Ífarandi sýkingar af völdum S. pyogenes á Íslandifarandi sýkingar af... · Sýkingar af völdum streptókokka eru algengar um allan heim en undanfarin 30 ár hefur ífarandi

Ífarandi sýkingar af völdum S. pyogenes á Íslandi

Sunna Borg Dalberg

Lokaverkefni til B.S. gráðu Háskóli Íslands

Heilbrigðisvísindasvið


Sunna Borg Dalberg

Lokaverkefni til B.S. gráðu í læknisfræði

Aðalleiðbeinandi: Magnús Gottfreðsson

Meðleiðbeinendur: Helga Erlendsdóttir, Þórólfur Guðnason og Karl G. Kristinsson

Læknadeild

Heilbrigðisvísindasvið Háskóla Íslands

Júní 2014

Ritgerð þessi er lokaverkefni til B.S. gráðu í læknisfræði og er óheimilt að afrita ritgerðina á nokkurn hátt nema

með leyfi rétthafa.

© Sunna Borg Dalberg 2014

Prentun: Svansprent

Reykjavík, Ísland 2014

1

Efnisyfirlit

Efnisyfirlit ................................................................................................................................................................. 1

Myndaskrá ................................................................................................................................................................ 3

Töfluskrá ................................................................................................................................................................... 3

Ágrip ......................................................................................................................................................................... 4

Listi yfir skammstafanir ............................................................................................................................................ 5

1 Inngangur ........................................................................................................................................................... 6

1.1 Streptococcus ættkvíslin ............................................................................................................................. 6

1.2 Bygging og lífefnafræðilegir eiginleikar streptókokka .............................................................................. 7

1.3 Meinvirkni Streptococcus pyogenes ........................................................................................................... 8

1.3.1 Virk utanfrumuefni ........................................................................................................................... 8

1.3.2 Úteitur ............................................................................................................................................... 9

1.4 Kjarnsýrumögnun ..................................................................................................................................... 10

1.5 Faraldsfræði .............................................................................................................................................. 11

1.6 Áhættuþættir ............................................................................................................................................. 12

1.7 Hálsbólga af völdum S. pyogenes ............................................................................................................. 12

1.7.1 Fylgikvillar hálsbólgu af völdum S. pyogenes ............................................................................... 12

1.8 Kossageit .................................................................................................................................................. 13

1.9 Heimakoma ............................................................................................................................................... 13

1.10 Netjubólga ................................................................................................................................................ 14

1.11 Drepmyndandi fellsbólga ......................................................................................................................... 15

1.12 Vöðvaþroti og vöðvadrep ......................................................................................................................... 15

1.13 Blóðsýking og sýklasótt ........................................................................................................................... 15

1.14 Eiturlost .................................................................................................................................................... 16

1.15 Barnsfararsótt ........................................................................................................................................... 17

1.16 Ónæmi gegn S. pyogenes .......................................................................................................................... 18

1.17 Greining .................................................................................................................................................... 18

1.18 Meðferð .................................................................................................................................................... 19

1.19 Forvarnir ................................................................................................................................................... 20

1.20 Markmið rannsóknar ................................................................................................................................ 20

2

2 Efni og aðferðir ................................................................................................................................................ 21

2.1 Rannsóknarþýði ........................................................................................................................................ 21

2.2 Arfgerðagreining S. pyogenes stofna ........................................................................................................ 21

2.3 Öflun og skráning klínískra upplýsinga ................................................................................................... 22

2.4 APACHE II stigunarkerfi ......................................................................................................................... 22

2.5 Úrvinnsla gagna ........................................................................................................................................ 23

2.6 Leyfi ......................................................................................................................................................... 23 3 Niðurstöður ...................................................................................................................................................... 24

3.1 Rannsóknarþýði ........................................................................................................................................ 24

3.2 Klínísk einkenni og birtingarmynd sýkingar ............................................................................................ 26

3.3 Meðferð og afdrif sjúklinga ...................................................................................................................... 29

3.4 Nýgengi og árstíðabundin sveifla ............................................................................................................. 30

3.5 M-gerðir og úteitur S. pyogenes ............................................................................................................... 33 4 Umræða ............................................................................................................................................................ 37

4.1 Samantekt ................................................................................................................................................. 37

4.2 Rannsóknarþýði ........................................................................................................................................ 38

4.3 Klínísk einkenni og birtingarmynd sýkingar ............................................................................................ 38

4.4 Meðferð og afdrif sjúklinga ...................................................................................................................... 39

4.5 Nýgengi og árstíðabundin sveifla ............................................................................................................. 39

4.6 M-gerðir og úteitur S. pyogenes ............................................................................................................... 41

4.7 Styrkleikar og takmarkanir ....................................................................................................................... 42

4.8 Áform ....................................................................................................................................................... 42

4.9 Ályktanir ................................................................................................................................................... 43 Þakkarorð ................................................................................................................................................................ 44 Heimildaskrá ........................................................................................................................................................... 45

Viðauki ................................................................................................................................................................... 49

3

Myndaskrá

Mynd 1: Fjölskyldan Streptococcaceae samanstendur af ættkvíslunum Streptococcus, Lactococcus

og Lactovum ............................................................................................................................................................. 6

Mynd 2: Streptókokkar eru kúlulaga eða egglaga bakteríur sem raða sér upp í keðjur eða tvenndir ................ 7

Mynd 3: Fjölræsivakar bindast við MHC II sameind á sýnifrumu utan við mótefnavaka-grófina

ólíkt hefðbundnum peptíð-mótefnavökum ............................................................................................................... 9

Mynd 4: Skarlatssótt einkennist m.a. af roða á tungu og húð .......................................................................... 13

Mynd 5: Staðbundin einkenni netjubólgu eru roði, bólga og hiti í húð ásamt verk og kláða .......................... 14

Mynd 6: Mótefni gegn M próteini S. pyogenes kemur í veg fyrir endurtekna sýkingu bakteríu af

sömu M-gerð ........................................................................................................................................................... 18

Mynd 7: Aldursdreifing ífarandi sýkinga af völdum S. pyogenes sem greindust á árunum 1975 til

ársbyrjunar 2014 ..................................................................................................................................................... 24

Mynd 8: Hlutfall karla með heildar APACHE II stigafjölda á fimm stiga bilum ............................................ 27

Mynd 9: Hlutfall kvenna með heildar APACHE II stigafjölda á fimm stiga bilum ........................................ 28

Mynd 10: Nýgengi ífarandi sýkinga af völdum S. pyogenes (tilfelli/100.000 íbúar/ár) á Íslandi frá

1975 til 2013 á fimm ára tímabilum ....................................................................................................................... 30

Mynd 11: Aldursbundið nýgengi ífarandi sýkinga af völdum S. pyogenes (tilfelli/100.000 íbúar/ár)

á Íslandi frá 1975 til 2013 yfir 10 ára aldursbil ...................................................................................................... 31

Mynd 12: Árstíðabundin sveifla í fjölda greininga ífarandi S. pyogenes sýkinga á Íslandi á árunum

1975 til ársbyrjunar 2014 ........................................................................................................................................ 32

Töfluskrá

Tafla 1: Skilmerki (criteria) eiturlosts .............................................................................................................. 17

Tafla 2: Heildarfjöldi sjúklinga, barna og fullorðinna sem greindist með tiltekna birtingarmynd

ífarandi S. pyogenes sýkingar á árunum 1975 til ársbyrjunar 2014 ........................................................................ 26

Tafla 3: Heildarfjöldi sjúklinga, barna og fullorðinna sem greindist með ákveðna M-gerð S.

pyogenes ................................................................................................................................................................. 33

Tafla 4: Tengsl M-gerðarinnar M1 við greiningu mjúkvefjasýkingar og afdrif sjúklinga .............................. 34

Tafla 5: Fjöldi stofna S. pyogenes með tilteknar gerðir úteitra ........................................................................ 35

Tafla 6: Tengsl úteitranna speC og speH við greiningu sýklasóttar ................................................................ 35

4

Ágrip


Sunna Borg Dalberg, Helga Erlendsdóttir, Þórólfur Guðnason, Karl G. Kristinsson

og Magnús Gottfreðsson.

Læknadeild Háskóla Íslands, Smitsjúkdómadeild Landspítalans.

Inngangur og markmið: Sýkingar af völdum streptókokka eru algengar um allan

heim en undanfarin 30 ár hefur ífarandi sýkingum af völdum S. pyogenes farið

fjölgandi á heimsvísu og alvarleiki þeirra aukist. Markmið rannsóknarinnar var að

skoða faraldsfræði ífarandi sýkinga af völdum S. pyogenes á Íslandi og rannsaka

tengsl M-gerða og úteitra bakteríunnar við birtingarmynd sýkingar og afdrif sjúklinga.

Efniviður og aðferðir: Framkvæmd var aftursýn faraldsfræðileg rannsókn á ífarandi

S. pyogenes sýkingum sem greindust á Íslandi á árunum 1975 til ársbyrjunar 2014

(n=312). Leitað var að 11 gerðum úteitra með kjarnsýrumögnun í þeim stofnum S.

pyogenes sem greindust frá ífarandi sýkingum á árunum 1984 til ársbyrjunar 2014

(n=250). Við samanburð á nýgengi ífarandi sýkinga á milli tímabila og aldurshópa var

notuð aðhvarfsgreining þar sem gengið var út frá Poisson dreifingu sjúkdómstilfella.

Lógistísk fjölþátta aðhvarfsgreining var notuð til þess að rannsaka tengsl M-gerða og

úteitra S. pyogenes við birtingarmynd sýkingar og afdrif sjúklinga.

