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Médicaments anticancéreux et sujet âgé
Keyvan Rezaï Département de radio-Pharmacologie Institut Curie-Hôpital René Huguenin Saint-Cloud
≈ 60% de nouveaux cas de cancers et 70% des décès liés au cancer surviennent > 65ans, Une augmentation de 67% de l’incidence du cancer chez les sujets âgé > 65 ans, La décision d’un traitement anticancéreux chez le sujet âgé doit être prise en réelle concertation pluridisciplinaire,
Une meilleure connaissance de la pharmacologie des médicaments anticancéreux
Une meilleure prise de décision thérapeutique
Pharmacologie
Pharmacocinétique Étudie ce que l’organisme fait au médicament Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination (ADME)
Pharmacodynamie Étudie l’effet du médicament fait sur l’organisme Effet thérapeutique et effets secondaires
INTRODUCTION
Paramètres PK
- Clairance - ASC (AUC) - T1/2 - Volume de distribution
- Exposition au médicament - Reflète le mieux efficacité et toxicité du médicament
Le cycle cellulaire (entre 10 et 30 h)
G1 = synthèse des protéines
S = synthèse de l'ADN
G2 = contrôle que la réplication de l'ADN
M = mitose
• Chimiothérapies conventionnelles
• Thérapies ciblées
Médicaments anticancéreux
Médicaments anticancéreux classiques
Interactions directes avec l'ADN Réactions chimiques (agents alkylants) Modifications de structure (agents intercalants) Coupures (agents scindants) Interactions indirectes avec l'ADN En amont Inhibition de la synthèse Antimétabolites Inhibition enzymatique (topoisomérases)
En aval Formation du fuseau Protéines enzymatiques
Agent alkylant avec pont inter-brin
Agent alkylant avec pont inter-brin
ion aziridium
A
guanine N-7
A
N
N
N A
Alkylant
guanine N-7
1. Alkylation en N7 2. Formation de l’ion aziridium
Alkylation en N7 de la dG sur le brin d’ADN complémentaire
Mécanismes d’action des agents alkylants
Mécanismes d’action des agents intercalants
Mécanismes d’action des agents scindants
Interactions indirectes avec l'ADN en amont
Les antimétabolites
par inhibition de la synthèse de l’ADN
Définition :
Les antimétabolites sont des molécules anticancéreuses dont la formule chimique :
• présente une analogie plus ou moins étroite avec la structure des substances endogènes nécessaires aux synthèses des acides nucléiques et des protéines
• est suffisamment différente pour agir comme un inhibiteur compétitif.
La synthèse de l’ADN et de l’ARN est interrompue
Trois familles: Antifoliques (MTX), Antipyrimidines (5FU),
Analogues puriques (Mercaptopurine)
Les Antimétabolites
Le méthotrexate (MTX)
Le plus ancien des antimétabolites
1947: Sidney Farber
Mécanisme d’action du méthotrexate
Mécanisme d’action des antagonistes du méthotrexate
Pharmacocinétique
Faible liaison aux protéines
Accumulation: Ascite, liquide pleural
Relargage retardé dans le plasma
