ERITEMA MULTIFORME

PENDAHULUANEritema multiforme (EM) merupakan penyakit kulit akut dan dapat sembuh dengansendirinya yang dicirikan dengan papul merah simetris yang timbul secara tiba-tiba, danbeberapa menjadi lesi target yang tipikal kadang-kadang atipikal. EM merupakan erupsimendadak dan rekuren pada kulit dan kadang-kadang pada selaput lendir dengan gambaran bermacam-macam spektrum dan gambaran khas berbentuk iris (target lesion). Eritema menunjukkan perubahan warna kulit yang disebabkan karena dilatasi pembuluh darah,khususnya pada dermis pars retikularis dan pars papillaris. Pada kasus yang berat disertaigejala konstitusi dan lesi viseral. (1, 2)Eritema multiforme kebanyakan ditemukan pada dewasa muda dan sangat tidak umum terjadi pada masa kanak-kanak. Jumlah penderita laki-laki ditemukan lebih besar,tetapi tidak berhubungan dengan ras. Angka kejadian pasti dari EM sampai saat ini tidak diketahui. (1)Erupsi kulit yang terjadi seringnya dicetuskan oleh infeksi, kebanyakanHerpesSimplex Virus (HSV). Bentuk EM terdiri dari EM minor dan EM mayor. Keduanya dicirikanberdasarkan kesamaan pada dasar lesi target, tetapi dibedakan berdasarkan ada atau tidak adanya keterlibatan mukosa dan gejala sistemik. Pada kebanyakan pasien, EM dapatdibedakan secara klinis dari SSJ (Sindrom Steven Jhonson) dan NET (Nekrosis epidermalToksik) berdasarkan jenis lesi kulit dan distribusinya. (1)

ETIOLOGIPenyebab yang pasti belum diketahui. Faktor-faktor penyebabnya selain alergi terhadap obat sistemik, ialah peradangan oleh bakteri dan virus tertentu, rangsangan fisik,misalnya sinar matahari, hawa dingin, faktor endokrin seperti keadaan hamil atau haid, danpenyakit keganasan. Pada anak-anak dan dewasa muda, erupsi biasanya disertai denganinfeksi, sedangkan pada orang dewasa disebabkan oleh obat-obat dan keganasan. (2)

Infeksi HSV yang mendahului adalah faktor presipitasi yang paling sering terjadi,kadang-kadang juga ada infeksi lain yang mendahului, atau paparan terhadap obat. Berikutmerupakan beberapa faktor presipitasi pada eritema multiforme. (1)

HSV adalah agen infeksius yang jelas hubungannya, dan Mycoplasma pneumonia Histoplasma capsulatum, dan parapoxvirus (orf) yang ada

tetapi jarang ditemukan. EMterkait-Histoplasmosis telah dikatakan bahwa terjadi lebih sering pada pasien-pasien yang juga mengalami eritema nodosum. Saat ini, bukti bahwa virus Epstein – Barr adalah faktorpresipitasi masih tidaklah sempurna. Lebih jarang lagi, EM juga dihubungkan denganpenyakit sistemik atau akibat obat. Bagaimanapun, kemungkinan SSJ, erupsi obatgeneralisata, erupsi obat polimorfik eksantematosa, atau urtikaria juga harus diperhitungkan jika didiagnosis awal dengan EM akibat induksi obat. Sebagai catatan, beberapa agen fisik seperti trauma, dingin, sinar UV, dan iradiasi orthovoltage telah digambarkan sebagai pemicudari penjangkitan EM terkait-agen infeksius, penyakit sistemik atau obat. (1)

PATOGENESISPemahaman terbaru mengusulkan bahwa kebanyakan EM, pada kebanyakan pasien,timbul sebagai manifestasi mukokutaneus dari reaksi imun langsung yang nyata terhadapkulit yang terjadi akibat adanya satu infeksi pada individu yang memiliki faktor presipitasi.Penelitian menunjukkan bahwa pembentukan kompleks imun dan deposisinya padamikrovaskulatur kutaneus memiliki peran dalam patogenesis EM. Kompleks imun yangbersirkulasi dan deposisi dari C3, IgM, dan fibrin di sekitar bagian atas pembuluh darahdermal telah ditemukan pada kebanyakan pasien EM.(1, 3)

