Estado Actual en el Tratamiento de la TBC. Caminero … · Requerimientos Mínimos para diseñar un Esquema de Tratamiento de la TB (Sensible o Resistente) 2. DOS de estas Drogas

Dr. José A. Caminero Luna

Servicio de Neumología.Hospital “Dr. Negrín”

Las Palmas de G.C. España

Union Internacional contra la TB (La Union)

Estado Actual en el Tratamientode la Tuberculosis

LXXIII Congreso NacionalSociedad Mexicana Neumología y Cirugía Tórax

Querétaro, México, 21 al 25 de Abril de 2014

0000

10101010

20202020

30303030

40404040

50505050

60606060

Cured Positives Dead

* Grzybowski S, Enarson DA Bull Int Union Tuberc Lung Dis 1978;53(2):70-5.

%

TB Smear +

TB Smear -

*

*

*

Destino de los Pacientes TB Sin Tratamiento . India 1961 -68

Curados Positivos Muertes

Dr. Selman A. Wasksman- Descubrió la ESTREPTOMICINA en 1943- Junto con su ayudante A. Schatz en el laboratotro

Bases Bacteriológicas delTratamiento de la TB

2. Tratamiento Prolongado

1. Asociación de Fármacos

3. Administración en Monodosis



La Asociación de Fármacos previenela aparición de Resistencias, al evitar

la selección de los MutantesResistentes Naturales

Una Población virgen de M. tuberculosis (no selecci onada)

E

RS

E

SH

H

E

Regimen: HRZE

Cortesía Chiang CY

Seleccionando resistencia a Isoniazida en una poblac ión de Mycobacterium tuberculosis por Monoterapia con INH

R

SHHR

E

R

H

SE

H

H

H

H

H

SH

H

E

H

H

H

H

HH

H

H

HH

H

H

H

H

HH

Regimen: H

Cortesía Chiang CY

1.Asociación

deFármacos







Permite la Acciónsobre todas las

Poblaciones Bacilares(condiciones metabólicas)

INH

PZ

RIF

INH

PZ

RIF






- Consigue Picos Séricos- Efecto Post-Antibiótico- Facilita Supervisión

3. Administraciónen Monodosis

Requerimientos Mínimos para diseñar un Esquema de Tratamiento de la TB (Sensible o Resistente)

2. DOS de estas Drogas deberían ser ESENCIALES, al menos UNAcon buena actividad Bactericida y UNA con buena actividadEsterilizante �� Deberían mantenerse todo el Tratamiento

4. Tiempo Suficiente para Curar sin Recaídas �� Drogas con mayor Actividad Esterilizante (RIF, PZ, Mx?) puedenreducir el tiempo de Tratamiento

3. Otras DOS drogas deberían ser ACOMPAÑANTES , para protegerla acción de las drogas ESENCIALES �� Habitualmente no son necesarias después de la negativización de la Bk o C ult.

1. Al Menos 4 Drogas Nuevas, o con probable eficacia

Caminero JA, et al. The Union MDR-TB Guidelines. 2013

Características deseables de las Drogasanti-TB

1. Bactericida – Capacidad de eliminar rápidamente el volumen de bacilos en fase de multiplicación rápida

2. Esterilizante – Capacidad de matar a los bacilosdurmientes o en multiplicación intermitente

3. Prevención de Resistencias en combinacion de drogas

4. Mínima Toxicidad

Quimioterapia de la TBAcción de los Fármacos

Prevención de Actividad Actividad ToxicidadActividad Resistencias Bactericida Esterilizante

Alta Baja

Baja Alta

RifampicinaIsoniazidaEthambutol

InyectablesFluoroquinol.EthionamidaCicloserinaPASLinezolid?

Pirazinamida

IsoniazidaRifampicina

InyectablesFluoroquinol.Linezolid?

EthionamidaPirazinamida

RifampicinaPirazinamidaNuevas Fq?

Fluoroquinol.InyectablesLinezolid?