Niðurstöður: Nýgengi ífarandi sýkinga jókst línulega yfir rannsóknartímabilið

(p<0.001) og var aldursbundið nýgengi marktækt hæst í aldurshópnum 80-89 ára.

Árstíðabundin sveifla var í greiningu tilfella þar sem flestar þeirra voru í mars og

apríl. M-gerðin M28 reyndist hafa marktæk tengsl við myndun úteitursins speC

(p=0.028), M89 við myndun úteitranna speC (p=0.006) og speJ (p<0.001), M1 við

greiningu mjúkvefjasýkingar (p=0.033) og verri horfur sjúklinga (p=0.008) og höfðu

úteitrin speC (p=0.03) og speH (p=0.013) marktæk tengsl við greiningu sýklasóttar.

Ályktanir: Niðurstöður þessarar rannsóknar hafa varpað ljósi á faraldsfræði ífarandi

sýkinga af völdum S. pyogenes á Íslandi en líkt og annars staðar í heiminum hefur

þeim farið fjölgandi hér á landi undanfarin 30 ár. Auk þess var sýnt fram á tengsl

ákveðinna M-gerða og úteitra bakteríunnar við birtingarmynd sýkingar og afdrif

sjúklinga. Með þessar niðurstöður að leiðarljósi og áframhaldandi rannsóknarvinnu

má öðlast aukið innsæi í meinvirkni S. pyogenes og hæfileika bakteríunnar til þess að

valda alvarlegum og lífshættulegum sýkingum.

5

Listi yfir skammstafanir

ALAT alanineaminotransferase

APACHE II Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II

ARDS acute respiratory distress syndrome

ASAT aspartate aminotransferase

ASO próf antistreptolysin O próf

DNA deoxyribonucleic acid

GAS group A streptococcus

IFN-γ interferon- γ

IL-2 interleukin-2

LDH lactate dehydrogenase

LTA lipoteichoic acid

MHC II major histocompatability complex II

OF opacity factor

PCR polymerase chain reaction

sme streptococcal mitogenic exotoxin

spe streptococcal pyrogenic exotoxin

ssa streptococcal superantigen

TCR T cell receptor

TNF-α tumor necrosis factor- α

6

1 Inngangur

Streptococcus pyogenes er sú tegund streptókokka sem hefur verið hvað mest

rannsökuð. Þrátt fyrir að bakteríur þessarar tegundar geti verið hluti af eðlilegri

örveruflóru mannsins, t.d í hálsi og nefi, geta þær einnig valdið alvarlegum og

lífshættulegum sýkingum líkt og barnsfararsótt, eiturlosti og drepmyndandi

fellsbólgu. Sýkingar af völdum streptókokka eru algengar um allan heim en

undanfarin 30 ár hefur ífarandi sýkingum af völdum S. pyogenes farið fjölgandi á

heimsvísu og alvarleiki þeirra aukist (1, 2).

1.1 Streptococcus ættkvíslin

Streptókokkar er ein þriggja ættkvísla fjölskyldunnar Streptococcaceae og

samanstendur af fjölmörgum tegundum baktería (mynd 1). Sumar tegundir

streptókokka eru skaðlausar en aðrar geta valdið alvarlegum sýkingum eins og

Streptococcus pyogenes (group A streptococcus eða GAS), sem er vel þekkt fyrir að

valda hálsbólgu, Streptococcus agalactiae (group B streptococcus), sem er algeng

orsök sýklasóttar á meðal ungbarna og Streptococcus pneumoniae sem er helsta orsök

lungnabólgu og heilahimnubólgu (3-5).

Streptococcaceae'

Streptococcus* Lactococcus* Lactovum*

Mynd 1: Fjölskyldan Streptococcaceae samanstendur af ættkvíslunum Streptococcus, Lactococcus og Lactovum.

7

1.2 Bygging og lífefnafræðilegir eiginleikar streptókokka

Streptókokkar eru kúlulaga eða egglaga

bakteríur sem raða sér upp í keðjur eða tvenndir

(mynd 2). Lengd keðjanna ræðst af tegund

bakteríanna ásamt vaxtarskilyrðum þeirra og

geta þær orðið allt að 30 frumur að lengd (5).

Streptókokkar eru gram-jákvæðar og

katalasa neikvæðar bakteríur. Þær vaxa ýmist

við loftháðar eða loftfirrtar aðstæður, þ.e. eru

valbundnar loftfælur og mynda litlar þyrpingar

sem geta orðið allt að 2 mm í þvermál.

Hentugast er að rækta streptókokka á blóðagar

því ætið uppfyllir vaxtarskilyrði bakteríanna og

hægt er að kanna hvort þær brjóti niður rauðu blóðkornin í agarnum með

rauðkornasundrun (hemolysis). Þær bakteríur sem rjúfa rauð blóðkorn að fullu svo

glært svæði myndast umhverfis þyrpingarnar eru flokkaðar sem β-hemolýtískir

streptókokkar. Þær sem rjúfa rauðu blóðkornin aðeins að hluta svo grænt svæði

myndast umhverfis þyrpingarnar eru α-hemolýtískir streptókokkar og þær sem rjúfa

ekki rauð blóðkorn eru γ-hemolýtískir streptókokkar.

Sýklafræðingurinn Rebecca Lancefield flokkaði β-hemólýtíska streptókokka í

20 Lancefield sermihópa á grundvelli mótefnavaka sem finnast í frumuvegg

bakteríanna. Þessir mótefnavakar eru úr sykrungum og kallast Lancefield

mótefnavakar. Sermihóparnir eru táknaðir með bókstöfunum A-H og K-V og eru allar

bakteríur innan hvers hóps með sameiginlegan Lancefield mótefnavaka. Þær bakteríur

sem tilheyra Lancefield hópi A (Streptococcus pyogenes) og B (Streptococcus

agalactiae) eru algengustu orsakir alvarlegra smitsjúkdóma á meðal manna (5-7).

Mynd 2: Streptókokkar eru kúlulaga eða egglaga bakteríur sem raða sér upp í keðjur

eða tvenndir (©2013 fineartamerica).

8

1.3 Meinvirkni Streptococcus pyogenes

Yfirborð S. pyogenes er þakið flóknum prótein- og sykrungasameindum sem gera

bakteríunni kleift að festa sig við yfirborð, vaxa ífarandi og hafa áhrif á varnir

hýsilsins. Yst er hjúpur úr hyaluronic sýru sem dregur úr áti átfrumna en undir honum

er frumuveggur með Lancefield mótefnavaka og fjölda viðloðunarsameinda. Best

þekktu viðloðunarsameindirnar eru M og F prótein, lipoteichoic sýra (LTA) og

festiþræðir (pili). Talið er að lipoteichoic sýra stuðli að fyrstu bindingu bakteríunnar

við yfirborð hýsilsins. F prótein binst við fibronectin í sárum ásamt því að festa

bakteríuna við yfirborð Langerhans frumna sem eru sýnifrumur í húð. M prótein

stuðlar að viðloðun bakteríunnar við húð og gegnir lykilhutverki í meinvirkni hennar

með því að hindra át átfrumna (8-12). Yfir 190 gerðir M próteina hafa fundist sem

skipta S. pyogenes í yfir 190 M-gerðir. Breytileiki M próteinsins ræðst af niðurröðun

amínósýra í amínósýruenda próteinsins sem nær út á yfirborð bakteríunnar. Til þess

að útrýma S. pyogenes með bólusetningu þyrfti að framkalla mótefnasvörun gegn

öllum gerðum M próteina (13-15).

Aðrar mikilvægar yfirborðssameindir eru G prótein og opacity factor (OF). G

prótein bindur Fc hluta mótefna og truflar þar með áthúðun þeirra (5). Opacity factor

er α-lipopróteinasi og hafa rannsóknir sýnt að ónæmissvar við M próteinum er

yfirleitt veikara eftir sýkingu með OF jákvæðri en OF neikvæðri bakteríu (16, 17) .

1.3.1 Virk utanfrumuefni

S. pyogenes seytir frá sér virkum utanfrumuefnum og hefur nokkrum þeirra verið lýst;

DNasi A, B, C og D sem brjóta niður DNA frumna, C5a peptíðasi sem brýtur niður

C5a komplement próteinið er laðar að átfrumur, streptókínasi sem hvatar myndun

plasmíns úr plasmínógeni, hyaluroníðasi sem brýtur niður hyaluronic sýru í bandvef,

úteitur (streptococcal pyrogenic exotoxin eða spe) og streptólýsín O og S. Flestar M-

gerðir S. pyogenes framleiða frumueitrin streptólýsín O og S en þau hafa m.a.

eituráhrif á hvít blóðkorn og blóðflögur með því að mynda göt í frumuhimnu þeirra.

Streptólýsín O er mótefnavaki og hægt er að mæla magn mótefna sem myndast gegn

streptólýsín O með ASO prófi til þess að greina nýlega streptókokkasýkingu (7, 18).

9

1.3.2. Úteitur

Úteitur eru fjölræsivakar (superantigens) og taka m.a. þátt í meingerð skarlatssóttar og

eiturlosts (19, 20). Fjölræsivakar bindast við MHC II sameind á sýnifrumu utan við

mótefnavaka-grófina (antigen-binding groove) og T frumuviðtakann TCR á T

eitilfrumu sem hefur tiltekið hneppi (domain) á breytilegum hluta β-keðjunnar.

Hefðbundnir peptíð-mótefnavakar eru hins vegar meðhöndlaðir af sýnifrumu, birtast í

mótefnavaka-gróf MHC II sameindarinnar og bindast sértækt við TCR viðtaka T

frumu (mynd 3) (21).