Secara histologis, infiltrat sel mononuklear ditemukan di sekitar bagian atas pembuluhdarah dermal; dimana halnya pada vaskulitis kutaneus yang dimediasi oleh kompleks imun juga ditemukan leukosit polimorfonuklear. EM menunjukkan infiltrat inflamasi yang lichenoid dan nekrosis epidermal yang kebanyakan mempengaruhi lapisan basalis.Keratinosit yang mengalami nekrosis bervariasi mulai dari individu sel sampai nekrosisepidermal yang konfluen. Epidermo-dermal junction menunjukkan perubahan strukturbervariasi mulai dari perubahan vaskuler sampai subepidermal yang melepuh. Infiltrat didermal kebanyakan berada perivaskuler.(3)

Bila dibandingkan dengan SSJ, SSJ menunjukkan lebih banyak jaringan yangnekrotik dan infiltrat inflamasi yang minimal. KonsentrasiAcrosyringeal pada keratinosityang mengalami inflamasi pada EM terjadi pada kasus-kasus yang behubungan dengan obat-obatan dan kebanyakan dihubungkan dengan infiltrat inflamasi pada dermis yangmengandung eosinofil. EM memiliki infiltrat dengan densitas yang kaya akan limfosit T.Sebaliknya, nekrosis epidermal toksik dicirikan dengan infiltrat

yang miskin sel danmengandung kebanyakan makrofag dan dendrosit. Perbedaan ini menunjukkan patogenesisyang jelas untuk penyakit-penyakit tersebut.(3)

DIAGNOSISEM didiagnosis berdasarkan klinikopatologik, tidak hanya dengan pemeriksaanhistologis semata. Temuan histologik EM memiliki ciri tapi tidak spesifik, dan sangatberguna untuk menyingkirkan diagnosis banding yang lain seperti lupus eritematosus danvaskulitis. Pada EM, keratinosit adalah target utama dari proses inflamasi, dimana apoptosisdari keratinosit sebagai temuan patologis dini. Seiring dengan perkembangannya, ditemukanspongiosis dan degenerasi vakuolar fokal pada keratinosit basal. Edema dermis superfisialisdan infiltrat perivaskuler dari leukosit mononuklear dan limfosit-T dengan eksositosis keepidermis juga ditemukan pada EM.(1)

Gambar 1

. Gambaran histologis lesi target pada eritema multiforme (1)

AnamnesisPada EM, riwayat lesi kulit yang muncul akut dengan hampir seluruh lesi munculdalam 24 jam dan berkembang sempurna dalam 72 jam. Pruritus dan sensasi terbakar padalesi dapat digambarkan oleh pasien. Lesi-lesi individual menetap pada tempat yang samaselama 7 hari atau lebih. Pada

kebanyakan individu dengan EM, episode penyakit bertahan 2minggu dan sembuh tanpa sekuele; kecuali sekuele pada mata yang jarang tapi mungkinterjadi pada EM mayor, dimana dapat terjadi jika tidak ada penanganan dini terhadap mata.Kadang-kadang, ditemukan gambaran hipo/hiperpigmentasi post-inflamasi. Pasien denganEM biasanya memiliki gejala yang tidak berat, meskipun rekurensi dapat terjadi. Pada kasusEM terkait-HSV, rekurensi agak sering terjadi. Satu rekurensi biasanya terjadi pada musimsemi, seperti yang dideskripsikan oleh von Hebra, ahli dermatologi berkebangsaan Austriayang menemukan penyakit ini. Kebanyakan individu dengan EM terkait-HSV rekurenmengalami satu atau dua episode serangan dalam setahun, kecuali orang-orang yangmengonsumsi obat-obat imunosupresif. Penggunaan obat-obat imunosupresif sepertikortikosteroid oral dapat dihubungkan dengan frekuensi dan lamanya episode EM. Orang   orang ini dapat mengalami lima atau enam episode serangan dalam setahun bahkan hampirdapat berlanjut dimana serangan pertama belum sembuh kemudian disusul oleh seranganselanjutnya. Infeksi bakteri sekunder juga meningkatkan frekuensi dan lama penggunaankortikosteroid. (1)