Isoniazida

EtambutolRifampicinaIsoniazidaFluoroquinol.

InyectablesPirazinamida

Resto

Moderada Moderada

Adaptada de: Caminero JA, et al. Treatment of TB. Eur Respir Monogr 2012; 58: 154–166.

Clasificación Racional de Fármacos anti-TB

Grupo 1: Drogas Primera Línea, Oral- H, R (Esenciales)- E, Z (Acompañantes)

Grupo 3: Inyectables S.L (Esenciales) : Km, Ak, Cm

Grupo 2: Quinolonas (Esenciales): Altas dosis Lfx, o Mx

Grupo 4: Otras Drogas de Segunda Línea :Eth/Pth, Cs/Tz, PAS

Grupo 5: Posibles Drogas de Refuerzo :- Esenciales: Linezolid, Bedaquilina ?, Delamanid ?- Acompañantes: Clofaz., Carbapenem , Amoxi/Clav.

Todos los Posibles

Sólo 1

Sólo 1

Hasta completar 4

Si < 4

Adaptada de Caminero JA. Lancet Inf Dis 2010; 10; 621-629

Clasificación Racional de Fármacos anti-TB

Grupo 1: Drogas Primera Línea, Oral- H, R (Esenciales)- E, Z (Acompañantes)

Grupo 3: Inyectables S.L (Esenciales): Km, Ak, Cm

Grupo 2: Quinolonas (Esenciales): Altas dosis Lfx, o Mx

Grupo 4: Otras Drogas de Segunda Línea :Eth/Pth, Cs/Tz, PAS

Grupo 5: Posibles Drogas de Refuerzo:- Esenciales: Linezolid, Bedaquilina ?, Delamanid ?- Acompañantes: Clofaz., Carbapenem , Amoxi/Clav.

Todos los Posibles

Sólo 1

Sólo 1

Hasta completar 4

Si < 4

Adaptada de Caminero JA. Lancet Inf Dis 2010; 10; 621-629¿ Deberíamos pensar en una re-clasificación de

estos Grupos basado en la experiencia acumulada

en los últimos años respecto del Grupo 5 ?

Analisis de los Regímenesde Tratamiento de la TB de

México

1. Casos Nuevos �� Tratamiento Primario2 HRZE / 4 H3R3

2. Abandono, Recaida, Reconquista �� Retratamiento Primario2HRZES/1HRZE/5H3R3E3

3. Fracaso al Tratamiento Retratamiento Primario (MDR -TB)��Estandarizado Segunda Línea

6 Kn(Ak,Cm )-Lx-Pto-Cs-Z-E / 18 Lx-Pto-Cs-Z-E

4. Fracaso al Retratamiento EstandarizadoTratamiento Individualizado con DSL

Analisis de los Regímenes de Tratamiento de la TB de México

- OPINION: Excelente, pero tiene casi 40años , cuando en el mundopracticamente no había resistencia aINH y/o RIF

- PREOCUPACION:

- Calidad y Concentration Sérica de RIF, sobre todoen HIV y Diabéticos

- Resistencia Initial a INH resistance (6-10% enMéxico) y Bk+ al final del 2º Mes (10-20%)


- Pharmacies in 19 cities in Angola, Brazil, China, Democratic Republic of

Congo, Egypt, Ethiopia, Ghana, India (n = 3), Kenya, Nigeria, Russia,

Rwanda, Thailand, Turkey, Uganda, United Republic of Tanzania and

Zambia.

- Of 713 samples tested, 9.1% failed basic quality testing for requisite

levels of API or disintegration.

- The failure rate was 16.6% in Africa, 10.1% in India, and 3.9% in other

middle-income countries.

• Malabsorción de INH y RIF en pacientes con VIH y diarrea

32

- 67% de los pacientes

presentaban absorción lenata

- La concentración sérica de RIF

fue de 1,6 mg/L a 3,2mg/L.

