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Octobre 2005. Master de Pharmacologie Pédiatrique. Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant. Pr Gilles Vassal Département de Pédiatrie et UPRES EA 3535 « Pharmacologie et Nouveaux Traitements des Cancers » Institut Gustave-Roussy, Villejuif. Cancer chez l'enfant. - PowerPoint PPT Presentation
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Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant
Pr Gilles VassalDépartement de Pédiatrie et UPRES EA 3535
« Pharmacologie et Nouveaux Traitements des Cancers »Institut Gustave-Roussy, Villejuif
Master de Pharmacologie Pédiatrique
Octobre 2005
Cancer chez l'enfant
• Maladies rares :10-15 cas/100000 enfants<14 ans
• 18000 nouveaux cas par an en France• 12000 nouveaux cas par en Europe• 1% des cancers humains•
Guérison : 70%
Cancer chez l'enfant
age rang % des décès• 0 - 14 ans 5%• <1 an 1%• 1 - 4 ans 3ème cause de décès* 11%• 5 - 14 ans 2nde cause de décès** 18%
* après traumatismes/empoisonnements et anomalies congénitales** après traumatismes/empoisonnements
1ère cause de Décès par Maladie après 1 an
• Leucémies 30%• Encéphale et moelle* 20%• Lymphomes 13%• SN sympathique 10%• Rein 6%• Tissus mous (sarcomes) 6%
*augmentation récente de l'incidence des TC > LA
• Os (sarcomes) 5%• T germinales Malignes
3%• Rétinoblastome 3%• Foie
1%• Autres
2%
Cancers pédiatriques
Distribution des Cancers en fonction de l ’âge
0%20%40%60%80%
100%
0-5ans
5-10ans
10-15ans
15-19ans
Carcinomes
T germinales
Sarcomes
T embryonnaires
T cérébrales
Lymphomes
Leucémies
Plus de 60 maladies différentes de 0 à 19 ans
Cancers humains
• Chez l'Enfant* :Tumeurs embryonnaires, indifférenciéesprolifération rapide,très sensibles à la chimiothérapie.
• Chez l'Adulte* :Tumeurs épithéliales, plutôt différenciéesprolifération lente,moindre sensibilité à la chimiothérapie.
*en général
1. Rémission2. Survie sans récidive3. Survie4. Qualité de vie
5. Qualité de la guérison(à distance des traitements)
Traitement des Cancers PédiatriquesPrincipes
Traitement des Cancers PédiatriquesPrincipes
• Leucémies Chimiothérapie
• Tumeurs solides :traitement multidisciplinaireChimiothérapie+/-Chirurgie+/-Radiothérapie
• Absence de spécificité absolue• Index thérapeutique étroit• Résistance
• Polychimiothérapie :dose maximale tolérée• Toxicité : - aiguë
- chronique - séquellaire, à long terme
Chimiothérapie
1. Toxicité aiguë• tissus à renouvellement rapide
moelle osseuse (aplasie)tube digestif (mucite, diarrhée)
• organes d'épurationrein, foie, poumon
• autresnausées/vomissementsalopécie/asthénieSNC, peau
Chimiothérapie : toxicité (1)
2. Toxicité chronique• Coeur (anthracyclines)• Audition (sels de platine)• Rein (ifosfamide)• SNC (MTX + RT)• Fertilité (alkylants)• Secondes tumeurs
toxicité cumulative et séquellaire
Chimiothérapie : toxicité (2)
• Evaluation = grading par organepar sévérité
Exemple : hématotoxicitégrade 0 1 2 3 4Hb (g/l) >100 80-100 65-79 <65GB (109/l) >4.0 3.0-3.9 2.0-2.9 1.0-1.9 <1.0PN (109/l) >2.0 1.5-1.9 1.0-1.4 0.5-0.9 <0.5Pq (109/l) >75 50-74.9 25-49.9 <25
Chimiothérapie : toxicité
• Nouveaux agents cytotoxiques(ex : taxoides, inhibiteurs de topo 1,.....)