Í kjölfar bindingar fjölræsivaka við MHC II og TCR viðtaka verður ósértæk virkjun T

frumna sem fjölga sér og seyta miklu magni cytokina (22). Af þeim cytokinum sem

seytt er hafa interleukin-2 (IL-2), interferón-γ (IFN-γ) og tumor necrosis factor α

(TNF-α) öflugustu eituráhrifin. Hversu alvarlegt sjúkdómsástandið verður ræðst m.a.

af því hversu fljótt styrkur cytokina eykst í líkamanum og hversu mikið magn

cytokina T frumurnar losa í heild (23, 24).

S. Sriskandan et al. / The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 39 (2007) 12–19 15

Fig. 3. Interaction between host MHC class II (on antigen presenting cells), T cell receptors and, (A) conventional antigenic peptide followingprocessing and presentation or (B) superantigen. In the case of superantigen, there is interaction with either alpha and/or beta subunits of the MHCclass II molecule, plus interaction with the variable beta subunit of the T cell receptor (TCR). This results in rapid activation of T cells bearing thepreferred variable beta subunit.

by streptococcal superantigens is zinc-dependent (Arcuset al., 2000), although zinc binding may not always bean absolute requirement for T cell activation (Swietnickiet al., 2003).

Superantigen–MHC class II binding alone does not initself result in massive cytokine release without the pres-ence of T cells, though can result in activation of the anti-gen presenting cell (APC). This is best demonstrated bythe divalent staphylococcal superantigens SEA and SEE.Divalent binding of MHC class II molecules will facili-tate cross-linking of these molecules that are embeddedin lipid rafts, resulting in cytokine induction within APCssuch as monocytes (Proft & Fraser, 2003). Recently, itwas demonstrated that the streptococcal superantigens

SPEA and SMEZ, which are known only to possesssingle binding sites for MHC class II, were able toinduce signalling in monocytes, leading to upregula-tion of cell surface Toll-like receptors, the host patternrecognition receptors for microbial products (Hopkinset al., 2005). Though these superantigens would notbe predicted to cause cross-linking of MHC class II,it is possible that clustering of host cell surface lipidrafts may be achieved through polymerisation of super-antigen molecules, thereby exposing multiple class IIbinding sites (as exemplified by the dimer of SPEC)or by binding of hitherto unrecognised heterologouslipid raft-associated host surface molecules (Zilber et al.,2005).

Mótefnavaki+

T+fruma+

Fjölræsivaki+

Mynd 3: Fjölræsivakar bindast við MHC II sameind á sýnifrumu utan við mótefnavaka-

grófina ólíkt hefðbundnum peptíð-mótefnavökum. Myndin er fengin úr heimild (22).

T+fruma+

Sýnifruma+

Sýnifruma+

10

Nú hafa 11 gerðir úteitra verið skilgreindar með hjálp kjarnsýrumögnunar

(polymerase chain reaction, PCR); smeZ, speG, speA, speJ, speC, speH, speI, speK,

speM, speL og ssa (15). Úteitrin bindast með mismikilli sértækni við MHC II

sameindina og hefur komið í ljós að öll bindast þau við β-undireiningu MHC II að

undanskildu speA sem binst við α-undireininguna og speC sem hefur bindiset fyrir

báðar undireiningar sameindarinnar. Svörun T frumna ræðst af því hvaða gerð úteiturs

binst við TCR viðtaka þeirra og hafa rannsóknir sýnt að smeZ býr yfir mestri hæfni til

að örva losun cytokina frá T frumum. Áður var talið að próteinin speB og speF væru

fjölræsivakar en nú er ljóst að speB er cystein próteasi og speF er DNasi (21, 25).

Ólíkar M-gerðir S. pyogenes hafa mismunandi arfgerð hvað eiturefnamyndun

snertir. Ástæðan er talin vera sú að átta af úteitrum bakteríunnar eru hluti af

genamengi bakteríuveiru sem getur flutt erfðaefni á milli baktería með láréttum

genaflutningi. Ef bakteríurnar eru af sömu tegund getur erfðaefnið endurraðast í

litning eða plasmíð þeirra. Hvernig S. pyogenes stýrir framleiðslu eiturefnanna er hins

vegar óþekkt (21).

Í nýlegri rannsókn frá Portúgal kom í ljós að marktæk tengsl voru á milli

úteitranna speA og speJ við ífarandi sýkingar og höfðu speC, speL, speM og ssa

marktæk tengsl við hálsbólgu. Þar sem smeZ og speG voru mynduð af nánast öllum

stofnum S. pyogenes töldu rannsakendur óþarft að kanna tengsl þeirra við

birtingarmynd sýkingar. Rannsóknin sýndi einnig tengsl ákveðinna M-gerða við

úteitur og birtingarmynd sýkingar þar sem M1 hafði marktæk tengsl við ífarandi

sýkingar og úteitrin speA og speJ en M75 við hálsbólgu og úteitrin speL og speM

(26).

1.4 Kjarnsýrumögnun

Kjarnsýrumögnun er notuð til þess að magna upp ákveðið svæði í erfðaefninu. Fyrsta

skrefið er að aðskilja DNA þræðina með eðlissviptingu. Því næst sér DNA-

fjölliðunarensím (polymerase) um að mynda nýja DNA búta út frá DNA vísum

(primers) sem parast beggja vegna við það svæði erfðaefnisins sem á að magna upp.

Ferlið er endurtekið margsinnis og DNA bútarnir að lokum rafdregnir svo hægt sé að

meta stærð þeirra (27).

11

1.5 Faraldsfræði

S. pyogenes smitast með úða eða snertingu og dreifist greiðlega á milli manna í

þéttbýli og á svæðum þar sem skortur er á hreinlæti og heilbrigðisþjónustu er

ábótavant (28). Einkennalausir berar geta einnig gegnt veigamiklu hlutverki í

útbreiðslu sýkilsins og er beratíðnin hæst á meðal barna á aldrinum 2-15 ára á

tímabilinu janúar-mars á norðlægum slóðum (29).

Sýkingar af völdum streptókokka eru algengar um allan heim og er

sjúkdómsbyrðin mest í fátækari löndunum. Árið 2005 greindust yfir 600 milljónir

manna með hálsbólgu af völdum S. pyogenes og 15 milljónir barna þjáðust af gigtsótt

(rheumatic heart disease). Sama ár létust 500 þúsund manns í kjölfar ífarandi

sýkingar, enda S. pyogenes ein af 10 helstu orsökum dauðsfalla af völdum

smitsjúkdóma og reyndist dánartíðnin hæst hjá þeim sem greindust með gigtsótt (28).

Áætlað er að um 2,45 af 100.000 íbúum greinist með ífarandi sýkingu af völdum S.

pyogenes ár hvert í þróuðu löndunum og er dánartíðnin um 15% (26).

Rannsóknir hafa sýnt, með góðri samsvörun á milli landa, áhugavert mynstur

sýkinga af völdum S. pyogenes þar sem flestar greiningar eru í janúar-mars en fæstar

undir lok sumars og á haustin (30, 31). Íslensk rannsókn sem var gerð á árunum 1975-

2012 sýndi jafnframt að alvarleiki sýkinga af völdum S. pyogenes breytist eftir

árstíðum þar sem sýklasótt, netjubólga og öndunarfærasýkingar af völdum S. pyognes

reyndust alvarlegri í janúar-apríl en öðrum mánuðum ársins. Þessar niðurstöður benda

til þess að árstíðabundinn breytileiki á sóttnæmi mannsins taki þátt í meinmynduninni

(32).

Menn hafa lengi vitað að stofnar með vissar M-gerðir valda frekar tilteknum

sýkingum og fylgikvillum en aðrir. Nýleg rannsókn frá Bretlandi sýndi að M1 og M3

væru algengustu M-gerðir S. pyogenes sem valda ífarandi sýkingum þar. Samsvarandi

niðurstöður fengust fyrir Evrópu og Bandaríkin en þó mátti greina breytileika í

nokkrum löndum eins og Noregi, Svíþjóð, Danmörku og Finnlandi. Breytileikinn var

mest afgerandi í Finnlandi þar sem 45% stofnanna voru M28. Fáar rannsóknir hafa

verið gerðar á dreifingu M-gerða í Asíu en nýleg rannsókn í Hong Kong sýndi að M1,

M4 og M12 væru algengustu M-gerðirnar í ífarandi sýkingum þar (15, 33).

12

1.6 Áhættuþættir

Eldra fólk, ungbörn og þungaðar konur eru í aukinni áhættu á að greinast með ífarandi

sýkingu af völdum S. pyogenes sem og þeir sem búa við bág kjör, eru sprautufíklar

eða áfengissjúklingar. Rannsóknir hafa sýnt að meirihluti þeirra sem greinist með

ífarandi sýkingu af völdum S. pyogenes hefur að minnsta kosti einn undirliggjandi

sjúkdóm, s.s. sykursýki, langvinnan hjarta- og æðasjúkdóm, alnæmi, krabbamein eða

hlaupabólu (34-36).

1.7 Hálsbólga af völdum S. pyogenes

S. pyogenes er sú baktería sem veldur oftast hálsbólgu og er hún tíðust á meðal barna

á aldrinum 5-15 ára (29, 37). Meðgöngutíminn er 2-4 dagar og helstu einkenni eru

hálssærindi, stækkaðir rauðir hálskirtlar, roði í munnkoki, eitlastækkanir aftan við

kjálka, hiti og höfuðverkur (7). Klínískar leiðbeiningar Landlæknis benda á fjögur

lykileinkenni sem eru hjálpleg til þess að meta þörf fyrir hraðgreiningarpróf eða

ræktun þegar hálssærindi eru til staðar. Þau eru hiti meiri en 38,5°C, eitlabólgur á

hálsi, skán á hálskirtlum og hvorki kvef né hósti (29).