- Cmax. Normal solo se

consiguió en 10-16% de

los enfermos10% 16%

Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 2012; 56: 2357–2363

- 21 adult patients with newly PTB

- Blood samples were collected 1, 2, 4, 6 and 24 h af ter simultaneous H, R, Z, E

- Wide variations in pharmacokinetic parameters were observed among patients.

- In respectively 8 (38%), 17 (81%), 3 (14%) and 1 (5%) patients,

the maximum H, R, Z and E serum concentrations were belowthe accepted therapeutic concentrations

- 60 pulm. TB in-patients at a tertiary care universi ty-affiliated hospital in Tehran, Iran.

- Drug samples were drawn 2 and 6 h post dose for H, R and Z.

- The median peak plasma concentrations (Cmax) of INH , RMP and PZA were respectively 2.5, 4.0 and 43.6 µg / ml;

- 81% of the patients had drug plasma concentrations lower than the target ranges for at least one administered drug.

- Respectively 49.1%, 92.5% and 8.7% of the patients had low concentrations of INH,

RMP and PZA.

- CONCLUSION: The results indicate that RMP concentrations are below the reference range in most patients , while PZA is within the target range of the standard doses.

- Of 14 trials (4256 participants) identified, 12 were conducted before 1980.

- Several trials suggested an advantage in terms of likelihood of culture conversion among patients receiving at least 900 mg RMP. However, an increased incidence of flu-like syndrome was seen when RMP doses of 900 mg and higher were given intermittently.

- CONCLUSION: Historical trials suggest that higher than standard RMP dosing results in improved culture conversion r ates . Phase 2 and 3 clinical trials evaluating higher doses of RMP and other rifamycins are needed to confirm efficacy and assure tolerability.

- OPINION: Excelente, pero tiene casi 40años, cuando en el mundopracticamente no había resistencia aH y/o RIF

- PREOCUPACION:

- Calidad y Concentration Sérica de RIF, sobre todoen HIV y Diabéticos

- Resistencia Initial a INH resistance (6-10% enMéxico) y Bk+ al final del 2º Mes (10-20%)


2 HRZE / 4 H2-3 R2-3

R. Inicial H

Bk (-) 2º Mes

Bk (+) 2º Mes

% CURACION

Prolongar 1ª fase

Pasar 2ª Fase

¡ Alto Riesgo MDR-TB !, pero Sensible ZE

Posibilidad de seleccionar MDR -TB y X-DR en condiciones de PNT

Mono o Poli Resist. Primaria INH: 6,4%

EMB para proteger a RIF en el posible caso de Resistencia Inicial a INH

¿Cuanto Tiempo ?

Al menos hasta:

1. Bk Negativo o

2. Conocer Susceptibilidad a H+R

Porque no EMB (o incluso toda la Fase Intensiva) durante Todo el Tratamiento en Pacientes con

Bk+ al final del 2º Mes �� o 6 HRZE

- A Markov model estimated treatment-related acquired MDR-TB, mortality, disability-adjusted life

years, and costs in settings with different prevalence of mono-INH resistant and MDR-TB.

1. Standard WHO-recommended treatment strategy;

2. Adding EMB throughout the 6-month treatment of new cases �� would be

most effective in preventing acquired MDR, but would lead to excess

cases of blindness

3. Using a strengthened standardized retreatment regimen �� could achieve

lower failure, relapse and acquired MDR rates in mono-INH-resistant

cases �� was predicted to be the most cost-effective strategy in all four

settings

4. Using standardized MDR treatment for failures of initial treatment �� was

the most costly strategy but resulted in the fewest deaths

Caso Nuevo 2 HRZE/4 H3R3

Bk+ 2º Mes

Una Mejor Propuesta previo al Fracaso para Evitar la posib le Amplificacion de Resistencia a RIF, en un PNT con Amplio acceso a TSD Moleculares

LPA TSD a HR (Hain Plus)*

Cambiar a Fase deContinuación

Susceptible MDR-TB**

TratamientoEstandarizado

DSL

Mono-ResistIsoniazida

Seguir con HRZE hasta9-12 Months

* Realizar simultáneamente T.S. Convencional a H+R** Realizar TS a Fq+Inyect..