Elimination biphasique Demi-vie terminale : 8 –15h Métabolisme Intestinal : DAMPA Hépatique : 7-OH-MTX
Excrétion Rénale sous forme inchangée (90% dans les urines en 24h)
Alimta = Antifolate multicible
(Lansiaux et al, 1999)
Alimta - transport membranaire
(Goldman et Zhao, 2002)
RFC
Low pH route
Folate receptors
MRPs
PEMETREXED
Out Cell Membrane In
PEMETREXED + Glu
FPGS PEMETREXED-Glun
THF cofactors
FRα and FRβ
RFC = Reduced Folate Carrier
Alimta – polyglutamates et activité
Ki (nM)
Compound
Thymidylate
Synthase
rmGARFT
rhDHFR
AICARFT
10-CHO-THF Synthetase
Pemetrexed
109
9.300
7.0
3.580
364.000
Pemetrexed-glu3
1.6
380
7.1
480
25.000
Pemetrexed-glu5
1.3
65
7.2
260
1.600
(Goldman et Zhao, 2002)
Ki (nM)
Compound
Thymidylate Synthase
rmGARFT
rhDHFR
AICARFT
10-CHO-THF Synthetase
Pemetrexed
109
9.300
7.0
3.580
364.000
Pemetrexed-glu3
1.6
380
7.1
480
25.000
Pemetrexed-glu5
1.3
65
7.2
260
1.600
Pharmacocinétique
Linéaire
Liaison aux protéines plasmatiques est importante (81%)
Distribution tissulaire limitée Volume de distribution:1,6l
Métabolisme minime
Elimination urinaire demi-vie:3,5h Clairance plasmatique:91,8 ml/mn
M. Malet-Martino et al 2002
Le 5 Fluorouracile (5FU) S
ynth
étis
é en
19
57
par
C
har
les
Hei
del
ber
ger
l'U
niv
ersi
té d
u
Wis
con
sin
(US
A)
FU
FUH2
FUPA
FBAL
DPD
Voies métaboliques du 5-FU
Pharmacocinétique Demi-vie d’élimination très brève : 10 min
Clairance plasmatique très élevée : 1 L/min
Métabolisme très rapide Hépatique Urée, CO2, fluoro-alpha-alanine
Elimination Rénale faible (15%) Pulmonaire majoritaire (CO2)
UFT®
UFT® est un mélange de ftorafur + uracil en proportion molaire de 1:4
UFT® - Voies d’activation
FUrd
Uracile TGF
dTTP dTMP dUMP
FdUDP
FUMP FUDP FUTP F-RNA
F-β-Alanine, etc
FdUrd
FdUMP
Cytochrome P-450 (2A6)
TP
Spontanée
5-FU
UFT
ADN
ARN
DPD
Complexe ternaire TS
5,10-CH2FH4
UFT® - Double modulation
- Supplémentation en AF • Action renforcée sur TS
- Inhibition de la DPD • Bénéfice pharmacocinétique
• Diminution de la variabilité pharmacodynamique
Activation de la capécitabine
Interactions indirectes avec l'ADN en amont
Les Topoisomérases
par inhibition enzymatique
5’
Top1
5’
+
Topo I
Clivage
Religation
Topo I
Inhibiteurs de topoisomérases
Stabilisation des complexes de clivage
5’
Top1 Topo I Conversion en
lésions cytotoxiques
+
Conversion des complexes de clivage ADN-topoisomérases en lésions cytotoxiques: le modèle de collision avec une
fourche de réplication
5’ +
Topo II
Topo II
5’
Top1 Topo II
Topo II
3’
5’
5’
Topo II
Topo II
+
Les inhibiteurs des topoisomérases
Interactions indirectes avec l'ADN en aval
Taxanes / Vincalcaloïdes
Formation du fuseau
Mécanismes d’action des agents antimitotiques
En métaphase, la polymérisation des dimères de tubuline entraîne la formation et la croissance des microtubules
X inhibition par les alcaloïdes de la pervenche
Lors de l’anaphase, les chromosomes se séparent. Les microtubules raccourcissent par dépolymérisation.