1.7.1 Fylgikvillar hálsbólgu af völdum S. pyogenes

Skarlatssótt getur komið í kjölfar hálsbólgu af völdum S. pyogenes þegar bakterían

framleiðir úteitrin speA og speC. Helstu einkenni sjúklinga með skarlatssótt eru roði á

húð og tungu auk einkenna hálsbólgu (mynd 4). Aðrir fylgikvillar eru skúta- og

miðeyrnabólga, ígerðir við og aftan við hálskirtla og í koki (peritonsillar abscess,

retropharyngeal abscess), gigtsótt og bráð nýrnahnoðrabólga (acute

glomerulonephritis). Gigtsótt kemur hjá allt að 4% ómeðhöndlaðra um 3 vikum eftir

hálsbólguna og bráð nýrnahnoðrabólga getur komið um 10 dögum eftir

öndunarfærasýkingu eða 3 vikum eftir húðsýkingu (5, 7, 38).

13

1.8 Kossageit

S. pyogenes getur valdið kossageit (impetigo) í tengslum við smávægilega áverka líkt

og skordýrabit. Fyrstu einkenni eru lítil blaðra og roði umhverfis hana, oftast á andliti

eða á neðri útlimum. Að lokum stækkar blaðran og verður graftarkennd (7, 39).

1.9 Heimakoma

Heimakoma (erysipelas) er sýking í yfirhúð og ysta hluta leðurhúðar. Sjúkdómurinn

er algengastur á meðal ungbarna, barna og ungra fullorðinna og er í flestum tilfellum

af völdum S. pyogenes. Í upphafi myndast staðbundin bólga sem breiðist út með roða,

bjúg og gjarnan blöðrumyndun. Svipuð einkenni geta komið í kjölfar húðsýkinga af

völdum streptókokka af sermihópi C og G en það sem helst greinir heimakomu frá

öðrum húðsjúkdómum er að skýr mörk eru á sýktum og heilbrigðum vef.

Kerfisbundin einkenni eru hiti, hrollur og blóðeitrun.

Ef S. pyogenes kemst í gegnum varnir húðarinnar, t.d. vegna áverka,

sveppasýkingar eða psoriasis, getur bakterían valdið heimakomu á útlimum (40). Þeir

sem fá heimakomu á andlitssvæðið hafa gjarnan sögu um hálsbólgu en óþekkt er

hvernig sýkillinn berst til húðarinnar. Ef sjúkdómurinn er greindur snemma eru horfur

góðar en örsjaldan nær sýkingin í dýpri lög húðarinnar og mjúkvefi. Án

meðhöndlunar getur bakterían borist í blóðrásina og valdið sýklasótt (5, 7, 41, 42).

Mynd 4: Skarlatssótt einkennist m.a. af roða á tungu og húð (© 2009 Joel

Klein, MD).

14

1.10 Netjubólga

Netjubólga (cellulitis) er bráð bólga sem nær niður í dýpri lög húðarinnar og kemur

oftast fyrir á andliti eða útlimum í kjölfar brunasára eða aðgerða. Helstu orsakavaldar

eru S. pyogenes og S. aureus og áhættuþættir eru rof á húð, bjúgur og offita.

Staðbundin einkenni eru roði, bólga og hiti í húð, verkur og kláði en kerfisbundin

einkenni eru hiti, hrollur og slappleiki (mynd 5). Ólíkt heimakomu eru mörkin á milli

heilbrigðs og sýkts vefjar illa afmörkuð. Bráð sogæðabólga og blóðsýking geta komið

í kjölfar netjubólgu (5, 7, 42, 43).

Mynd 5: Staðbundin einkenni netjubólgu eru roði, bólga og hiti í húð ásamt verk og kláða

(©2014 ePainAssist.com).

Roði, bólga og hiti í húð

S. pyogenes

15

1.11 Drepmyndandi fellsbólga

Drepmyndandi fellsbólga (necrotizing fasciitis) er ágeng og eyðandi sýking í djúpum

vefjum líkamans og vöðvafelli (fascia). Margar loftfælnar og loftháðar örverur geta

valdið sjúkdómnum, þar með talið S. pyogenes. Drepmyndandi fellsbólga af völdum

streptókokka byrjar oft að myndast þar sem rof verður á húðinni, t.d. eftir aðgerð, en í

sumum tilfellum er engin saga um áverka (41, 44).

Fyrstu einkenni eru roði á húð, hiti og mikill verkur en á næstu 24-72

klukkustundum myndast útbreidd bólga, húðin verður fjólublá og blöðrur myndast

með gulum eða blóðrauðum vökva. Á fjórða til fimmta degi verður drepmyndun

sýnileg í sýktu húðinni. Drepið breiðist hratt út um líkamann en til þess að stöðva

framgang sjúkdómsins þarf að fjarlægja sýktan vef í skurðaðgerð. Önnur einkenni

sem styðja greininguna eru óútskýrður hraðsláttur (tachycardia) og hækkun á kreatín

fosfókínasa. Sjúklingar hafa oft sögu um vöðvatognun eða áverka á lið og taka við því

NSAID lyfið sem dregur úr bólgu, lækkar hita og linar sársauka svo réttri

sjúkdómsgreiningu getur seinkað og horfur sjúklinga þar með versnað. Dánartíðnin er

há, jafnvel eftir viðeigandi meðferð (19, 36, 41, 45).

1.12 Vöðvaþroti og vöðvadrep

Vöðvaþroti (myositis) er oftast af völdum S. aureus en getur þó verið af völdum S.

pyogenes og eru sjúklingarnir þá oftast með drepmyndandi fellsbólgu eða eiturlost.

Birtingarmynd vöðvadreps (myonecrosis) og drepmyndandi fellsbólgu er áþekk en til

aðgreiningar er hægt að mæla styrk kreatínín kínasa sem hækkar í tilfelli vöðvadreps

(7, 44, 46).

1.13 Blóðsýking og sýklasótt

Blóðsýking (bacteremia) af völdum S. pyogenes var tiltölulega sjaldgæf fyrir 1980 en

á síðustu áratugum hefur tilfellum farið fjölgandi samhliða aukinni meinvirkni

bakteríunnar. Helstu áhættuþættir eru rof á húð, hlaupabóla, netjubólga og

16

sprautunotkun. Blóðsýking hjá börnum tengist oftast brunasárum og hlaupabólu en

getur komið í kjölfar efri loftvegasýkinga (15, 47).

Sýklasótt (sepsis) er blóðsýking ásamt heilkennum almennrar bólgusvörunar

sem eru hitastig >38°C eða <36°C, hraðsláttur, hraðöndun (tachypnea) og aukinn eða

minnkaður fjöldi hvítra blóðkorna. Ef sjúklingur hefur einnig lágþrýsting í yfir eina

klukkustund, þrátt fyrir stoðmeðferð, er hann greindur með sýklasóttarlost (septic

shock) (48).

1.14 Eiturlost

Það hefur lengi verið þekkt að Staphylococcus aureus getur valdið eiturlosti

(staphylococcal toxic shock syndrome) en upp úr 1980 fóru læknar að tengja

heilkenni með svipaða birtingarmynd við S. pyogenes. Eiturlost af völdum S.

pyogenes (streptococcal toxic shock syndrome) einkennist af skyndilegu

blóðþrýstingsfalli ásamt líffærabilun og er tilkomið vegna ósértækrar virkjunar T

eitilfrumna með fjölræsivökum bakteríunnar (7, 49). Sá fjölræsivaki sem sýnt hefur

verið að tengist eiturlosti af völdum S. pyogenes er úteitrið speA (21).

Í helmingi tilfella berast streptókokkar inn í líkamann um leggöng, kok,

slímhúð og húð og þá oft í kjölfar aðgerða, barnsburðar eða sára. Í öðrum tilfellum

hafa veirusýkingar á borð við inflúensu og hlaupabólu auðveldað S. pyogenes að

komast inn fyrir varnir líkamans (50, 51). Rannsóknir hafa bent á að aukið algengi

M1 og M3 gerða S. pyogenes í hálsi tengist auknum fjölda tilfella af eiturlosti (52).

Eiturlost kemur fyrir hjá fólki á öllum aldri og margt af því hefur enga

undirliggjandi sjúkdóma. Fyrstu einkenni eru hiti, hrollur, vöðvaverkur, ógleði,

uppköst, niðurgangur og lágþrýstingur en í 55% tilfella ber á rugli á meðal sjúklinga

(confusion). Því næst fær sjúklingurinn hraðslátt, hraðöndun, hita og mikinn verk á

sýkingarstað en að lokum líffærabilun ásamt blóðþrýstingsfalli (7, 41). Svo að hægt sé

að staðfesta sjúkdómsgreininguna þarf sjúklingurinn að uppfylla ákveðin skilyrði sem

sýnd eru í töflu 1 (53).

17

Ræktun Klínísk einkenni

S. pyogenes ræktast frá annars sterílum

líkamsvökva t.d. blóði, lið- eða mænuvökva.

Lágur blóðþrýstingur og slagbils-þrýstingur

er ≤ 90 mmHg.

S. pyogenes ræktast frá bakteríuríku svæði

t.d. hálsi og húð.

Sjúklingur hefur tvö eða fleiri af eftirtöldum

einkennum:

1. Nýrnavanstarfsemi þar sem kreatínínmagn er ≥ 177 μmól/L eða tvöfalt hærra en grunngildi fyrir viðkomandi aldur.

2. Storkukvilli þar sem fjöldi blóðflagna er ≤ 100×109/L.

3. Brátt andnauðarheilkenni (ARDS). 4. Drep í mjúkvef eða vöðvaþroti

(myositis). 5. Dreifð, rauðleit og dílótt útbrot sem

geta flagnað (erythromatous macular rash that may desquamate).