Bk+ 2º Mes

Una Mejor Propuesta previo al Fracaso para Evitar la posib le Amplificacion de Resistencia a RIF, en un PNT con Amplio acceso a TSD Moleculares

GenXpert para R*

Seguir con HRZE hastaconocer TS Convencional

Sensible a R RR-TB**

TratamientoEstandarizado

DSL + H* Realizar simultáneamente T.S. Convencional a H+R** Realizar TS a Fq+Inyect..

Caso Nuevo 2 HRZE/4 HR

FRACASO

Una Propuesta de Tratamiento Razonable

Excelente DOT �� FC Interm

No buen DOT �� Diario

Posibilidad Cult+TSD

2HRZES/1HRZE/5H3R3E3

Bk+ 2-3 m �� Ideal

Cuando el Fracaso

Vigilancia FracasosSusceptible MDR-TB

Tto Estandarizado DSL

Porque no repetir el Categoría I en espera TSD ?

Lo ideal es realizar LPA(Genotype ), en los Bk+ al

segundo mes .

Aquí preferible LPA que GeneXpert

2 HRZE / 4 HR - Diario , al menos en la Fase Intensiva. Si Intermitente en

Fase de Continuación, al menos 3 veces por Semana

- EMB (o toda la Fase Intensiva) durante todo el Tratamiento, si Bk+ al Final del 2º mes, o al menos hasta conocersensibilidad a H+R, o porqu no 6 HRZE.

1. Cuál es el mejor Tratamiento que el PNT de México puederecomendar para los Casos Iniciales de TB ( Categoría 1 )?

Estudiar Concentración Sérica RIF en pacientes TB México







Case Nuevo 2 HRZE/4 H3R3

- Recaída - Abandono

FRACASO

2HRZES/1HRZE/5HRE

(DOT Estricto)

Cultivo+DST HR(Preferible DST Rápido)

México . Una Propuesta Razonable de Tratamiento

?Susceptible MDR?


- Recaida - Abandono Fracaso

2HRZE / 4-7HR

(DOT Estricta)

Test Molecular H R*

México. La Mejor Propuesta de Tratamiento si Amplio Acceso a Pruebas Moleculares

Susceptible MDR** EsandarizadoDSL

* Realizar simultáneamente T.S. Convencional a H+R** Realizar TS a Fq+Inyect..







- OPINION: Excelente, porque lleva DOS drogasESENCIALES (Kn-Lx) –dos con ActividadBactericida y una con Actividad Esterilizante- yDos Drogas Acompañantes (Pto -Cs)

- PREOCUPACION:

- Resistencia a las Dos Drogas ESENCIALES (Kny Lx)

- Necesario Mejorar Tasa de Exito �� Régimen muylargo y no bien tolerado �� RAFAs y posibles Abandonos



- Of 1571 isolates from New patients �� 1236 (78.7%) were susceptible to all FLD- 173 (11%) had any INH resistance;- MDR-TB was found in 37 ( 2.4%, 95%CI 1.6–3.1).

- Of 1047 isolates from previously treated patients �� 564 (54%) were susceptible FLD- 387 (37%) had any INH resistance- MDR-TB was found in 182 ( 17.4%, 95%CI 15.0–19.7%).

- Among 216 MDR-TB isolates �� 52 (24%) were ofloxacin (OFX) resistant ; seven cases of extensively drug-resistant TB (XDR-T B) were found , all of whom were previously treated cases.

