개인맞춤의학 시대에

왜 집단을 대상으로 한

학문 분야에 종사하는가?

서울의대 의료관리학교실 강영호

우리는 어떤 시대에 살고 있는가?

• “국민건강”

• “인구집단의 건강 수준 향상”

• “공중보건”

• 유전자의 시대

• Genomics, Epigenomics

• 예측의학

• “개인맞춤의학 personalized

medicine”, precision medicine

• 신 의료기술의 발전

• 의료 산업화

“개인 맞춤 의학 시대”에

지역사회를 대상으로 한 학문의 역할은?

좀 더 큰 시각을 갖기 위해서?

개인을 대상으로 한 의학과 집단을 대상으로

한 의학은 어떻게 다른가?

질병은 왜 발생하는가?

형광등은 왜밝게 빛나는가?

• 형광등스위치를켰기때문이다.

• 형광등스위치를켜기만하면불이들어오는가?

• 형광등전구 : 전구가제기능을해야

• 전선 : 끊어져있지않아야

• 전력 : 발전소에서전력을지속적으로공급하고있어야

• 스위치를올리는것, 형광등전구, 전선, 전력의요인들이모두충족되어

야형광등은밝게빛날수있다.

Necessary, sufficient, and component cause?

A specific disease

Component causes of a disease

Smoking은 Lung cancer의원인(cause)인가?

Smoking만으로 Lung cancer를일으키는가?Smoking은 Lung cancer의단 하나의 sufficient cause인가?

Winston Churchill (1874-1965)

흡연하면모두폐암에걸리나요?

• 흡연은 폐암의 90%를설명함. 폐암 환자의 90%는흡연력을 가짐. 폐

암 발생의 시기별, 지역별 차이를 흡연으로 대부분 설명 가능.

• 흡연자 중에서 폐암에 걸리는 사람은 약 10% 정도

• 전체 폐암 환자의 10% 정도는 담배를 피우지 않은 사람

• 개인맞춤의학(personalized medicine)

– 폐암 발생에 관여하는 유전적 요인을 파악함으로써 금연을 반드시 해야 할 사

람을 찾을 수 있다.

A Tiny Step toward Personalized Medicine?

Sholom Wacholder et al. Performance of Common Genetic Variants in Breast-Cancer Risk Models. NEJM 2010;362:986-93

Preparing for Precision Medicine?

개인과 집단에서의 인과성

Causality: Individual and Group

질병의 인과성(원인)? 무엇을 지칭하는가?

• 왜누구는질병에걸리고누구는걸리지않는가?

– 개인간의 변이에 관심

– 형제, 자매는 같은가? 다른가? 다르다면 왜 다른가?

– 일란성 쌍둥이가 질병 발생에 다른 양상이 나타나는 원인은?

– 환경과 유전의 설명력은?

• Phenotype에서의 총변이에서유전과환경이설명하는부분

– Variation/variance, heritability

– Personalized medicine 의 지향점

– Prediction model (C statistics, ROC 분석)

질병의 인과성(원인)? 무엇을 지칭하는가?

• 왜어떤집단에서는질병발생률이높은가?

– 집단, 시간과 장소에 따른 질병 발생률의 차이

– 어떻게 하면 인구집단에서의 질병 발생률을 감소시킬 수 있을까?

– Modifiability

– Etiological fraction, population attributable risk (PAR) relative risk

– PAR = prevalence * [(RR – 1 )/RR]

개인간 변이

• 개인간 변이의 총합

– Total variation = heritability + environmental effects

– Environmental effects = shared environment + non-shared environment

– 총합은 100%

• 유전율

– 인구집단에서 표현형의 변이가 유전적 요인에 의해 어느 정도 설명되는가를

나타내는 값

– 유전율=유전자에 의한 분산/총분산

– IQ의 유전율: 50-75%, 신장(height)의유전율: 60-90%

– 유전율은 성, 인종, 국가 등 인구집단에 따라 다른 양상

– 유전율이인과적원인(cause)의비중을의미하지는않는다

Burton PR, Tobin MD, Hopper JL. Key concepts in genetic epidemiology. Lancet2005;366(9489):941-51.