Manifestasi KlinisEritema multiforme, yang awalnya ditemukan oleh Hebra, merupakan penyakit yangdengan penyebab yang tidak diketahui yang dicirikan dengan bentuk iris merah atau macula bull's eye-like , papul, atau bulla yang terutama terbatas pada ekstremitas, wajah, dan bibir.Penyakit ini biasanya ditemani oleh adanya demam ringan, malaise , dan artralgia. Biasanyaterjadi pada anak-anak dan dewasa muda pada musim semi, dengan durasi sekitar 2-4minggu, dan sering terjadi rekurensi dalam beberapa tahun. (4)Disebabkan karena kesamaannya secara klinis, EM minor, EM major, SSJ dan NETdiputuskan sebagai bagian dari satu spektrum penyakit tunggal. Akan tetapi, seperti yangtelah dibicarakan sebelumnya, saat ini sudah ditemukan bukti kuat yang mendukung bahwaEM adalah penyakit yang berbeda dari SSJ dan NET dalam banyak tingkatan gejala klinis,prognosis, dan etiologi. Kriteria klinis memungkinkan untuk membedakan kedua bentuk EMdari SSJ dan NET pada pasien dengan jumlah yang besar. Kriteria klinis ini mencakup (1)tipe lesi dasar kulit; (2) distribusi lesi; (3) ada/tidaknya keterlibatan lesi pada mukosa yang jelas; dan (4) ada/tidaknya gejala-gejala sistemik. (1)

1. Tipe Lesi KulitTipe lesi kulit yang khas pada EM berupa lesi target tipikal. Lesi berdiameter<3cm, bentuk bulat dengan batas tegas, dan terdiri dari

tiga zona, dimana dua cincinkonsentris dengan perubahan warna di sekitar zona pusat lesi merupakan bukti kerusakanepidermis dalam pembentukan bulla atau krusta. Lesi target tipikal ini kadang-kadangditemukan sebagai lesi iris dikarenakan tampakannya yang seperti pelangi ( rainbow-likeappearance ). (1)

Lesi target yang muncul dini seringnya memiliki zona yang gelap di tengah danzona merah di bagian luarnya, tetapi dapat berubah menjadi tiga zona dengan perubahanwarna. Setiap cincin konsentris pada lesi target kebanyakan menunjukkan urutankejadian dari proses patologis serupa yang sedang terjadi. Hal ini dapat menjelaskanmengapa hanya pada beberapa pasien yang memiliki jumlah lesi yang berkembangpenuh, dimana lesi target tipikal belum tampak atau terbentuk sepenuhnya, sementarapada pasien lain semua lesi memiliki perkembangan yang sama, sehingga menunjukkan tampakan klinis yang monomorfik. Tidak menutup kemungkinan bahwa hanya beberapalesi target yang ditemukan, sehingga pemeriksaan kulit lengkap sangatlah penting. (1)

Pada EM, lesi target atipikal juga dapat menemani lesi target tipikal atau sebagailesi kutanues primer. Kebanyakan lesi ini ditemukan sebagai bentuk yang bulat, edema, palpable , serupa dengan EM, tetapi hanya memiliki dua zona dengan/tanpa tepi yang jelas. Lesi ini harus dapat dibedakan dengan lesi target yang rata (makula) atipikal yangditemukan pada SSJ atau NET, dan kelainan lain selain EM. Diagnosis lain tersebutditemukan sebagai lesi bulat yang juga serupa dengan EM, tetapi hanya memiliki duazona dengan/tanpa tepi yang jelas, tetapi non-palpable (dengan pengecualian inti bentuk vesikel/bulla). (1)

Gambar 2. Variasi Lesi Eritema Multiforme.(A.Edematous/urticarial. B. Urtikaria dengan inti krusta. C. Plak eritematosa dengan intiyang gelap; Perpaduan lesi-lesi membentuk batas polisiklik yang jelas. D, E. lesi targettipikal (klasik) pada volar dan dorsum manus, dengan tiga zona dengan warna yangberbeda, perhatikan vesikel inti di tengah (D). F. Respon isomorfik. Distribusi Lesi) (1) 