• Agents thérapeutiques ciblés - inhibiteurs de tyrosine kinase (Glivec, Iressa, Herceptin,…. )–Anti-angiogène (Avastin)– Inhibiteurs du cycle cellulaire
• Thérapie cellulaire, Immunothérapie
Traitement des Cancers PédiatriquesVoies Nouvelles
Développement des Nouveaux agents anticancéreux chez l’enfant
Situation en 2005
• Beaucoup de nouveaux agents en développement
• Nombre limité patients éligibles pour les phases précoces
• Plus de 60 maladies différentes• Demande parentale et contexte éthique
sensible
2005 PhRMA Survey399 medicines*
*some medicines are listed in more than one category
24
24
25
15
85
39
8
50
25
21
3
20
51
62
13
52
26
15
35
13
49
25
6
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
related conditions
other
unspecified
Stomach
Solid tumors
Skin
Sarcoma
Prostate
Pancreas
Ovary
Neuroblastoma
Myeloma
Lymphoma
Lung
Liver
Leukemia
Kidney
Head/Neck
Colon
Cervix
Breast
Brain
Bladder
MoAb 14.18 – NCIIL-12 – NCI/Chiron, WyethTrisenox – Cell therapeutics
Enjeux
• Améliorer l’accès aux nouvelles molécules
• Choisir les meilleurs candidats à étudier
• Accélérer le développement clinique
• Considérer la dimension éthique unique
Enjeux et Solutions Accès
Facilitation réglementaire en vigueur aux US depuis 1997, Q4 2006 en Europe (Pediatric Medicine Regulation)
ChoisirEvaluation préclinique - biologie et thérapeutique expérimentale
Accélérer le développementRéseaux de Centres qualifiés et auditésProgrammes intégrés de développement (recherche clinique et translationnelle)Nouvelles méthodologies
EthiqueInformation, Education, et partenariat
http://www.ITCCconsortium.org
France, UK, Netherland, Italy, GermanyTo be extended
Clinical and Translational research connecting new drugs, biology and the unmet needs of children with cance
Méthodologiede développement des
agents anticancéreux chez l’enfant
Développement d'un nouveau médicament en Oncologie
Phase I Phase II Phase III
Objectif DMT Activité Efficacitéprincipal antitumorale
Critère de Toxicité Réponse Surviejugement tumorale
Méthodologie Escalade "one- or randomisationde dose two-stage"
N patients 10-30 14-50 100s - 1000s
PK obligatoire conseillée non
Phase I en Oncologie Adulte
Pré-requis :• efficacité sur modèles expérimentaux
in vitro et in vivo• toxicologie animale• mutagénicité
Première administration à l'homme
Objectifs :• définir la dose maximale tolérée (DMT)• définir le meilleur schéma d'administration• définir la pharmacocinétique
Plusieurs phase I avec des schémas différents
Phase I en Oncologie Adulte
• Patients porteurs d'une pathologie maligne réfractaire à tout traitement
• PAS DE VOLONTAIRES SAINS• Escalade de dose par paliers• Premier palier =
1/10 de la dose létale 10% chez la souris• schéma de Fibonacci
Phase I en Oncologie Adulte
FIBONACCISérie Schéma Schéma modifié
dose %* dose %*1 n - n -1+1 = 2 2n +100% 2n +100%2+1 = 3 3n +50% 3.33n +67%2+3 = 5 5n +67% 5n +50%3+5 = 8 8n +60% 7n +40%5+8 = 13 13n +63% 9.33n +33%8+13 = 21 21n +61% 12.4n +33%
% d'augmentation par rapport au palier précédent
Pediatric vs Adult MTDs (mg/m²)Phase I agent Schedule Children Adults MTD ratioIndicine IVqdx5 2000 3000 0.663-deazauridine IVqdx5 2800 1800 1.55m-AMSA IVqdx5 50 40 1.25Mitoxantrone IVq3-4wk 18 12 1.50Trimetrexate IVqWKx3 100 115 0.87Piretrexim POqdx5 200 480 0.40Topotecan 24h-CIV 5.5 4.0 1.37Topotecan IVqdx5 1.4 1.4 1.00Topotecan 72h-CIV 0.8 1.1 0.70Taxol 24hq3wk 350 250 1.40ICRF187 IVqdx3 >2750 1250 > 2.20Source = adapted from Invest. New Drugs, 14, 1, 1996
Phase I en Oncologie PédiatriquePré-requis