키/신장(Height)

• Heritability = 0.9

• US President Candidate, John McCain– “the average South Korean is three inches taller than the average North Korean.’’

• “In 1997, South Korean preschool children were found on average to be 6–

7 cm (2–3 in.) taller than their Northern counterparts; in 2002, the average

gap was about 8 cm (3 in.).” (Schwekendiek and Pak, Econ Hum Biol

2009;7:109-12.)

• 남북한 아동간 신장의 차이는 왜 발생하는가?

인과적 기여도(인구집단기여위험도, PAR)

• 각요인의인과적기여도의합

– 총합은언제나 >100%

• 폐암에대한흡연의인과적기여도(인구집단기여위험도)는90%이다(true)– 인구집단에서흡연을모두없앴을때총폐암발생의 90%를막을수

있다 (true)

– 인구집단에서흡연을모두없애더라도비흡연자집단에서폐암은발

생한다(현재의 10% 수준에서) (true)

– 폐암에대한흡연의인과적기여도가 90%이므로, 다른요인이폐암에

기여하는비중은 10% 밖에안된다 (false)

유전질환 vs 환경질환?

• PKU (phenylketonuria) = PKU gene + Phenylalanine diet

• 페닐케톤뇨증(PKU)의 variation을 PKU gene의거의 100% 설명: 유전질환

• 하지만, 우주의어느혹성에모든사람들이 PKU gene을 가지고있고,

Phenylalanine diet에 변이가존재한다면?

• 완전히환경적인(유전적영향이전혀없는) 질환이있을수있는가?

– 예: 벼락사망사고, 교통사고

특정요인(X)에 따른개인간변이가전혀없는없는데도(총변이에

기여하는비중=0%) 해당요인 X가질병의원인이될 수있는가?

모든사람들이 25년동안하루 1갑씩담배를피웠다면, 코호트연

구나환자-대조군연구를통하여흡연이폐암의원인이라는사실

을밝혀낼수있을까?

Population A Population B

Global Economic Crisis

Tight Ecomomies

Economic Inequality Individual Responsibility

EgalitarianCommunitarian Norms

Severe Social Competition Increased community Bonds

Chronic stressChronic stressDi

abet

esGe

netic

Vune

rabil

ity

Prevalence of Risk Factors with each Population

Chronic Stress = 100%Diabetes = 5%Genetic vulnerability = 50%

Chronic Stress = 0%Diabetes = 5%Genetic vulnerability = 50%

Sufficient Cause

Pie Chart Represent the components of a sufficient cause They do not reflect the prevalence of risk factors in a population

Diab

etes

Gene

ticVu

nera

bility

Chronic stress는 개인간 variation

을설명하지못하지만, 집단간

variation을 설명한다.

A 집단을대상으로한코호트,

환자대조군연구에서 chronic

stress는 위험요인으로밝혀지지

않는다.

원인이개인수준에존재하지않는다면?

Shwartz & Capenter. Am J Public Health 1999

Pearce N. Epidemiology in a changing world: variation, causation and ubiquitous risk factors. Int J Epidemiol 2011;40:503-12.

집단과개인에서의원인의설명력: 위험요인의유병률이시간에따라변화할때는?

Pearce N. Epidemiology in a changing world: variation, causation and ubiquitous risk factors. Int J Epidemiol 2011;40:503-12.

흡연율변화에따라개인과집단에서의폐암발생을어느정도설명하는가?

질병 발생의 개인별 차이를 무엇으로

설명하여야 하나?

동일한유전자를지닌사람들(일란성쌍둥이)은

건강지표에차이가있는가?

• 일란성쌍둥이의질병발생일치율(concordance rate)

– 심혈관계질환: 30%

• Marian AJ. Genetic risk factors for myocardial infarction. Curr Opin

Cardiol 1998;13:171–78.

– 암: 10-20%

• Lichtenstein P, et al. Environmental and heritable factors in the causation

of cancer. N Engl J Med 2000;343:78–85.

왜일란성쌍둥이에서건강지표의차이가나타나는가?

그차이에는어떤기전이존재하는가?