X inhibition par les taxanes
Médicaments anticancéreux
Classe des médicaments ciblés
Imai and Takaoka Nature Reviews Cancer 6, 714–727 (September 2006) | doi:10.1038/nrc1913
CELL MEMBRANE
IMATINIB
DASATINIB
AEE788
ZD6474
BMS-582664
SUNITINIB
SORAFENIB
AMG 706
CEDIRANIB
AG-013736
VATALANIB
GW786034
BAY579352
XL820
XL999
CHIR-258
GEFITINIB
ERLOTINIB
LAPATINIB
HKI-272
EKB-569
CI-1033
KIT
EGFR
PDGFR
VEGFR
CETUXIMAB
PANITUMUMAB
BEVACIZUMAB
VEGF-Trap
TYROSINE KINASE
RECEPTORS
RAS/MAPK PATHWAY
PI3k/AKT/mTOR PATHWAY
RAPAMYCIN
TEMSIROLIMUS
EVEROLIMUS
AP23573
RAS RAF MAPK
PIP2PIP2
PP PP
PP
p110p110p85p85
PP
PI3KPI3K PTEN PI3k
mTOR AKT PP
PP PP
PP
PIP3PIP3
• Hormonothérapie, • Inhibiteurs de signaux de transduction, • Modulateurs de l’expression génique, • Inducteurs d’apoptose, • Inhibiteurs d’angiogénèse, • Immunothérapies, • Acs monoclonaux couplés aux cytotoxiques, • Vaccins, et thérapie génique
Classe des thérapies cibleés
Les anticorps
VL : variable léger, VH : variable lourd, CL : constant léger, CH : constant lourd, CDR : déterminant complémentaire
Imai and Takaoka Nature Reviews Cancer 6, 714–727 (September 2006) | doi:10.1038/nrc1913
Mécanismes d’action des anticorps
Imai and Takaoka Nature Reviews Cancer 6, 714–727 (September 2006) | doi:10.1038/nrc1913
Les petites molécules (~ib) (administration po) lapatinib
Comparaison des mécanismes d’action des anticorps et des petites molécules
Acs Monoclonaux Petites molécules
Masse moléculaire 150 000 Da 300 à 1000 Da
Voie d'administration IV PO
Spécificité vis-à-vis de la cible Absolue Variable
Cible potentielle Toute protéine Enzyme (kinase)
Site d'activité Extracellulaire Intracellulaire
Risque de réactions d'hypersensibilité Non négligeable Rare
Modulation de l'immunité anti tumorale Oui Non
Résistance par sélection de mutations spécifiques Rare Fréquente
Imai and Takaoka Nature Reviews Cancer 6, 714–727 (September 2006) | doi:10.1038/nrc1913
Figure 1: Structure of trastuzumab emtansine (T-DM1). Reproduced with permission from Discovery Medicine, A. Beck et al., Discov. Med. 10 (53), 329–339 (2010). (FIGURE 1 IS COURTESY OF DISCOVERY MEDICINE AS CITED WITH CREDIT IN FIGURE 1.)
T-DM1 association Acs et chimiothérapie classique
Structure of T-DM1 and mechanisms of action.
Patricia M. LoRusso et al. Clin Cancer Res 2011;17:6437-6447
©2011 by American Association for Cancer Research
Médicaments anticancéreux et sujet âgé
• Les médicaments anticancéreux ont une marge thérapeutique très étroite.
Modifications physiologiques liées à l’âge
Diminution de : - Acidité gastrique - Sécrétions gastro-intestinales - Absorption intestinale - Masse hépatique, métabolisme et flux sanguin - Protéines (albumine) - Volume d’eau du corps - Filtration glomérulaire avec augmentation de la réabsorption tubulaire - Fibres cardiaques avec baisse de la fonction de réserve - Élasticité pulmonaire - Neurones cérébraux, flux sanguin cérébral et conduction nerveuse périphérique - Fonction immunitaire
• Distribution Une diminution de - Volume total en eau - Masse maigre - Sérum albumine Entraine Modifications de - Fixation protéique - Fixation tissulaire - Transport trans-
membranaire - Cycle entéro-hépatique Modification du volume de distribution
• Métabolisme Une diminution (?) de - Fonction hépatique - Flux sanguin de la masse
hépatique - Fonction CYP Chimie, lieu, vitesse, saturabilité du système Entraine - Compétition - Inhibition - Activation - DDI
• Elimination Une modification de - Filtration glomérulaire - Sécrétion tubulaire - Réabsorption tubulaire - Physiologie
gastrointestinale
Entraine Modification de - Clairance rénale - Excrétion fécale
• Absorption Une diminution de - Débit sanguin