 2. Distribusi Lesi

Meskipun ada variasi dari tiap individu, lesi-lesi yang banyak biasanya seringditemukan. Pada umumnya, lesi pada EM timbul lebih sering pada ekstremitas danwajah; lesi target kebanyakan pada ekstremitas superior, sama halnya dengan erupsilainnya secara keseluruhan pada EM. Dorsum manus dan region antebrachium adalahlokasi lesi yang paling banyak ditemukan, tetapi volar manus, leher, wajah, dan badan juga lokasi umum dari lesi. Keterlibatan lesi pada kaki jarang ditemukan. Lesi EM jugadapat muncul pada arena yang terpapar sinar matahari. Sebagai tambahan, lesi cenderungmembentuk kelompok, terutama pada siku dan lutut.(1)

Fenomena Koebner dapat ditemukan, dengan lesi target yang muncul di sekitararea yang mengalami trauma kutis seperti goresan (perhatikan gambar 1F), atau sebagaieritema dan pembengkakan dari lipatan proksimal kuku pada lokasi yang seringmengalami trauma. Trauma harus mendahului onset erupsi EM karena fenomenaKoebner tidak akan muncul ketika lesi EM sudah ada. (1)

3. Lesi Mukosa Keterlibatan mukosa yang berat adalah ciri dari EM mayor. Keterlibatan mukosabiasanya tidak ada pada EM minor, dan jika ditemukan biasanya lesi hanya beberapa dansedikit bergejala. Lesi mukosa primer EM berbentuk vesikobullosa dan sangat cepatberkembang menjadi erosi yang sangat sakit yang melibatkan mukosa buccal dan bibir,seperti halnya mukosa pada mata dan genitalia. Pada bibir, erosi sangat cepatberkembang menjadi krusta yang perih. Erosi pada mukosa anogenitalia seringnya lebihbesar dan polisiklik dengan permukaan yang basah.(1)

Gambar 3. Lesi Mukosa Eritema Multiforme (5) 

4. Gejala-Gejala Sistemik

Gejala-gejala sistemik hampir selalu muncul pada EM mayor dan tidak ada atauterbatas pada EM minor. Pada EM mayor, gejala sistemik biasanya mendahului danmenemani lesi kulit berupa demam dan asthenia dengan derajat yang bervariasi.Artralgia dengan pembengkakan sendi kadang-kadang ditemukan, sama halnyaketerlibatan pneumonia atipikal, dimana manifestasi pulmonal dari EM dengan penyakitlain terkait infeksi seperti M. pneumonia tidaklah jelas. Ginjal, hepar, dan kelainanhematologi pada EM mayor jarang ditemukan. (1)

Dengan mengintegrasikan keempat kriteria klinis ini, perbedaan antara EM mayor,EM minor, dan SSJ dapat dijabarkan. (2)

Diagnosis eritema multiforme membutuhkan korelasi klinikopatologik dan tidak hanya berdasar pada temuan histologis. (1)

DIAGNOSIS BANDINGBanyak klinisi yang bukan ahli dermatologi berlebihan dalam mendiagnosis EMdengan menganggap pasien datang dengan giant urticarial padahal EM. Kriteria klinis dari Brice et al. untuk membedakan EM dan urtikaria haruslah diperhatikan. Kriteria klinistersebut termasuk jika ditemukan papul merah simetris yang menetap atau lesi papular targetatipikal, yang beberapa berkembang menjadi lesi target tipikal. Perhatian lebih harusdiberikan pada durasi lesi pada tempat yang spesifik dan kerusakan epidermal pada inti lesi.Papul EM bersifat menetap pada kulit yang sama selama minimal 7 hari, dimana lesi urtikabertahan hanya sampai kurang dari 24 jam pada lokasi khusus. Inti lesi EM

menunjukkankerusakan epitel dengan pembentukan krusta dan blister, dimana inti pada giant urticarial berupa kulit normal atau eritema tanpa kerusakan epitel. (1)