후생유전(Epigenetics)

생애적 접근법(Lifecourse Approaches, Lifecourse Epidemiology)

성인 건강의 발달 기원설(Developmental Origins of Health and Disease)

발달 가소성(Developmental Plasticity, Phenotypic Plasticity)

If they ask you anything you don’t know, just say it’s due to epigenetics.

후생유전(Epigenetics)은모든의문에대한답을줄것인가?

• 후생유전(학)– 후생유전: 유전자염기서열의변화와는상관없이획득한특정형질이자손세포에

게전달되는것

– 후생유전학: DNA 염기서열의변화없이일어난유전자의기능변화를연구하는학

문

• Epigenetic changes– DNA methylation (가장중요), Histon protein modification

– Mitotically stable epigenetic changes: 일반적인질병현상에서중요

– Meiotically stable epigenetic changes: 획득형질의세대간전달

• 후생유전이모든것을설명할수있을까?– 후생유전적변화를동반하지않는건강/질병현상

– 후생유전적변화를모두추적할수 있을것인가의문제

Lichtenstein P, et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer. N Engl J Med 2000;343:78–85.

개인수준에서의질병발생은무엇으로설명할수있나?

Lichtenstein P, et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer. N Engl J Med 2000;343:78–85.

Heritable Factors, Shared Environment, and Non-shared Environment

• Heritable factors– Missing heritability의 문제

• Shared Environmental Factors– 상대적으로 shared environmental factors의 영향이큰 문제: antisocial behaviors,

academic achievement, IQ

– 연령증가에따라더욱감소(주된성인질병문제에서는영향력이작아짐.)

• Non-shared Environmental Factors– 대부분의건강문제에서이요인의설명력이가장큼(Plomin, Int J Epidemiol 2011).

상당수의 childhood infection 에있어서도 이요인의설명력이큼 (Davey Smith, IntJ Epidemiol 2011).

– 측정오차와는다름. 다른환경요인에의폭로와환경에대한개인별반응의차이

가모두포함.

– 우연 (chance, stochastic events)의역할이중요 !!!

Non-shared environmental factors

• 체계적(Systematic) 요인

– 측정되고연구될수있는요인

– 아동기: 출생순위, 출생시계절, 형제-자매간관계, 부모양육에서의차이, 또래의

영향

• About 3% - the median value of the proportion of variation: “A quantitative review shows that measured nonshared environmental variables do not account for a substantial portion of the nonshared variability posited by biometric studies of behavior.” (Turkheimer E, Waldron M. Nonshared environment: a theoretical, methodological and quantitative review. Psychological Bulletin 2000;126:78–108.)

– 성인기: 흡연, 음주, 비만등

• “non-shared environmental effects, although significant at each age, are relatively short-lived and make only a minor contribution to tracking.” (Fabsitz RR, Carmelli D, Hewitt JK. Evidence for independent genetic influences on obesity in middle age. Int J Obes 1992;16:657–66.)

• 비체계적(Non-systematic) 요인

– 일반적으로측정되지못함. 우연의문제

우연, 무작위성의 중요성

Importance of Chance and Randomness in

Disease Causation at the Individual Level

Guinea pig 털무늬의변이에미치는여러가지요인의영향력: random bred stock and isogenic inbred strain

Sewall Wright(1889-1988)

Wright S, Chase HB. On the genetics of the spotted pattern of the guinea pig. Genetics 1936;21:758–87.

“Our results further show that developmental variation, an apparently ubiquitous phenomenon in animals and plants, can introduce components of randomness into

life histories, modifying individual fitness and population dynamics.”

Vogt G, Huber M, Thiemann M et al. Production of different phenotypes from the same genotype in the same environment by developmental variation. J Exp Biol

2008;211:510–23.

C. elgans (Caenorhabditis elegans)

• Strikingly, we found strong evidence that stochastic as well as genetic factors are significant in C. elegans ageing, with extensive variability both among same-age animals and between cells of the same type within individuals.