splanchnique, - Motilité du tractus GI, - Sécrétion d’enzymes
digestives, - Atrophie muqueuse Entraine - Modifications de
l’absorption des molécules telles que: la capécitabine, le sorafénib, le sunitinib…
Modifications physiologiques liées à l’âge et la PK
Allongement de temps de ½ vie d’élimination des
liposolubles (stockés puis relargués)
Risque de surdosage des hydrosolubles (réduction du Vd) Augmentation de l’ASC (risque de toxicité )
Conséquences PK liées aux Modifications physiologiques
Activité et élimination des principaux agents anticancéreux I
Agent anti- Activité de la Activité des Élimination Ajustement cancéreux molécule mère métabolites de dose Antimétabolites Méthotrexate Oui Oui Rénale Oui 5-Fluorouracile Non Oui Hépatique Oui Aracytine Non Oui Hépatique Non Fludarabine Non Oui Rénale Oui Agents Alkylants Oxazaphosphorines Non Oui Rénale Oui Chlorambucil Oui Non Rénale ? Melphalan Oui Non Rénale Oui Thiotépa Oui Oui Rénale ? Nitrosourées Oui Oui Rénale ? Dérivés du platine Cisplatine Oui Oui Rénale Oui Carboplatine Oui Non Rénale Oui Oxaliplatine Oui Non Rénale Oui Antibiotiques Anthracyclines Doxorubicine et Oui Oui Biliaire Oui Daunorubicine Idarubicine Oui Oui Rénale ? Anthracènediones Mithoxanthrone Oui Non Biliaire Oui Mitomycine C Oui Non Rénale Non
Activité et élimination des principaux agents anticancéreux II
Agent anti- Activité de la Activité des Élimination Ajustement cancéreux molécule mère métabolites de dose Dérivés naturels Epipodophyllotoxines Etoposide Oui Non Biliaire et Rénale Oui Téniposide Non Non Biliaire et Rénale Non Vinca Alcaloïdes Vincristine Non Oui Biliaire Oui Vinblastine Non Oui Biliaire Oui Vindésine Non Oui Biliaire Oui Vinorelbine Non Oui Biliaire Oui Taxanes Paclitaxel Oui Non Biliaire Non Docetaxel Oui Non Biliaire Non Hydroxyurée Oui Non Rénale ?
Principales causes de polychimiothérapie chez le sujet âgé
Essentiel Santé : Les personnes âgées consomment beaucoup de médicaments. Peut-on parler de surmédication ? Professeur Claude Jeandel : Le terme de polymédication est préférable à celui de surmédication car un grand nombre de patients de plus de 65 ans présentent très souvent de nombreuses maladies. Une enquête réalisée en Lorraine a révélé que les femmes de plus de 65 ans recevaient un peu plus de médicaments que les hommes de la même tranche d'âge. Cette étude, qui a porté sur 1500 ordonnances, a démontré que 49,2 % des ordonnances prescrites pour des femmes et 44,6 % de celles prescrites pour des hommes comportaient cinq médicaments ou plus (7 % des ordonnances contenaient même plus de 10 médicaments !). L'omnipraticien rédige la majorité des prescriptions (9 cas sur 10). On peut considérer qu'il y a polymé-dication au-delà de quatre médicaments différents par jour. En effet, les risques d'interactions médicamenteuses et de mauvaise observance augmentent notablement à partir de cinq médicaments pris simultanément.
Conséquences de cette «Poly/Surmédication »
Les facteurs incriminés dans la survenue des accidents iatrogènes chez les personnes âgées sont multiples : polypathologie, polymédication, baisse de la fonction rénale pour l'élimination des médicaments, altérations des fonctions sensorielles et cognitives, rareté des essais thérapeutiques en gériatrie, mode d'administration inadéquat... A cela s'ajoutent les propres comportements des personnes âgées vis-à-vis des médicaments et notamment l'automédication, l'inobservance des traitements prescrits et leur mésusage. C'est d'ailleurs sur ces derniers facteurs que l'Union régionale des caisses d'assurance maladie (Urcam) de Franche-Comté a choisi d'agir pour limiter la survenue d'accidents iatrogènes souvent invalidants dans la population âgée.