• Etude de phase I adultes :- DMT connue- profil de toxicité- données pharmacocinétiques
• Choix du Médicament (PRIORITE) :1. nouveau mécanisme d'action2. activité antitumorale chez l'adulte 3. activité préclinique in vivo sur tumeurs pédiatriques
Objectif principal :• définir la dose maximale tolérée d'un agent
anticancéreux (ou d'une association)Objectifs secondaires :• décrire la toxicité• décrire la pharmacocinétique• documenter des réponses tumoralesRecommander une dose/schéma pour la phase II
Phase I en Oncologie PédiatriqueObjectifs
• Age (<21 ans)• Pathologie maligne en rechute ou réfractaire
à tout traitement conventionnel :- quelle qu'en soit l'histologie- mesurable ou non
• Espérance de vie >6 semaines• Consentement éclairé
Phase I en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (1)
• Etat général• Absence de toxicité :
- PN>1000/mm3
- Plaquettes>150000/mm3 - Fonction hépatique normale (<grade 2)- Fonction rénale normale (<grade 2)
• Délai depuis dernier traitement au moins 3-4 semaines (6 semaines si nitrosourées).
Phase I en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (2)
• Escalade de dose par paliers• Premier palier = 80% de la DMT chez l'adulte• Augmentation (+20%)
• Cohorte de 3-6 patients par palier• Poursuite de l'escalade de dose conditionnée par la
toxicité observée à chaque palier
• Evaluation après 1 cycle• Poursuite au même palier si non progression
Phase I en Oncologie PédiatriquePlan de traitement
+100%
+50%
+67%
+20%
+40%
+33%
+33%
+33% +20%
+20%
+20%
DMT
DMT
1/10 DL10
80% DMTadultes
DoseLétale 10%(DL10)
Escalade de Doseen phase I
souris
adultes
enfants
DMT, dose maximale tolérée
Toxicité dose-limitante (DLT)
DLT hématologique (tumeurs solides)• PN<500/mm3 pendant plus de 7 jours• Pq<50000/mm3 pendant plus de 7 jours
DLT hématologique (leucémies)• aplasie médullaire > 5 semaines
Phase I en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement (1)
Toxicité dose-limitante (DLT)
DLT non hématologique• tout grade 3 ou 4
sauf• gr3 nausées/vomissements• gr3 toxicité hépatique réversible• gr3 fièvre isolée
Phase I en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement (2)
palier n3 patientsDLT = 0/3 DLT = 1/3 DLT = 2/2-3
ajouter 3 patientsDLT=0/3 DLT=1/3(total=1/6) (total=2/6)
palier (n+1) palier (n-1)DLT = toxicité dose-limitante
Phase I en Oncologie PédiatriqueEscalade de dose
Définition• palier de dose précédant le palier auquel 2 patients
d'une cohorte de 3 à 6 patients ont présenté une toxicité dose-limitanteou
• palier de dose auquel au plus un patient d'une cohorte de 6 a présenté une toxicité dose-limitante (17%)
Dose recommandée pour phase II
Phase I en Oncologie PédiatriqueDose Maximale Tolérée
Limits of the 3-3 design in children
Adult Phase I data
Recommended dose/scheduleToxicity profile
Supportive treatmentsIncidence of grade 1- 4 toxicity
Dose-effect relationshipPK PD data
80% MTDaPatient without DLT
Patient without DLT
MTDc
• Ignore most of adult data• Blinded dose-escalation with no memory
• Pharmacocinétique (plasma, urine, LCR) dans une population pédiatrique
• Réponse tumorale
Phase I en Oncologie PédiatriqueObjectifs secondaires
• Loi n°88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée• Directive Européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001• information des parents ou tuteur légal• consentement éclairé écrit• Bénéfice/risque• tout enfant éligible n'est pas forcément inclus
Phase I en Oncologie PédiatriqueAspects Ethiques
• Période 1986 - 1992 (littérature)
38 phase I mono-drogue890 patientsnombre moyen de patients 23 (7 - 46)nombre médian de paliers 4 (2 - 11)