• Key findings are that stochastic factors make a significant contribution to senescent decline and that different cell types deteriorate at markedly different rates, …

Herndon LA, Schmeissner PJ, Dudaronek JM et al. Stochastic and genetic factors influence tissue-specific decline in ageing C elegans. Nature 2002;419:808–14

완전히 똑같은 실험용 쥐를 만들 수 있을까?

• 동계교배계(Inbred strains) + 표준화된 실험실적 양육 환경쥐의 다

양한 특성에서의 변이(random variation)를줄이지 못함.

• 유전과 생후 환경은 변이에 영향을 못 줌. 태내 환경에서의 차이?

• 태내 환경에 대한 실험(Embryo splitting and transfer experiments in

rodents and cattle) 태내 환경 역시 변이의 주요 원인은 아님.

Gartner K. A third component causing random variability beside environment and genotype. A reason for the limited success of a 30 year long effort to standardize laboratory animals? Lab Anim 1990;24:71–77.Gartner K. The status of laboratory animal production and visions in the 21st century. Asian-Aus Anim Sci1999;7:1142–51.

Sir Richard Doll(1912-2005)

“whether an exposed subject does or does not develop a cancer is largely a matter of luck; bad luck if the several necessary changes all occur in the same stem cell when there are several thousand such cells at risk, good luck if they don’t. Personally I find that makes good sense, but many people apparently do not”.

Doll R. Int J Epidemiol 2004;33:1183-1184.

[MD앤더슨종신교수김의신박사의癌이야기]

암환자 몇 년 살 수 있는지의사도 사실 잘 몰라

암연구를하다보면암이발생하고성장하는과정이너무복잡해막막할때가잦다. 암은기본적으로세포안의핵(核)에유전자변이가발생해시작하는데, 그렇게되

려면발암(發癌) 요소가세포핵안으로들어가는채널이있어야한다. … 그런데이

런채널을찾아내 "이제 이암은끝났다"고 생각하는순간다른채널이또생긴다. 그통로가수십가지가나온다. 암처럼복잡한병이없다. … 폐암만해도발암유전자

가 100개나넘게발견됐다. 유전자하나차단한다고될일이아니다. … 설사모든채

널을다찾아내약물로차단한다면아마도사람몸이견디지못하고죽을것이다. … 하지만아직약물로암을완전히정복하기란요원하다. 그래서암을연구하는과학

자중에는종교를가진사람이많다. 알면알수록이것은신의영역인것같다는생

각에서다.조선일보. 2011년 10월 10일자기사

Science 2015

“Cancer Is More Bad Luck Than Bad Behavior, Study Says” (Bloomberg)

“Two-Thirds of Cancer Cases Are Simply Down to Bad Luck” (Gizmodo)

“Two-thirds of adult cancers largely ‘down to bad luck’ rather than genes”

(The Guardian)

“Most cancer types ‘just bad luck'” (BBC News)

“Most cancer cases ‘due to bad luck'” (Daily Mail)

Meta-analysis에서우연의역할

Davey Smith & Egger, J Clin Epidemiol 1998

Multi-center trial 에서의우연의역할

왜 random phenotypic variation 이 필요한가?

Gluckman & Hanson (eds). Developmental Origins of Health and Disease. Cambridge University Press, 2006

우연과 필연, 그철학적 의미를 찾아

개인에 대한 접근 vs 집단에 대한 접근

개인 맞춤의학은 가능한가?

Screening and Predictability

High-Risk Strategy의 함정

Relative Risk and Population Risk

개인맞춤치료는가능한가?

Uher R. Genes, environment, and individual differences in responding to treatment for depression. Harv RevPsychiatry 2011;19:109–24.

Personalized Medicine or Stratified Medicine?

• 현재의개인맞춤의학에대한슬로건

– 충분한 수준에서의 개인맞춤의학은 가능한가?

– 가능하지 않다면, 현재의 개인 맞춤 의학에 대한 슬로건과 장미빛

희망은 어떤 평가를 받을 것인가?

• Stratified medicine

– 결국 모든 연구의 결과들은 stratified medicine으로귀결 될 것!