- OFL �� 37 / 336 (11%) Resistant by Agar

- KM �� 28 / 332 (8,4%) Resistant by Agar

- CPM �� 26 /332 (7,8%) Resistant by Agar

- OPINION: Excelente, porque lleva DOS drogasESENCIALES (Kn-Lx) –dos con ActividadBactericida y una con Actividad Esterilizante- yDos Drogas Acompañantes (Pto -Cs)

- PREOCUPACION:

- Resistencia a las Dos Drogas ESENCIALES (Kny Lx)

- Necesario Mejorar Tasa de Exito �� Régimen muylargo y no bien tolerado �� RAFAs y posibles Abandonos



Cohorte de casos con TB -MFR 2010

N= 266 casos con TB-FR en tratamiento el 85% son MFR

72 % de éxito de tx14% Abandono

Status de Clasificación

Clasificación Inicial del Paciente

Caso Nuevo (sin Tx. previo) Recaída Reingreso por

Abandono

Fracaso a Tratamiento

Primario

Fracaso a Retratamiento

Abandono a Esquemas de

2da Línea

Fracaso a Fármacos 2da

Línea

Recaída a Esquemas de

2da LíneaOtro Total General

Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. %

Curado 2 50% 5 27% 1 13% 43 50% 44 46% 1 20% 1 20% 0 0% 0 0% 97 43%

Término de Tx 2 50% 9 50% 3 37% 21 24% 27 28% 1 20% 2 40% 1 25% 1 50% 66 29%

Éxito de TX 4 100% 14 77% 4 50% 64 74% 71 74% 2 40% 3 60% 1 25% 1 50% 163 72%

Abandono 0 0% 4 23% 1 13% 13 15% 12 13% 0 0% 0 0% 0 0% 1 50% 31 14%

Fracaso 0 0% 0 0% 0 0% 3 4% 0 0% 0 0% 1 20% 0 0% 0 0% 4 2%

Defunción por otra causa 0 0% 0 0% 2 25% 2 2% 7 7% 0 0% 0 0% 2 75% 0 0% 13 6%

Defunción por TB 0 0% 0 0% 1 13% 4 5% 6 6% 3 60% 1 20% 0 0% 0 0% 15 7%

Total general 4 100 18 100 8 100 86 100 96 100 5 100 5 100 3 100 2 100 226 100

Fuente: MACRO TB-MFR, PNT, DAPP, CENAPRECE , 28 FEBRERO 2013. Cortesía: Dr.Martin Castellano. Director PNT Mexico

Cohorte de casos con TB -MFR 2011

N= 204 casos con TB-FR en tratamiento El 71% son MFR

Status de Clasificación

Clasificación Inicial del PacienteCaso Nuevo (sin

Tx. previo) Recaída Reingreso por Abandono

Fracaso a Tratamiento

Primario

Fracaso a Retratamiento

Abandono a Esquemas de 2da

Línea

Fracaso a Fármacos 2da

LíneaOtro Total General

Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. %

Curado 1 33% 0 0% 0 0% 3 5% 3 5% 0 0% 1 20% 1 50% 9 7%

Término de Tx 0 0% 0 0% 0 0% 1 2% 2 5% 0 0% 0 0% 0 0% 3 2%

Éxito de Tx. 1 33% 0 0% 0 0% 4 7% 5 10% 0 0% 1 20% 1 50% 12 9%

En Tratamiento2 67% 3 60% 3 75% 44 68% 39 67% 4 100% 3 60% 1 50% 98 68%

Abandono 0 0% 2 40% 1 25% 9 14% 6 10% 0 0% 1 20% 0 0% 19 13%

Fracaso 0 0% 0 0% 0 0% 1 2% 1 2% 0 0% 0 0% 0 0% 2 1%

Defunción por otra causa

0 0% 0 0% 0 0% 3 5% 3 5% 0 0% 0 0% 0 0% 6 4%

Defunción por TB0 0% 0 0% 0 0% 3 5% 3 5% 0 0% 0 0% 0 0% 6 4%

Total general 3 100% 5 100% 4 100% 63 100% 57 100% 4 100% 5 100% 2 100% 143 100%

Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684–692, 2010

- Bangladesh : 427 MDR-TB (1997-2007) not receiving previously SLD

- 206 (4 Kn-Pth-H-Gx-Cfz-E-Z / 5 Gx-Cfz-E-Z) �� CURE 87.9%(relapse-free) (95% CI, 82.7–91.6)

- Major adverse drug reactions were infrequent and m anageable.