Source
Principales interactions entre médicaments anticancéreux et non anticancéreux I
Drogue anticancéreuse Drogue non anticancéreuse Mécanisme Effet Azathioprine Allopurinol Azathioprine M Azathioprine T Carmustine Cimétidine Carmustine M Myélosuppression Chlorambucil Phenylbutazone Déplacement de Chlorambucil T la liaison protéique Cisplatine Probénécide Clairance Cisplatine T Cisplatine Thiosulfate de sodium Formation de Rénal F complexes Cyclophosphamide Allopurinol Cyclophosphamide Myélosuppression ou clairance des métabolites Cyclophosphamide Chloramphénicol Cyclophos- Cyclophos- phamide M phamide A Cyclophosphamide Phénobarbital Cyclophos- Pas de change- phamide M ment Cyclophosphamide Phénytoïne Phénytoïne M Phénytoïne T Cytarabine Tétrahydrouridine Cytarabine concen- Myélotoxicité trations
Principales interactions entre médicaments anticancéreux et non anticancéreux II
Drogue anticancéreuse Drogue non anticancéreuse Mécanisme Effet Doxorubicine Phénobarbital Doxorubicine M Doxorubicine A 5-Fluorouracil Cimétidine 5-FU ASC 5-FU T Hexaméthyl- Cimétidine Hexaméthyl- Hexaméthyl- mélamine mélamine M mélamine T Hexaméthyl- Phénobarbital Hexaméthyl- Hexaméthyl- Mélamine mélamine M mélamine A Melphalan Ciclosporine Inconnu Rénal T Mercaptopurine Allopurinol Mercaptopurine M Mercaptopurine T Mitomycine C Tamoxifène Inconnu Anémie hémolytique Procarbazine Sympathomimétiques Procarbazine est une Augmentation de la IMAO toxicité de ces mo- Antihistamines lécules Phénothiazines Procarbazine Antidépresseurs Libération des ami- Crise hypertensive tricycliques nes sympathomi- métiques
• Les inhibiteurs calciques sont des substrats des CYP3A4 donc risque d’interaction notamment avec les thérapies ciblées.
• Forte inhibition du cytochrome P450 3A par les IP (ritonavir) → Toxicité +++ si CYP3A= seul voie d’élimination du cytotoxique (docetaxel ou alcaloïdes de la pervenche).
• Induction enzymatique du métabolisme des cytotoxiques par les INNTI (dont l’étravirine) et les IP/r → traitement anti-tumoral sous-optimal.
• Les anticorps monoclonaux (i.e. cetuximab or rituximab, bevacizumab) ne sont pas sujets aux interactions pharmacocinétiques avec d’autres drogues car ne sont pas métabolisé par le foie ou le CYP.
• Les inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase sont pour la plus part métabolisés par l’enzyme CYP3A4 (Imatinib ‼)
• Lapatinib est métabolisé principalement par les CyP 3A4 et 3A5. • Le kétoconazole (inh- des CyP 3A4) augmente les concentrations de lapatinib jusqu’à 7 fois. • La carbamazépine (inducteur des CyP 3A4) diminue les concentrations de lapatinib jusqu’à 72%. • Association de lapatinib et vinorelbine. •Effet significatif du lapatinib sur la clairance de la navelbine (24,9 L/h vs 39,4 Lh). •Pas d’effet de la navelbine sur les paramètres PK du lapatinib.
Conséquences de la polymédication
Interactions médicamenteuses pourraient altérer la PK
1. Majoration de la toxicité 2. Réduction de l’efficacité
Effect of grapefruit juice on sunitinib pharmacokinetics. a Depletion of CYP3A4 activity by grapefruit juice consumption. b Increase in relative bioavailability of sunitinib by grapefruit juice consumption. c Individual predicted (lines) and measured ...
Cancer Chemother Pharmacol. Mar 2011; 67(3): 695–703.
Étude des médicaments anticancéreux administrés par voie orale
Questions «classiques»
• L’efficacité est-elle comparable à celles des agents injectables?
• La tolérance de ces agents est-elle meilleure? • Le traitement par voie orale est-il toujours souhaitable? • Ces traitements peuvent-ils être facilement conduits en
pratique quotidienne?
ORALE Liquide
I.V.
GIT
Tube digestif
Veine Tissus
Métabolisme
Foie
Absorption
Non absorbé
Désintégration Solubilisation
Résidu non solubilisé
Comprimés ou gélules
Particules
VARIABILITÉ Nourriture, Génétique, Médicaments associés,
Autres facteurs
Métabolisme
(Biodisponibilité)
Fraction disponible Distribution
Administration per os versus iv
Caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments administrés
par voie orale
1. Biodisponibilité absolue
2. Linéarité pharmacocinétique
3. Reproductibilité de l’exposition
4. Variabilité inter-individuelle
5. Voie métabolique
6. Relation PK/PD
7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….