6. Meiri en tvöföld hækkun á eðlilegum gildum ALAT, ASAT eða heildarmagni bilirubins.

1.15 Barnsfararsótt

Barnsfararsótt (puerperal fever) er lífshættulegur sjúkdómur í legslímu og kemur í

kjölfar S. pyogenes sýkingar við eða stuttu eftir fæðingu (5). Sjúkdómurinn er

tiltölulega sjaldgæfur í Norður-Evrópu og Bandaríkjunum nú til dags en fyrir tíma

sýklalyfja var hann mikið heilsufarsvandamál (54, 55). Flestar konur sem fá

barnsfararsótt eru almennt hraustar og hafa enga undirliggjandi sjúkdóma. Við

fæðingu verður hins vegar rof á húð og slímhúð þannig að varnir konunnar veikjast

(55, 56). Dánartíðnin er öllu lægri hjá sjúklingum með barnsfararsótt en þeim sem

hafa aðra gerð ífarandi sýkingar af völdum S. pyogenes (55).

Tafla 1: Skilmerki (criteria) eiturlosts. Taflan er fengin úr heimild (50).

18

1.16 Ónæmi gegn S. pyogenes

Mótefni sem myndast gegn M próteinum S. pyogenes koma í veg fyrir endurtekna

sýkingu baktería af sömu M-gerð (mynd 6). Mótefnisgerðin sem myndast er IgG og

beinist gegn factor H-bindiseti M próteinsins svo það missir getuna til þess að koma í

veg fyrir át átfrumna. Þar sem M-gerðirnar eru yfir 190 talsins geta S. pyogenes

bakteríur af öðrum M-gerðum valdið endurtekinni sýkingu (7, 13, 15).

1.17 Greining

Greining sýkinga af völdum S. pyogenes byggir á ræktun, mótefnamælingum og

greiningu mótefnavaka. S. pyogenes vex á blóðagar og myndar hvítar eða gráar

þyrpingar sem eru um 1-2 mm í þvermál og hafa umhverfis sig glært svæði vegna

rauðkornasundrunar. Mótefnavakapróf eins og ELISA og Latex eru gerð á gróðrinum

en einnig er hægt að mæla magn mótefna gegn streptólýsín O með ASO prófi (5, 57,

58).

Mynd 6: Mótefni gegn M próteini S. pyogenes kemur í veg fyrir endurtekna sýkingu bakteríu af sömu M-gerð (©2013 Carl J.).

M prótein

M prótein

19

1.18 Meðferð

Með tilkomu sýklalyfja um 1940 fækkaði tilfellum ífarandi sýkinga af völdum S.

pyogenes í þróunarlöndunum. Hlutfall sýkinga hélst lágt allt til ársins 1980 þegar

tilfellum drepmyndandi fellsbólgu, blóðsýkingar og eiturlosts fjölgaði m.a. í

Bandaríkjunum og Evrópu vegna aukinnar meinvirkni bakteríunnar (15, 47).

Penicillin er kjörið til meðferðar við sýkingum af völdum S. pyogenes. Þrátt

fyrir um 5 áratuga útsetningu fyrir lyfinu ber ekki á myndun ónæmis á meðal

bakteríutegundarinnar (28). Ef sjúklingur er með β-laktam ofnæmi eru makrólíðar

(t.d. erythromycin og azithromycin) og lincosamíð (t.d. clindamycin og lincomycin)

notuð en ónæmi S. pyogenes fyrir makrólíðum hefur farið vaxandi í Evrópu (29, 59).

Ef sjúklingur er með eiturlost eða drepmyndandi fellsbólgu virðist penicillin

ekki duga eitt og sér og er því clindamycin bætt við meðferðina (60). Ástæðan er talin

sú að þá er hluti bakteríanna hættur að skipta sér en penicillin hindrar myndun

frumuveggjarins í vaxtarfasa bakteríunnar. Clindamycin stöðvar hins vegar

próteinmyndun og þar með myndun M próteina og úteitra (61). Það er þó varasamt að

gefa clindamycin eitt og sér því sumir stofnar S. pyogenes hafa þróað með sér ónæmi

fyrir lyfinu (62). Í alvarlegustu tilfellum drepmyndandi fellsbólgu hefur færst í aukana

að gefa Immúnóglóbín auk sýklalyfja (63). Eins og áður var greint frá er ekki

nægjanlegt að meðhöndla drepmyndandi fellsbólgu með lyfjum heldur þarf að

fjarlægja sýktan vef í skurðaðgerð svo að hægt sé að stöðva framgang sjúkdómsins

(41).

20

1.19 Forvarnir

Þrátt fyrir margar tilraunir hefur ekki tekist að búa til breiðvirkt bóluefni gegn S.

pyogenes. Aðrar forvarnir hafa þó nýst til þess að hefta útbreiðslu bakteríunnar, s.s.

meðhöndlun hálsbólgu af völdum S. pyogenes með penicillini til þess að koma í veg

fyrir gigtsótt, aukin þekking á smitleiðum bakteríunnar, bætt aðgengi að

heilbrigðisþjónustu og aukið hreinlæti (5, 28).

1.20 Markmið rannsóknarinnar

Markmið rannsóknarinnar var að varpa ljósi á faraldsfræði ífarandi sýkinga af völdum

S. pyogenes á Íslandi og rannsaka tengsl M-gerða og úteitra S. pyogenes stofna við

birtingarmynd sýkingar og afdrif sjúklinga. Þeir stofnar sem um ræðir ræktuðust frá

sjúklingum með ífarandi sýkingar hér á landi á árunum 1984 til ársbyrjunar 2014

(n=250).

21

2 Efniviður og aðferðir

2.1 Rannsóknarþýði

Upplýsingum var safnað með afturvirkum hætti um alla þá sjúklinga sem greindust

með ífarandi sýkingu af völdum S. pyogenes á Íslandi á árunum 2010 til ársbyrjunar

2014 (n=55). Fyrir lá klínískur gagnagrunnur um þá sjúklinga sem greindust á árunum

1975-2009 þar sem sjúkraskrár þeirra höfðu verið yfirfarnar og mikilvægar breytur

skráðar (n=257). Úrtak sjúklinga var valið með því að fara yfir niðurstöður blóð-,

liðvökva- og mænuvökvaræktana á þeim sjúkrahúsum og stofnunum sem slíkar

rannsóknir hafa verið framkvæmdar á (Landspítali Háskólasjúkrahús (LSH),

Fjórðungssjúkrahúsið á Akureyri (FSA)).

Í sumum tilfellum eiturlosts og drepmyndandi fellsbólgu ræktast S. pyogenes

ekki frá ofangreindum líkamsvökvum svo leitað var eftir ákveðnum

sjúkdómsgreiningum í tölvukerfum LSH og FSA (viðauki 1). Tölvukerfi FSA náði

aftur til ársins 1985 en tölvukerfi LSH til ársins 1983. Sjúkraskrár þessara

einstaklinga voru yfirfarnar og athugað var hvort S. pyogenes væri orsakavaldur

sýkingar.

2.2 Arfgerðagreining S. pyogenes stofna

Leitað var að 11 gerðum úteitra í hverjum stofni S. pyogenes (smeZ, speG, speA,

speJ, speM, speL, speC, speH, speI, speK og ssa) með kjarnsýrumögnun í samvinnu

við samstarfsaðila í Portúgal. Nýjustu stofnarnir í þessu safni eru frá ársbyrjun 2014

en þeir elstu frá árinu 1984 (n=250). Kjarnsýrumögnunin byggði á sérstökum DNA

vísum sem voru hannaðir til þess að ná yfir allar genasamsætur hvers úteiturs. Ef

speB, speF, speG, speJ og smeZ fundust ekki með kjarnsýrumögnun voru

niðurstöðurnar staðfestar með Southern þrykki (Southern blotting) (27).

22

2.3 Öflun og skráning klínískra upplýsinga

Sjúkraskrár sjúklinga sem greindust með ífarandi sýkingu af völdum S. pyogenes á

árunum 2010 til ársbyrjunar 2014 voru yfirfarnar og klínískar upplýsingar skráðar í

fyrrgreindan gagnagrunn. Fjöldi breyta var skráður; heilsufarssaga, lyf við komu á

sjúkrahús, einkenni sýkingar, s.s. hiti, höfuðverkur, útbrot, hálssærindi, hósti,

kviðverkir, liðverkir, einkenni frá lungum, húð og stoðkerfi, tímalengd einkenna,

blóðþrýstingur, púls, súrefnismettun, öndunartíðni, áttun sjúklings, sár, bólga, roði,

áverki, verkur, aukinn liðvökvi, upphafsstaður sýkingar, gildi blóðrauða, blóðflagna,

hvítra blóðkorna, niftsækinna hvítkorna (neutrophils), stafa, rauðkyrninga,

einkjörnunga (monocytes), kreatíníns, hematókríts, blóðsykurs, natríums, kalíums,

LDH, ALAT, alkalísks fosfatasa og sýrustigs blóðs, rauð blóðkorn, prótein eða rauðar

blóðkornaafsteypur í þvagi, líkamsvessar sem S. pyogenes ræktaðist frá, ASO gildi,

niðurstöður lungnamynda og annarra rannsókna, aðgerðir, s.s. ástunga á kýli eða lið,

sýklalyfjameðferð, blóðþrýstingshækkandi lyf, lega á gjörgæsludeild, blóðskilun og

öndunarstuðningur. Að lokum voru skráðar niðurstöður kjarnsýrumögnunar, þ.e. M-

gerð S. pyogenes og þær gerðir úteitra sem bakterían framleiddi í hverju tilfelli fyrir

sig.