Pemberian epinefrin subkutan dapat mengatasi urtikaria dalam 20 menit, tetapi tidak pada lesi EM. Edema pada wajah, tangan, dan kaki dapat dihubungkan dengan urtikaria,tetapi tidak biasa pada EM. (1)Banyak keadaan-keadaan yang menunjukkan gambaran lesi target dan menyerupaiEM, termasuk giant urticarial , fixed drug eruptions , lupus eritematosa kutaneus subakut, danbeberapa bentuk vaskulitis. Biopsi kulit dapat dilakukan untuk membantu menyingkirkankondisi ini. Akan tetapi, terdapat perbedaan klinis signifikan antara EM dengan fixed drugeruption. Jumlah seluruh lesi sangatlah membantu, khususnya jika jumlahnya sangat banyak,tetapi sangat penting untuk menghitung jumlah lesi pada awal onset penyakit (pada fixed drug eruption jumlah lesi lebih sedikit). (1)EM rekuren selama masa kanak-kanak dapat menyerupai erupsi cahaya polimorfik atau juvenile spring eruption dimana hal ini diinduksi oleh sinar matahari dan berkembangpada paparan pertama terhadap matahari di musim semi. Pada pasien dengan sistemik lupuseritematosa (SLE), kadang-kadang lesi pada individu menyerupai lesi target pada EM, tetapi juga ditemukan lesi yang khas pada SLE. Lesi awal pada vaskulitis, biasanya vaskulitisurtikaria, dapat menyerupai lesi target pada EM. Biposi kulit diperlukan untuk menyingkirkan SLE dan vaskulitis; ditambah dengan peningkatan laju endap darah,autoantibodi, dan penurunan kadar komplemen serum. (1)

PENATALAKSANAANUntuk semua bentuk eritema multiforme, penanganan yang paling penting adalah penanganan simtomatik, yaitu antihistamin oral, analgesik, perawatan kulit, dan soothingmouthwashes (yaitu dengan membilas mulut dengan warm saline water  atau dicampurdengan difenhidramin, xylocaine , dan kaopectate ). (6)

Pada kasus ringan diberi pengobatan simtomatik, meskipun sedapat-dapatnya perludicari penyebabnya. Pada penyakit ini biasanya dapat diberikan pengobatan kortikosteroidper oral, misalnya berupa prednison 3 x 10 mg sehari. (2, 7)

Manajemen eritema multiforme melibatkan penentuan etiologi bila mungkin.Langkah pertama adalah untuk mengobati kecurigaan penyakit menular atau untuk menghentikan obat kausal. (7)

Penanganan terhadap infeksi seharusnya setelah kultur dan/atau pemeriksaanserologis dilakukan. Pengobatan topikal berupa antiseptik topikal untuk lesi kulit yang telaherosi dan bilasan antiseptik/antihistamin dan anestetik lokal untuk lesi mukosa. Penggunaancairan antiseptik, seperti klorhexidin 0.05% saat mandi dapat mencegah superinfeksi.Pengobatan topikal, termasuk yang melibatkan organ genitalia, harus dilakukan dengan gauzedressing atau hidrokoloid. Pemberian preparat topikal mata harus diberikan oleh ahlioftalmologi, seperti lubrikan untuk mata kering, usapan pada forniks konjungtiva, danpembersihan perlengkatan yang masih baru. (1, 5, 6)Antihistamin oral dan steroid topikal dapat digunakan untuk gejalarelief . Antihistamin oral selama 3-4 hari dapat mengurangi rasa perih dan terbakar pada kulit. Padakasus-kasus yang berat dengan gangguan fungsi, terapi awal dengan kortikosteroid sistemik (prednison [0.5 – 1 mg/kg/hr]) atau metilprednisolon [1 mg/kg/hr untuk 3 hari]) haruslah dipertimbangkan. Prednison dapat digunakan pada pasien dengan lesi banyak dengan dosis40 sampai 80 mg per hari selama satu sampai dua minggu kemudian dosis diturunkan.Namun, penggunaannya masih kontroversial. Belum ada studi terkontrol dari efektivitasprednison, dan penggunaannya pada pasien dengan herpes terkait eritema multiforme dapatmenurunkan resistensi pasien untuk HSV dan mempromosikan infeksi HSV berulang diikutioleh eritema multiforme berulang. (1, 7)Terapi simtomatik hanya digunakan jika terbentuk bulla dan papul yang terlokalisir.Terapi antivirus dengan asiklovir pada EM yang timbul akibat infeksi HSV cenderung mengecewakan ketika erupsi telah muncul, sehingga terapi ini bermanfaat untuk profilaksis.Pada pasien yang hidup bersama atau baru terinfeksi HSV, pengobatan dini dengan asikloviroral ( Zovirax®) dapat mengurangi jumlah dan durasi lesi kulit. Pada individu dengan EMterkait-HSV dengan tingkat rekurensi yang tinggi, profilaksis minimal 6 bulan denganasiklovir oral (10 mg/kg/hr dalam dosis terbagi, biasanya 200mg dalam 5 kali sehari selama 5hari), valasiklovir (500-1000 mg/hr, dengan dosis tergantung frekuensi rekurensi), ataufamsiklovir (250 mg dua kali sehari) haruslah dipikirkan. Hasil penelitian double-blind,  placebo-controlled  pada dewasa muda menunjukkan efektivitas asiklovir sebagai profilaksis.Tentu saja, EM yang dipresipitasi selain oleh infeksi HSV tidak memberi respon terhadappemberian antivirus.(1, 5, 8)