8. Modifications physiologiques liées au vieillissement
1. Biodisponibilité absolue
2. Linéarité pharmacocinétique
3. Reproductibilité de l’exposition
4. Variabilité inter-individuelle
5. Voie métabolique
6. Relation PK/PD
7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….
Biodisponibilité absolue
• La biodisponibilité absolue est la fraction de médicament qui pris par voie orale est réellement absorbée et se retrouve dans la circulation générale. On calcule le facteur F, facteur de biodisponibilité absolue
F = [ASCpo / ASCiv] x [Div / Dpo]
1. Biodisponibilité absolue
2. Linéarité pharmacocinétique
3. Reproductibilité de l’exposition
4. Variabilité inter-individuelle
5. Voie métabolique
6. Relation PK/PD
7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….
Linéarité pharmacocinétique
AUCA
Dose A
AUCB=2 x AUCA
AUCB2 x AUCA
Dose B = (Dose A) x 2
Dose
AUCs
1. Biodisponibilité absolue
2. Linéarité pharmacocinétique
3. Reproductibilité de l’exposition
4. Variabilité inter-individuelle
5. Voie métabolique
6. Relation PK/PD
7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….
Reproductibilité de l’exposition
• Un patient qui reçoit plusieurs cures aura-t’il toujours la même réponse pharmacocinétique c’est à dire toujours la même fraction de médicament absorbée?
The half-life of lapatinib measured after single doses increases with increasing dose. However, daily dosing of lapatinib results in achievement of steady state within 6 to7 days, indicating an effective half-life of 24 hours.
Last Updated on eMC 11-Mar-2015 View changes | GlaxoSmithKline UK
1. Biodisponibilité absolue
2. Linéarité pharmacocinétique
3. Reproductibilité de l’exposition
4. Variabilité inter-individuelle
5. Voie métabolique
6. Relation PK/PD
7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….
Variabilité inter-individuelle
• Tous les patients qui reçoivent la même dose de médicament ont-ils la même fraction qui entre dans la circulation générale?
1. Biodisponibilité absolue
2. Linéarité pharmacocinétique
3. Reproductibilité de l’exposition
4. Variabilité inter-individuelle
5. Voie métabolique
6. Relation PK/PD
7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….
Voie métabolique, profil métabolique
0
1
10
100
1000
10000
24 48 72 96 120 144 168
Temps (h)
Conc
entr
atio
ns (
ng.m
l-1)
0
1
10
100
1000
10000
24 48 72 96 120 144 168
Temps (h)
Conc
entr
atio
ns (
ng.m
l-1)
3H-Navelbine® iv
(25 mg/m²)
3H-Navelbine® per os
(60 mg/m²)
Concentrations moyennes
4-O-Deacetyl-Vinorelbine
Radioactivité totale Vinorelbine inchangée
Hydroxy-Vinorelbine 1 Desmethyl-Vinorelbine Epoxy-Vinorelbine
20-OH -Vinorelbine
Hydroxy-Vinorelbine 2
1. Biodisponibilité absolue
2. Linéarité pharmacocinétique
3. Reproductibilité de l’exposition
4. Variabilité inter-individuelle
5. Voie métabolique
6. Relation PK/PD
7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….
Relation PK/PD
• Relation entre un paramètre pharmacocinétique (PK) et un effet pharmacodynamique (PD)
• Relation PK/PD Suivi thérapeutique
1. Biodisponibilité absolue
2. Linéarité pharmacocinétique
3. Reproductibilité de l’exposition
4. Variabilité inter-individuelle
5. Voie métabolique
6. Relation PK/PD
7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….
Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…
• Quels sont les effets «extérieurs» sur l’absorption des formes orales
B. Reigner et al CCR 1998
B. Reigner et al CCR 1998
B. Reigner et al CCR 1998
B. Damle et al CCR 2001
Influence de la nourriture et le lapatinib
Documents GSK, 2004
1. Biodisponibilité absolue
2. Linéarité pharmacocinétique
3. Reproductibilité de l’exposition
4. Variabilité inter-individuelle
5. Voie métabolique
6. Relation PK/PD
7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….