2.4 APACHE II stigunarkerfi

APACHE II stigunarkerfi var notað til samanburðar fullorðinna sjúklinga á grundvelli

þess hve alvarlega sýkingu þeir höfðu við komu á sjúkrahús. Heildar APACHE II stig

er reiknað út frá nokkrum breytum: meðvitundarstigi sem miðast við Glasgow coma

score, bráðu lífeðlisfræðilegu mati, aldri og fyrri sögu. Meðvitundarstig er metið við

innlögn og brátt lífeðlisfræðilegt mat er gert daginn eftir og miðast við verstu gildin

undanfarnar 24 klukkustundir (viðauki 2).

23

2.5 Úrvinnsla gagna

Allar klínískar upplýsingar voru skráðar í FileMaker Pro 8 gagnagrunn og fluttar í

Microsoft Office Excel 2007 fyrir tölfræðiúrvinnslu. Öll tölfræðiúrvinnsla var unnin í

forritunu SPSS 20.0. Upplýsingar um fólksfjölda á Íslandi voru fengnar frá Hagstofu

Íslands (hagstofa.is) og notaðar við útreikning á nýgengi ífarandi sýkinga af völdum

S. pyogenes.

Við samanburð á nýgengi ífarandi sýkinga á milli tímabila og aldurshópa var notuð

aðhvarfsgreining þar sem gengið var út frá Poisson dreifingu sjúkdómstilfella.

Lógistísk fjölþátta aðhvarfsgreining var notuð til þess að rannsaka tengsl M-gerða og

úteitra S. pyogenes við birtingarmynd sýkingar og afdrif sjúklinga. Tengslin voru

metin með 95% öryggisbilum fyrir gagnlíkindahlutföll (odds ratio) og p-gildum þar

sem marktækni var p<0.05.

2.6 Leyfi

Tilskilin leyfi voru veitt af Vísindasiðanefnd (VSNb2004110057/03.11) og

Persónuvernd (2014010122TS). Framkvæmdastjóri lækninga á Sjúkrahúsinu á

Akureyri, lækningaforstjóri Heilbrigðisstofnunar Suðurlands og framkvæmdastjóri

lækninga á Heilbrigðisstofnun Suðurnesja veittu einnig sitt leyfi fyrir rannsókninni.

24

3 Niðurstöður


Frá árinu 1975 til ársbyrjunar 2014 greindust alls 312 tilfelli ífarandi sýkinga af

völdum S. pyogenes á Íslandi sem uppfylltu skilyrði rannsóknarinnar. Af þeim fundust

upplýsingar um 304 tilfelli, eða 97,4% þeirra.

Fullorðnir (≥16 ára) voru 254 talsins og börn (<16 ára) 58 talsins. Meðalaldur

rannsóknarþýðisins var 51,9 ár (staðalfrávik=28,2), meðalaldur fullorðinna (≥16 ára)

var 62,7 ár (staðalfrávik=18,7) og meðalaldur barna (<16 ára) var 4,9 ár

(staðalfrávik=4,0). Ífarandi S. pyogenes sýkingar greindust hjá einstaklingum allt frá

fæðingu til 98,5 ára aldurs. Þar af greindust 15,7% tilfella á meðal barna yngri en 10

ára og 49,0% tilfella á meðal einstaklinga sem voru 60 ára eða eldri (mynd 7).

Mynd 7: Aldursdreifing ífarandi sýkinga af völdum S. pyogenes sem

greindust á árunum 1975 til ársbyrjunar 2014.

0%*2%*4%*6%*8%*10%*12%*14%*16%*18%*

069*ára* 10619*ára*

20629*ára*

30639*ára*

40649*ára*

50659*ára*

60669*ára*

70679*ára*

80699*ára*

Hlutfall'af'heildar-jölda'tilfella'

Aldursbil'

Aldursdrei-ing'tilfella'

25

Konur voru 166 talsins eða 53,2% sjúklinga, þar af voru 137 fullorðnar konur (≥16

ára) og 29 stúlkubörn (<16 ára). Karlmenn voru 146 talsins eða 46,8% sjúklinga, þar

af voru 117 fullorðnir karlar (≥16 ára) og 29 piltar (<16 ára).

Í 294 tilfellum fengust upplýsingar um fyrra heilsufar, þar af voru 59 (20,1%) almennt

hraustir en 235 (79,9%) höfðu a.m.k. einn undirliggjandi sjúkdóm. Af þeim sem

höfðu undirliggjandi sjúkdóm voru 43 (11,2%) með krabbamein, 56 (18,4%) með

hjarta- og æðasjúkdóm, 18 (5,9%) með asthma, 21 (6,9%) með sykursýki, 61 (20,1%)

með háþrýsting og 49 (16,1%) misnotuðu áfengi og/eða önnur vímuefni.

26

3.2 Klínísk einkenni og birtingarmynd sýkingar

Helstu umkvörtunarefni sjúklinga við komu á sjúkrahús voru slappleiki (30,6%);

ógleði og uppköst (26,3%); hrollur, kalda og skjálfti (26,6%); hálssærindi og hósti

(22,7%); kviðverkir (17,4%), liðverkir (12,8%) og höfuðverkur (10,9%). Meirihluti

sjúklinga hafði hita við innlögn (83,9%) en 77,6% þeirra var með hita ≥38,5°C og

58,8% þeirra var með hita ≥39,0°C.

Algengustu birtingarmyndir sýkingar í rannsóknarþýðinu voru sýklasótt (31,1%) og

mjúkvefjasýking (28,7%). Sýklasótt var jafnframt algengasta sýkingin á meðal barna

(<16 ára) en mjúkvefjasýking á meðal fullorðinna (≥16 ára). Sú tegund sýkingar sem

greindist sjaldnast á meðal rannsóknarþýðisins var barnsfararsótt (3,5%).

Drepmyndandi fellsbólga greindist hjá 3,7% sjúklinga, eiturlost hjá 5,2% sjúklinga,

liðsýking hjá 6,7% sjúklinga, 7,2% fengu öndunarfærasýkingu og 13,7% sjúklinga

höfðu aðra greiningu (tafla 2).

Fjöldi tilfella (%) Börn (<16 ára) Fullorðnir (≥16 ára)

Mjúkvefjasýking 115 (28,7%) 12 103

Drepmyndandi fellsbólga 15 (3,7%) 0 15

Eiturlost 21 (5,2%) 1 20

Barnsfararsótt 14 (3,5%) 3 11

Sýklasótt 125 (31,1%) 35 90

Liðsýking 27 (6,7%) 7 20

Öndunarfærasýking 29 (7,2%) 6 23

Annað 55 (13,7%) 16 39

Tafla 2: Heildarfjöldi sjúklinga, barna og fullorðinna sem greindist með tiltekna birtingarmynd ífarandi S. pyogenes sýkingar á árunum 1975 til ársbyrjunar 2014.

27

Fullorðnir einstaklingar (≥16 ára) voru að meðaltali með 11,7 APACHE II stig

(staðalfrávik=5,9). Karlmenn höfðu að meðaltali 12,0 APACHE II stig

(staðalfrávik=6,0) og var 65,2% þeirra með APACHE II stig á bilinu 6-15 (mynd 8).

Konur höfðu að meðaltali 11,4 APACHE II stig (staðalfrávik=5,9) og 65,6% þeirra

var með APACHE II stig á bilinu 6-15 (mynd 9).

Mynd 8: Hlutfall karla með heildar APACHE II stigafjölda á fimm stiga bilum.

0%*5%*10%*15%*20%*25%*30%*35%*40%*

165*stig* 6610*stig* 11615*stig* 16620*stig* 21625*stig* 26630*stig* 31635*stig**

Hlutfall'karla'

Heildar'APACHE'II'stigabil'

Hlutfall'karla'með'heildar'APACHE'II'stiga-jölda'

28

Mynd 9: Hlutfall kvenna með heildar APACHE II stigafjölda á fimm stiga bilum.

0%*

5%*

10%*

15%*

20%*

25%*

30%*

35%*

165*stig* 6610*stig* 11615*stig* 16620*stig* 21625*stig* 26630*stig* 31635*stig**

Hlutfall'kvenna'

Heildar'APACHE'II'stigabil'

Hlutfall'kvenna'með'heildar'APACHE'II'stiga-jölda'

29

3.3 Meðferð og afdrif sjúklinga

Upplýsingar um lyfjameðferð fengust í 95,1% tilfella. Penicillin var notað til

meðferðar í 62,3% tilfella. Þar af fengu 17,8% sjúklinga penicillin ásamt clindamycin.

Í 37,7% tilfella voru önnur sýklalyf gefin. Í heildina fóru 12 sjúklingar í aðgerð vegna

drepmyndandi fellsbólgu.

Í heildina var 81 einstaklingur (26,6%) lagður inn á gjörgæsludeild, 22 (27,1%) þeirra

létust í legu eða innan 30 sólarhringa og voru þeir að meðaltali með 15,0 APACHE II

stig (staðalfrávik=7,1). Um 63,8% sjúklinganna sem þurftu á gjörgæslumeðferð að

halda fengu blóðþrýstingshækkandi lyf, 11,8% sjúklinganna fóru í öndunarvél og

15% sjúklinganna þurftu á blóðskilun að halda.

