpables, hepatoesplenomegalia, raynaud y vasculitis.

� Puede observarse remisión clínica en la adultez.

Radiología

� Hiperostosis diáfisis de huesos largos.

� Tibias y fémures más afectados.afectados.

� Parches escleróticos de superficies endosteales y periósticas en huesos largo (flecha).

Genes relacionados con displasias esclerosantes

Patología Gen Relacionado

Worth disease LRP5

Endosteal Hyperostosis LRP5

A. D Osteopetrosis tipo l LRP5A. D Osteopetrosis tipo l LRP5

Van Buchem SOST

Esclerostetosis SOST

Cumarati Engelman TGFβ1

Picnodisostosis CTSK

Paget TNFRSF11A/RANK

Miositis osificante progresiva

� Anormalidades congénitas en manos y pies.� Episodios recurrentes de inflamación del

blandos que terminan en focos de osificación heterotópica (no calcificación ectópica sino focos de hueso verdadero).heterotópica (no calcificación ectópica sino focos de hueso verdadero).

� Es diferente a los focos de osificación verdaderos postraumáticos.

� 600 casos descriptos, esporádica aunque casos autosómicos dominantes de expresión variable se describieron.

Presentación clínica

� Se presenta desde el nacimiento cuando comienzan los edemas y tipicamente el acortamiento del dedo mayor de los pies con Hallux Valgus. Los dedos de las manos suelen ser cortos y con sinostosis e hipoplasia de las falanges. El diagnostico se hace cuando se demuestra radiologicamente la formación de hueso ectópico.

� Las osificaciones comienzan generalmente en la primera década � Las osificaciones comienzan generalmente en la primera década pero pueden aparecer hasta la tercera.

� Los edemas son típicas zonas de inflamación: Rojas, dolorosas, duras que cursan con fiebre. Son desencadenadas por traumatismos mínimos.

� Los músculos mas afectados son los para espinales, cinturas escapular y cadera.

� Puede complicarse con tortícolis si afecta ECM, se afectan mas comunmente los hombros y cuello, pero pueden afectarse los musculos de la masticacion y el torax dando insuficiencia respiratoria restrictiva.

Caso clínico

Diagnostico

� Cuadro clínico y radiológico.� Aumento de FAL y procolágeno péptido

tipo 3.tipo 3.� La biopsia de las zonas induradas

muestra: edema → nódulos interconectados de osteoblastos → focos de osificación endocondral → tejido óseo maduro con sistemas haversianos.

Tratamiento

� No existe un tratamiento establecido.� Varias drogas se han propuesto sin éxito:

ACTH, Corticoides, EDTA, Etidronato, Warfarina (inhibe la carboxilación de la BGP)(inhibe la carboxilación de la BGP)

� Terapia física para mantener las articulaciones móviles. La cirugía es de poca utilidad aunque a veces necesaria (mandíbula). La remocion de los focos de osisficación termina en recurrencia.

� Vacunación antineumococo y antigripal.

Pronóstico

� La mayoria de los pacientes mueren jóvenes por la insuficiencia respiratoria restrictiva, pero algunos pueden llegar restrictiva, pero algunos pueden llegar hasta la quinta década.

Muchas gracias por permanecer despiertos!