8. Modifications physiologiques liées au vieillissement
• pH gastrique • Ralentissement de la vidange gastrique • Mobilité intestinale Conséquences: 1. Biodisponibilté peu modifiée (la plupart des cas) 2. Vitesse d’absorption ralentie
Réponses aux questions «classiques»
L’efficacité est-elle comparable à celles des agents injectables? Elle doit l’être en fonction du facteur de biodisponibilité La tolérance de ces agents est-elle meilleure? Elle peut l’être, voire dans l’idéal améliorée, pour répondre au critère de confort pour le patient Le traitement par voie orale est-il toujours souhaitable? Tout dépend de l’acceptabilité du patient et de la compliance au traitement attendue Ces traitements peuvent-ils être facilement conduits en pratique quotidienne? Oui mais, pas de traitement trop complexe, bonne communication du corps médial avec les patients, support social adéquat….
ETUDES PHARMACOCINETIQUES CHEZ LE SUJET AGE Apports
• données sur les principaux paramètres pharmacocinétiques - biodisponibilité - volume de distribution - clairance d’élimination - t ½ vie d’élimination • identification de modifications susceptibles de conduire à une adaptation posologique (dose, rythme d’administration).
Taxotère sujets âgés
In this study normal albuminemia was necessary to be included. The majority of circulating docetaxel (94%) is protein bound, so in hypoalbuminemic elderly patients, the free fraction might increase leading to higher toxicity.
Protocole Lympho-PK
Résultats intermédiares: • Clairance de la doxorubicine proche de 27 L/h dans une population de
patients > 75 ans, • Cl de la doxo ≈ 30 L/h
MERCI DE VOTRE ATTENTION
Médicaments anticancéreux �et sujet âgéDiapositive numéro 2Diapositive numéro 3INTRODUCTIONLe cycle cellulaire (entre 10 et 30 h)Diapositive numéro 6Médicaments anticancéreux classiquesDiapositive numéro 8Diapositive numéro 9Diapositive numéro 10Diapositive numéro 11Diapositive numéro 12Diapositive numéro 13Diapositive numéro 14Diapositive numéro 15Diapositive numéro 16Diapositive numéro 17Diapositive numéro 18Diapositive numéro 19Diapositive numéro 20Diapositive numéro 21Diapositive numéro 22Diapositive numéro 23UFT®�Diapositive numéro 25Diapositive numéro 26Diapositive numéro 27Diapositive numéro 28Diapositive numéro 29Diapositive numéro 30Diapositive numéro 31Diapositive numéro 32Médicaments anticancéreuxDiapositive numéro 34Diapositive numéro 35Classe des thérapies cibleésDiapositive numéro 37Diapositive numéro 38Les petites molécules (~ib)�(administration po) lapatinib�Diapositive numéro 40Diapositive numéro 41Diapositive numéro 42Médicaments anticancéreux et sujet âgéModifications physiologiques liées à l’âgeModifications physiologiques liées à l’âge et la PKDiapositive numéro 46Activité et élimination des principaux agents anticancéreux IActivité et élimination des principaux agents anticancéreux IIPrincipales causes de polychimiothérapie chez le sujet âgéDiapositive numéro 50Principales interactions entre médicaments anticancéreux et non anticancéreux IPrincipales interactions entre médicaments anticancéreux et non anticancéreux IIDiapositive numéro 53Diapositive numéro 54Conséquences de la polymédicationDiapositive numéro 56Diapositive numéro 57Diapositive numéro 58Diapositive numéro 59Diapositive numéro 60Diapositive numéro 61Diapositive numéro 62Diapositive numéro 63Diapositive numéro 64Diapositive numéro 65Diapositive numéro 66Diapositive numéro 67Diapositive numéro 68Diapositive numéro 69Diapositive numéro 70Diapositive numéro 71Diapositive numéro 72Diapositive numéro 73Diapositive numéro 74Diapositive numéro 75Diapositive numéro 76Diapositive numéro 77Diapositive numéro 78Diapositive numéro 79Diapositive numéro 80Diapositive numéro 81Diapositive numéro 82Diapositive numéro 83Diapositive numéro 84ETUDES PHARMACOCINETIQUES CHEZ LE SUJET AGE�ApportsTaxotère sujets âgésProtocole Lympho-PKDiapositive numéro 88