Alls létust 37 sjúklingar (12,1%) í legu eða innan 30 sólarhringa frá greiningu ífarandi

S. pyogenes sýkingar; 17 karlmenn, 17 konur og þrjú börn. Þar af létust sjö sjúklingar

(18,9%) á komudag, níu (24,3%) daginn eftir komu, sjö (18,9%) tveimur dögum síðar

og 14 (37,8%) létust síðar í legunni. Meðalaldur þeirra sem létust var 65,6 ár

(staðalfrávik=24,1) og höfðu þeir að meðaltali 16,9 APACHE II stig

(staðalfrávik=7,8). 70% þeirra sem létust höfðu sýklasótt, eiturlost eða drepmyndandi

fellsbólgu en enginn lést úr barnsfararsótt.

Fyrri hluta rannsóknartímabilsins, þ.e. á árabilinu 1975 til 1994 létust 18 sjúklingar í

legu eða innan 30 sólarhringa frá greiningu. Meðalaldur þeirra var 68,9 ár

(staðalfrávik=20,8) og höfðu þeir að meðaltali 17,3 APACHE II stig

(staðalfrávik=6,8). Síðari hluta rannsóknartímabilsins, þ.e. á árabilinu 1995 til

ársbyrjunar 2014 létust 19 sjúklingar í legu eða innan 30 sólarhringa frá greiningu.

Meðalaldur þeirra var 62,6 ár (staðalfrávik=27,1) og höfðu þeir að meðaltali 16,5

APACHE II stig (staðalfrávik=8,9).

30

3.4 Nýgengi og árstíðabundin sveifla

Línuleg aukning var í nýgengi ífarandi sýkinga af völdum S. pyogenes á árunum 1975

til 2013 (p<0.001). Nýgengið var reiknað fyrir hvert fimm ára tímabil en síðasta

tímabilið nær aðeins yfir fjögur ár. Á árunum 1975-1979 reyndist nýgengið vera lægst

(0,64 tilfelli á 100.000 íbúa á ári) en náði hámarki á árunum 2000-2004 (4,92 tilfelli á

100.000 íbúa á ári) (mynd 10). Marktækur munur var á nýgengi á milli allra tímabila.

Mynd 10: Nýgengi ífarandi sýkinga af völdum S. pyogenes (tilfelli/100.000 íbúar/ár) á Íslandi frá 1975 til 2013 á fimm ára tímabilum.

0*

1*

2*

3*

4*

5*

6*

197561979*198061984*198561989*199061994*199561999*200062004*200562009*201062013*

Nýgengi'(tilfelli/100.000/ár)'

5'ára'tímabil'

Nýgengi'ífarandi'sýkinga'af'völdum'S.#pyogenes'á'5'ára'tímabilum'

31

Aldursbundið nýgengi var lægst í aldurshópnum 10-19 ára (0,65 tilfelli á 100.000

íbúa á ári) og hæst í aldurshópnum 80-89 ára (18,2 tilfelli á 100.000 íbúa á ári) (mynd

11). Marktækur munur var á nýgengi á milli flestra aldurshópa. Einnig kom í ljós að

þeir sem eru á aldrinum 10-19 ára eru í minnstri hættu á að greinast með ífarandi

sýkingu (OR=0.22; 95%CI 0.11-0.42) en þeir sem eru á aldrinum 80-89 ára eru í

mestri hættu á að greinast með ífarandi sýkingu (OR=6.3; 95%CI 4.2; 9.4).

Mynd 11: Aldursbundið nýgengi ífarandi sýkinga af völdum S. pyogenes (tilfelli/100.000 íbúar/ár) á Íslandi frá 1975 til 2013 yfir 10 ára aldursbil.

0*2*4*6*8*10*12*14*16*18*20*

069*ára* 10619*ára*

20629*ára*

30639*ára*

40649*ára*

50659*ára*

60669*ára*

70679*ára*

80689*ára*

90699*ára*

Nýgengi'(tilfelli/100.000/ár)'

10'ára'aldursbil'

Aldursbundið'nýgengi'ífarandi'sýkinga'af'völdum'S.#pyogenes#

32

Árstíðabundin sveifla var í fjölda greininga ífarandi S. pyogenes sýkinga á árunum

1975 til 2013. Flestar greiningar voru í mars og apríl, eða 23,7% þeirra (mynd 12).

Mynd 12: Árstíðabundin sveifla í fjölda greininga ífarandi S. pyogenes sýkinga á Íslandi á árunum 1975 til ársbyrjunar 2014.

0%*

2%*

4%*

6%*

8%*

10%*

12%*

14%*

Hlutfall'af'heildar-jölda'tilfella'

Drei-ing'tilfella'eftir'mánuðum'

33

3.5 M-gerðir og úteitur S. pyogenes

Upplýsingar um M-gerð fengust fyrir 249 stofna S. pyogenes. Algengustu gerðirnar

voru M1 (24,3%), M3 (12,3%), M28 (11,1%) og M89 (11,1%). M1 var algengasta

gerðin á meðal barna (26,2%) og fullorðinna (23,9%) (tafla 3).

M-gerð Fjöldi tilfella Börn (<16 ára) Fullorðnir (≥16 ára) M1 64 11 53 M2 6 1 5 M3 30 5 25 M4 13 6 7 M5 3 0 3 M6 6 3 3 M8 4 0 4 M9 1 0 1 M11 4 0 4 M12 17 6 11 M22 11 5 6 M28 27 0 27 M43 1 0 1 M58 1 0 1 M74 1 0 1 M75 8 0 8 M77 4 0 4 M81 3 0 3 M84 1 0 1 M85 1 0 1 M87 7 2 5 M89 27 2 25 M94 5 1 4 M102 1 0 1 M110 2 0 2 M118 1 0 1

Tafla 3: Heildarfjöldi sjúklinga, barna og fullorðinna sem greindist með ákveðna M-gerð S. pyogenes.

34

Lógistísk fjölþátta aðhvarfsgreining var notuð til þess að kanna tengsl algengustu M-

gerða S. pyogenes í ífarandi sýkingum hér á landi við birtingarmynd sýkingar og

afdrif sjúklinga. Þær M-gerðir sem voru algengastar voru M1 (24,3%), M3 (12,3%),

M28 (11,1%) og M89 (11,1%). Leiðrétt var fyrir mögulegum blöndunarþáttum

(confounders), s.s. úteitrum og öðrum M-gerðum bakteríunnar ásamt kyni og aldri

sjúklings. Í ljós kom að M-gerðin M1 hefur marktæk tengsl við greiningu

mjúkvefjasýkingar og verri horfur sjúklinga. Í töflu 4 má þannig sjá að ef S. pyogenes

er af M-gerðinni M1 eru 55% minni líkur á því að sjúklingur greinist með

mjúkvefjasýkingu (OR=0.45; 95%CI 0.22-0.94) en 2,5x meiri líkur á andláti sjúklings

í legu eða innan 30 sólarhringa og/eða innlögn á gjörgæsludeild (OR=2.5; 95%CI 1.3-

4.9). Tengsl annarra M-gerða við birtingarmynd sýkingar og afdrif sjúklinga voru

ómarktæk (niðurstöður ekki sýndar).

Gagnlíkindahlutfall (odds ratio) p-gildi 95% öryggisbil

Mjúkvefjasýking 0,451 0,033 [0,217; 0,939]

Gjörgæsla og/eða andlát 2,498 0,008 [1,270; 4,912]

Tafla 4: Tengsl M-gerðarinnar M1 við greiningu mjúkvefjasýkingar og afdrif sjúklinga.

35

Leitað var að 11 gerðum úteitra (smeZ, speG, speA, speJ, speM, speL, speC, speH,

speI, speK og ssa) í hverjum stofni S. pyogenes (n=250) með kjarnsýrumögnun.

Nánast allir stofnarnir höfðu smeZ (96,4%) og speG (93,2%) (tafla 5).

Úteitur Fjöldi stofna S. pyogenes (%) smeZ 241 (96,4%) speG 233 (93,2%) speA 101 (40,4%) speJ 106 (42,4%) speM 15 (6%) speL 11 (4,4%) speC 109 (43,6%) speH 37 (14,8%) speI 25 (10,0%) speK 41 (16,4%) ssa 64 (25,6%)

Lógistísk fjölþátta aðhvarfsgreining var notuð til þess að kanna tengsl einstakra gerða

úteitra S. pyogenes við birtingarmynd sýkingar og afdrif sjúklinga. Leiðrétt var fyrir

mögulegum blöndunarþáttum, s.s. M-gerðum bakteríunnar ásamt kyni og aldri

sjúklings. Í ljós kom að úteitrin speC og speH hafa marktæk tengsl við greiningu

sýklasóttar. Í töflu 6 má þannig sjá að ef S. pyogenes framleiðir úteitrið speC eru 2,3x

meiri líkur á því að sjúklingur greinist með sýklasótt (OR=2.3; 95%CI 1.1-5.0) og

3,7x meiri líkur á greiningu sýklasóttar ef bakterían framleiðir úteitrið speH (OR=3.7;

95%CI 1.3-10.4). Tengsl annarra gerða úteitra við birtingarmynd sýkingar og afdrif

sjúklinga voru ómarktæk.

Gagnlíkindahlutfall (odds ratio) p-gildi 95% öryggisbil

speC 2,338 0,030 [1,088; 5,026]

speH 3,690 0,013 [1,311; 10,386]

Tafla 5: Fjöldi stofna S. pyogenes með tilteknar gerðir úteitra.

Tafla 6: Tengsl úteitranna speC og speH við greiningu sýklasóttar.