• RC+RP = 6.6%Maladie stable = 7.8%Décès toxique <3%
Phase I en Oncologie PédiatriqueAspects Ethiques
• Essais de phase I : éthiques et indispensables• Méthodologie rigoureuse et définie
(nouvelles approches en cours d'évaluation)• Réseaux d'investigateurs expérimentés
• 2 difficultés : - le choix du médicament- l'accès du médicament
• Législation Médicament Orphelin en Europe • Réglementation Médicament Pédiatrique
Phase I en Oncologie Pédiatrique
Objectif principal :• activité antitumorale
Objectifs secondaires :• tolérance• pharmacocinétique/pharmacodynamie
monochimiothérapie ou associations
Phase II en Oncologie PédiatriqueObjectifs
Patient :• âge• absence de toxicité• état général• espérance de vie• suivi• consentement éclairé
Phase II en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (1)
Pathologie :• maladie mesurable• type : résistance primaire
rechute ("on/off therapy")
Etude de phase II par pathologie
Phase II en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (2)
• Dose et schéma recommandés par phase I• Identique pour tous les patients• 2 cycles avant évaluation
(en général toutes les 3-4 semaines)• Traitements associés
• Poursuite du traitement si réponse
Phase II en Oncologie PédiatriquePlan de traitement
Réponse tumorale• Mesurée sur 2 ou 3 dimensions en imagerie
Tumeurs évaluables >1cmLésions multiples
• Rémission complète (RC/CR)Rémission partielle (RP/PR)Pas de changement ou maladie stable (PC/SD)Maladie progressive (MP/PD)
Phase II en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement
• Evaluation de la réponse tumorale
Taux de Réponses Objectives= RC+RP (%)
- en intention de traiter (tous les patients inclus)- "per protocol" (patients éligibles)
Phase II en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement
1. Evaluation de la toxicité• spectre de toxicité• réversibilité• toxicité cumulative2. Pharmacologie• variabilité pharmacocinétique• relations PK/toxicité• relations PK/efficacité
Phase II en Oncologie PédiatriqueCritères de jugement secondaires
Définition:• % minimum d'efficacité pour conclure à
l'activité antitumorale du médicament• risque = probabilité de rejeter à tort un
médicament efficace
• Calcul du nombre de sujets
Phase II en Oncologie PédiatriqueStatistique
• Première étape =être capable de rejeter un traitement inefficace avec un minimum de sujets en contrôlant le risque (risque de rejeter à tort un traitement efficace)
• Deuxième étape =estimer l'activité thérapeutique (taux de réponse) avec une précision donnée
Phase II en Oncologie PédiatriqueMéthode de Gehan
% activité5% 10%15% 20% 25% 30% 40% 50%
5% 59 29 19 14 11 9 6 5
10% 45 22 15 11 9 7 5 4
Méthode de Gehan : Etape 1
activité 5% 10% 15% 20% 25% 30% 40% 50%
=5% nombre de sujets dans étape 1
=10% 59 29 19 14 11 9 6 5 n succès
1 0 0 0 1 7 11 18 202 0 0 0 6 12 15 19 203 0 0 1 9 14 16 19 204 0 0 3 11 14 16 19 205 0 0 5 11 14 16 19 206 0 0 6 11 14 16 19 -
Méthode de Gehan : Etape 2
Développement d'un nouveau médicament en Oncologie
Phase I Phase II Phase III
Objectif DMT Activité Efficacitéprincipal antitumorale
Critère de Toxicité Réponse Surviejugement tumorale
Méthodologie Escalade "one- or randomisationde dose two-stage"
N patients 10-30 14-50 100s - 1000s
PK obligatoire conseillée non
Les challenges dans les 5 ans
• Accès aux nombreuses innovations thérapeutiques le plus rapide possible pour les enfants
• Meilleure compréhension de la biologie des tumeurs pédiatriques
• Dans le respect des bonnes pratiques cliniques et de l’éthique
• Travail en réseau et en partenariat.