Jika tetap terjadi rekurensi, dibutuhkan dosis rendah berlanjut dari asiklovir oral.Asiklovir oral telah ditunjukkan efektif dalam mencegah EM terkait-HSV yang rekuren danprotokol pengobatannya berupa 200-800 mg/hari selama 26 minggu. Jika asiklovir gagal,valasiklovir dapat digunakan (500 mg, dua kali sehari). Penggunaan yang terakhir

inimemiliki bioavaliabilitas oral yang lebih besar dan lebih efektif dalam menekan EM terkaitHSV yang rekuren. (8)

PROGNOSISKebanyakan kasus eritema multiforme bersifat self-limited . Pada EM minor, lesiberkembang lebih 1-2 minggu dan pada akhirnya mereda dalam 2-3 minggu tanpa jaringanparut. Bagaimanapun, rekurensi EM minor umum terjadi dan kebanyakan diawali olehinfeksi subklinis dari HSV. (6)

Eritema multforme mayor memiliki angka kematian kurang dari 5% danperlangsungannya lebih lama dimana penyembuhan membutuhkan 3-6 minggu. Lesi kulitbiasanya sembuh dengan meninggalkan lesi hipo/ hiperpigmenatasi. Jaringan parut biasanyatidak ada, kecuali setelah infeksi sekunder. (6)

Rekurensi ditemukan sekitar 20-25% dari kasus EM. Meskipun penyakit ini dapatsembuh secara spontan dalam 10-20 hari, beberapa pasien dapat mengalami 2-24 kali episodedalam setahun. (8)

  DAFTAR PUSTAKA

1. French LE, Prins C. Erythema multiforme, Stevens-Jhonson Syndrome and ToxicEpidermal Necrolysis. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP,editors.Dermatology.2 ed . UK: Elsevier Inc; 2008.Hamzah M. Eritema Multiforme. In: Djuanda A,2. Hamzah M, Aisah S, editors.IlmuPenyakit Kulit dan Kelamin. 5 ed . Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2007. p. 162.3. Habif TP. Hipersensitivity Syndromes and Vasculitis, Erythema Multiforme. In:Hodgson S, Cook L, editors.Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis and Therapy. 4 ed . USA: Mosby; 2004. p. 626-9.4. Kligora CJ. Vascular Dermatoses. In: Hall JC, editor. Sauer's Manual of Skin Diseases. 9 ed . UK: Lippincott Williams & Wilkins; 2006.5. Breathnach SM. Erythema Multiforme, Stevens-Jhonson Syndrome and ToxicEpidermal Necrolysis. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, editors.Rook'sTextbook of Dermatology. 8 ed . Singapore: Wiley-Blackwell Publishing; 2010. p. 1-7.

6. Plaza JA. Erythema Multiforme. USA: WebMD, LLC; 2012 [updated July 29, 2011;cited 2012 June 3]; Available from:http://emedicine.medscape.com/article/1122915-overview.

7. Matoka NaM. Penatalaksanaan Eritema Multiforme pada Pasien Usia 43 tahun.Yogyakarta: UMY eCase; 2012 [updated May 16, 2012; cited 2012 June 3]; Availablefrom:http://www.fkumyecase.net/wiki/index.php?page=Penatalaksanaan+Eritema+Multiforme+pada+Pasien+Usia+43+tahun++.

8. Osterna RLV, Brito RGdM, Pacheco IA, Alves APNN, Sousa FB. Management of Erythema Multiforme Associated with Recurrent Herpes Infection.JCDA.2009;75(8):597-601