개인별 맞춤치료 vs 과학적 의학

• 19세기-20세기초의학 vs 과학적(통계적) 의학

• 의학적자율성(medical autonomy) vs 근거기반의학

(Evidence-based medicine)

• 전통의학(e.g., 한방등) vs 현대과학적서양의학

“미래는 맞춤의학의 시대이다. 세계 의학계는 휴먼지놈 프로젝트 이후

개인 맞춤의학에 대한 기대감이 나날이 높아지고 있다. 현재의 의료가 질

병이 발생한 이후 동일한 진단에 의해 치료를 하는 것인 반면, 맞춤의학

은 질병의 결과에 대한 예방과 예측을 통해, 질병이 발병한 이후에 개개

인 별로 질환의 특성 차이를 고려해 치료를 하는 개념이다.

이런 의미에서 유전자 연구를 통한 맞춤의학을 구현하고자 하는 서양의

학과는 달리, 개개인이 가지고 있는 체질적 특성을 중심으로 하는 체질의

학은, 포스트 지놈 시대에 특화된 맞춤의학이며, 질병기 이전에 체질적

약점을 보강해 인류의 건강 증대에 기여할 수있는 뛰어난 예방의학이

다.”

김기옥 한국한의학연구원장(2009. 4. 28)

Age-adjusted mortality rates (per 100,000) of cardiovascular diseases, heart diseases, coronary heart disease, and stroke, by year – United States, 1900-

1996

National Heart, Lung and Blood Institute. 1998

50

55

60

65

70

75

80

85

1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005

US

S. Korea

Health Achievement in the US and S. Korea: Life Expectancy at Birth (both sexes combined)

Source: Korea National Statistical Office & National Center for Health Statistics

17.3

Life

exp

ecta

ncy, y

r

Calendar year

당신의 Mission은 무엇입니까?

강의 요약(1)• 개인에서의질병의원인과집단에서의질병의원인은다를수있다. 개인별변이

에는아무런기여를하지않더라도집단에서의질병발생에는매우크게기여할

수있다. 개인별변이의구조에는아무런영향을미치지않으면서집단에서의질

병발생률양상에큰변화를가져올수도있다.

• 인과적측면에서엄밀히말할때, 유전질환과환경질환의구분은무의미할수있

다. 모든건강/질병문제는유전적, 환경적요인이기여한다. 현재의유전, 환경질

환의구분은개인별변이에대한유전적, 환경적요인의설명력에의한기준이다.

• 유전율은유전의인과적기여도를의미하지않는다. 유전율이 100%이더라도환

경적요인이질병치료에매우중요할수있다.

• 개인수준에서의질병발생의변이를가장잘설명하는요인은우연이다. 그러므

로상당히높은수준에서의개인맞춤의학은현실화가능성이허상이될가능성

이높다. 모든의학은결과적으로층화의학(stratified medicine)으로 귀결될것이

다.

강의 요약(2)• 유전학과후생유전학의발전에따라상당히높은수준의개인맞춤의학(full

scale personalized medicine)이 가능하다(그리고짧은시일내에가능하다)는

기대는대부분의질병문제에서과도한것이다. 후생유전이모든질병문제의

Panacea 는아니다.

• 그렇다고유전학과후생유전학적인연구가무의미하다할수는없다. 이들연

구가집단수준에서의질병의인과성에대한정보를주고, 집단수준에서의

질병발생감소에기여할수있다. 부분적으로소규모집단수준에서의질병

치료양상을바꾸는데에기여할수있는데, 많은연구자들은이를개인맞춤

의학또는맞춤의학으로부를수도있을것이다.

• 인구집단을대상으로한연구의결과가개인별맞춤치료의방법으로활용되

지못하더라도, 인구집단에서의개입프로그램으로활용될경우, 인구집단에

서의건강수준을향상시키는데에크게기여할수있다.

당신은 무엇을 위해

연구를 하십니까?

“Health for All”

“온국민이함께하는건강세상”

“온국민이함께만들고누리는건강세상”

National Health Plan 2020 by the Ministry of Health and Welfare, Korea

Key Reference

Davey Smith G. Epidemiology, epigenetics and the 'Gloomy Prospect': embracing randomness in population health research

and practice. Int J Epidemiol. 2011 Jun;40(3):537-62.