- Compared with the 221 patients treated with regime ns based on ofloxacin and commonly prothionamide throughout, th e hazard ratio of any adverse outcome was 0.39 (95% confidence interval, 0.26–0.59).

6 Kn-Lx-Pto-Cs-Z-E / 18 Lx-Pto-Cs-Z-E

- Recomendaciones para Asegurar la Eficacia del regimen:

- Encuesta Resistencias a Lx y Kn en MDR-TB no habiendo recibido antes Fq y DISL para TB

- Trabajar para Mejorar Tasa de Exito �� RegímenesCortos MDR -TB?









2. Pre-XDR-TB y XDR-TB Recibiendo múltiples DSL en el pasado

Casos MDR -TB Recibiendo DPL y DSL en el pasado

1. Fracasos al Régimen Estandarizado con DSL,o Nuevos XDR -TB (Nunca han recibido DPL y DSL)

Tratamiento Estandarizado:

Mx-Cm-PAS-Lz-Clof-Imp /Clav-(Bq?)

Tratamiento Individualizado

Medicamentos Dosis Administración Duración Observaciones

Imipenem/Cilastatina

30 mg/Kg/día dividido c/12h

IV 12 meses Ideal Vía venosa central

Amoxicilina/ Ácido Clavulánico

1000 mg c/12h VO Todo el esquema

Linezolid 600 mg/día VO Todo el esquemaSuspender en Intolerancia

Tioridazina 300-800 mg/día VO Todo el esquema Inicio progresivo

Inyectable Segunda línea

15 mg/kg/d IV 12 mesesIdeal Vía venosa central

Moxifloxacino 400 mg/día VO Todo el esquema 800 mg en >60 kg

Peru. Tratamiento Estandarizado con DSL para pacientes T B-XDR

Cortesía: A. Alarcon. Directora PNT, Peru

• Dispositivo que proporciona un acceso venoso permanente que consta de: catéter propiamente dicho y el reservorio.

• El reservorio puede tener uno o dos (lúmenes) independientes entre sí.

• El tiempo de vida útil de un Port-a-Cath puede ser hasta de tres a cinco años .

• A través del Port-a-Cath pueden administrarse medicamentos y realizarse tomas de muestras.

Catéter subcutáneo tunelizado de larga duración


CATHETER PORT – A- CATH



Agujas tipoGripper o Huber



1. Régimen Estandarizado con DPL para Casos Nuevos

6 HRZE ?

2. Recaídas, Abandonos recuperados y Fracasos al Régim enEstandarizado con DPL, con SENSIBILIDAD a RIF

9 HRZE ?

3. Régimen Estandarizado con DSL para pacientes con TB -RR o TB-MDR, no tratados previamente con DSL

9-18 Mx-Lz-Cs-Cf-Z ?

Propuestas para un Futuro cercano

4. Régimen Estnadarizado con DSL para pacientes con TB -XDRAk-Lx-Eto (>>INH)-PAS-Bq (Imp /Clav?)

Rational Classification of Anti-TB Drugs.A proposal for a Near Future

Group 1: First Line Drugs, Oral (H,R,E,Z)

Group 4: SL Injectables : Km, Ak, Cm

Group 2: Quinolones : High dose Lfx, or Mox

Group 5: Eth/Pth, Clofazimine, Carbapenems?

Group 6: Cs/Tz, PAS, Am/Cl

Group 3: Linezolid, Bedaquiline?, Delamanid?

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Estado Actual en el Tratamiento de la TBC. Caminero … · Requerimientos Mínimos para diseñar un Esquema de Tratamiento de la TB (Sensible o Resistente) 2. DOS de estas Drogas