36

Tengsl úteitra S. pyogenes við M-gerðirnar M1, M3, M28 og M89 voru einnig

rannsökuð með lógistískri fjölþátta aðhvarfsgreiningu. Leiðrétt var fyrir öðrum M-

gerðum bakteríunnar og kom í ljós að M28 hefur marktæk tengsl við myndun speC og

M89 hefur marktæk tengsl við myndun speC og speJ. Ef S. pyogenes er af M-gerðinni

M28 eru 23x meiri líkur á að bakterían framleiði úteitrið speC (OR=23.0; 95%CI 1.4-

378.9). Ef S. pyogenes er af M-gerðinni M89 eru hins vegar 95,8% minni líkur á að

bakterían framleiði úteitrið speC (OR=0.042; 95%CI 0.004-0.41) og 98,4% minni

líkur á að hún framleiði úteitrið speJ (OR=0.016; 95%CI 0.002-0.15).

Nánari lýsingu á tengslum úteitra ífarandi stofna við mismunandi M-gerðir má sjá í

viðauka 3.

37

4 Umræður

4.1 Samantekt

Frá árinu 1975 til ársbyrjunar 2014 greindust alls 312 tilfelli ífarandi sýkinga

af völdum S. pyogenes á Íslandi sem uppfylltu skilyrði rannsóknarinnar. Línuleg

aukning var í nýgengi ífarandi sýkinga yfir rannsóknartímabilið og reyndist

aldursbundið nýgengi vera hæst á meðal einstaklinga á aldrinum 80-89 ára en lægst í

aldurshópnum 10-19 ára. Einstaklingar á aldrinum 80-89 ára voru einnig í mestri

hættu á að greinast með ífarandi sýkingu en þeir sem voru á aldrinum 10-19 ára í

minnstri hættu. Árstíðabundin sveifla var í greiningu sýkinga þar sem flestar þeirra

voru í mars og apríl. Þegar tengsl arfgerðar bakteríunnar við birtingarmynd sýkingar

og afdrif sjúklinga voru rannsökuð kom í ljós að M-gerðin M1 hefur marktæk tengsl

við greiningu mjúkvefjasýkingar og verri horfur sjúklinga en úteitrin speC og speH

marktæk tengsl við greiningu sýklasóttar. Auk þess reyndist M-gerðin M28 hafa

marktæk tengsl við myndun úteitursins speC og M89 við myndun úteitranna speC og

speJ.

38


Ífarandi sýkingar af völdum S. pyogenes greindust hjá einstaklingum allt frá fæðingu

til 98 ára aldurs. Flestar greiningar voru á meðal barna yngri en 10 ára og fullorðinna

sem voru 60 ára eða eldri. Líkleg skýring á þessari aldursdreifingu er sú að mótefni

sem B eitilfrumur ungbarna mynda hafa ekki eins mikla sækni í mótefnavaka líkt og

mótefni fullorðinna. Auk þess dregur verulega úr myndun mótefna með hækkandi

aldri svo aldraðir eiga í meiri erfiðleikum með að verjast nýjum og endurteknum

sýkingum (64). Lítill munur var á algengi ífarandi sýkinga á milli kynja.

Rannsóknir hafa sýnt að meirihluti þeirra sem greinist með ífarandi sýkingu af

völdum S. pyogenes hefur að minnsta kosti einn undirliggjandi sjúkdóm, s.s.

krabbamein, langvinnan hjarta- og æðasjúkdóm eða sykursýki. Svipaðar niðurstöður

fengust í þessari rannsókn þar sem tæp 80% sjúklinga höfðu einn eða fleiri

undirliggjandi sjúkdóma og voru háþrýstingur, krabbamein, hjarta- og æðasjúkdómar

ásamt sykursýki þeirra algengastir. Þekkt er að þeir sem misnota áfengi eða önnur

vímuefni eru í aukinni hættu á að greinast með ífarandi S. pyogenes sýkingu og

tilheyrðu 16% sjúklinganna þeim áhættuhópi (34-36).

4.3 Klínísk einkenni og birtingarmynd sýkingar

Helstu einkenni ífarandi sýkinga af völdum S. pyogenes eru almenn og ósértæk en þar

sem tilfellum hefur farið fjölgandi undanfarna áratugi er einkar mikilvægt að hafa

sýkilinn í huga þegar sjúklingur er lagður inn á sjúkrahús, t.d. vegna hita, slappleika

og ógleði. Algengustu gerðir ífarandi sýkinga á meðal rannsóknarþýðisins voru

sýklasótt og mjúkvefjasýking. Sú sjaldgæfasta var hins vegar barnsfararsótt, en fyrir

tíma sýklalyfja var sjúkdómurinn mikið heilsufarsvandamál og er nú til dags

tiltölulega sjaldgæfur bæði í Norður-Evrópu og Bandaríkjunum (54, 55).

APACHE II stigunarkerfið var notað til samanburðar sjúklinga á grundvelli þess

hve alvarlega sýkingu þeir höfðu við komu á sjúkrahús og reyndist þessi matsaðferð

ágætlega. Þó var ákveðin hætta á því að APACHE II stigafjöldinn yrði vanmetinn því

ef skortur var á upplýsingum var gert ráð fyrir að gildin hefðu verið eðlileg og engin

APACHE II stig gefin.

39

4.4 Meðferð og afdrif sjúklinga

Penicillin er kjörið til meðferðar við sýkingum af völdum S. pyogenes og þrátt fyrir

um 5 áratuga útsetningu fyrir lyfinu ber ekki á myndun ónæmis á meðal

bakteríutegundarinnar (28). Meirihluti þeirra sjúklinga sem greindist á

rannsóknartímabilinu var meðhöndlaður með penicillini. Í þeim tilfellum sem

sjúklingar höfðu ofnæmi fyrir β-laktam lyfjum voru önnur lyf valin með tilliti til

sýklalyfjanæmis bakteríunnar. Af þeim 15 einstaklingum sem greindust með

drepmyndandi fellsbólgu fóru 12 í aðgerð, hinir þrír létust áður.

Alls létust 37 sjúklingar (12,1%) í legu eða innan 30 sólarhringa frá greiningu

og voru flestir þeirra látnir innan þriggja sólarhringa. Dánartíðnin virðist vera nokkuð

breytileg á milli landa þar sem hún var um 14% í Kanada (65), 11% í Svíþjóð (34),

7% í Ástralíu (66) og aðeins 5% í Ísrael (67). Hugsanlega hefur breytileiki á sóttnæmi

mannsins og erfðabreytileiki S. pyogenes þarna áhrif, en hafa þarf í huga að

rannsóknirnar sem hér er vitnað í voru ekki allar gerðar á sama tímabili og

rannsóknarhóparnir voru misstórir.

4.5 Nýgengi og árstíðabundin sveifla

Með tilkomu sýklalyfja um 1940 fækkaði tilfellum ífarandi sýkinga af völdum S.

pyogenes í þróunarlöndunum. Líkt og annars staðar í heiminum fór tilfellum aftur

fjölgandi hér á landi um 1980 en línuleg aukning var í nýgengi ífarandi sýkinga yfir

rannsóknartímabilið. Ástæðan fyrir þessari fjölgun tilfella er talin vera aukning í

meinvirkni bakteríunnar. Nýverið var gerð rannsókn á þeim sameindafræðilegu

atburðum sem leiddu til aukinnar útbreiðslu S. pyogenes um allan heim og náði hún

yfir sjö lönd; Ísland, Danmörk, Svíþjóð, Noreg, Finnland, Bandaríkin og Kanada. Hátt

í fjögur þúsund stofnar S. pyogenes af M-gerðinni M1 voru raðgreindir en ífarandi

sýkingum af völdum M1 hefur farið marktækt fjölgandi frá 1980, m.a. í

Bandaríkjunum, Kanada, Bretlandi, Noregi, Svíþjóð, Finnlandi, Danmörku og

Ástralíu. Rannsóknin leiddi í ljós að M1 gerðin sem herjar nú á mannkynið kom

upphaflega frá frumu sem tjáði utanfrumuefnið DNasa en öðlaðist síðan hæfileika til

þess að framleiða speA1 sem er afbrigði af úteitrinu speA. Með breytingu í einu kirni

40

þróaðist speA1 í speA2 og að lokum varð láréttur genaflutningur á 36 kílóbasa

erfðabút inn í erfðamengi bakteríunnar sem tjáði fyrir eiturefnunum NAD

glýkóhýdrólasa og streptólýsín O. Þessi genaflutningur átti sér stað um 1980 og var

síðasta breytingin á erfðamengi bakteríunnar áður en hún öðlaðist aukna meinvirkni

og útbreiðsluhæfileika (15, 47).

Aldursbundið nýgengi var marktækt hæst á meðal einstaklinga á aldrinum 80-

89 ára en lægst í aldurshópnum 10-19 ára. Einnig kom í ljós að þeir sem eru á

aldrinum 80-89 ára eru í mestri hættu á að greinast með ífarandi sýkingu og þeir sem

eru á aldrinum 10-19 ára í minnstri hættu.

Árstíðabundin sveifla var í fjölda greininga þar sem flestar þeirra voru í mars

og apríl. Aðrar rannsóknir hafa sýnt, með góðri samsvörun á milli landa, hátt hlutfall

ífarandi S. pyogenes sýkinga í janúar-mars (30, 31). Aukin smithætta yfir

vetrarmánuðina gæti skýrt þennan mun þar sem fólk hópast gjarnan saman á veturna

og auðveldar það bakteríunni að dreifast manna á milli. Veirusýkingar eru einnig

algengari yfir vetrarmánuðina en sýkingar á borð við inflúensu og hlaupabólu

auðvelda S. pyogenes að komast inn fyrir ytri varnir líkamans. Íslensk rannsókn sem

gerð var á árunum 1975-2012 sýndi jafnframt að alvarleiki sýkinga af völdum S.

pyogenes er breytilegur eftir árstíðum þar sem sýklasótt, netjubólga og

öndunarfærasýkingar reyndust alvarlegri í janúar-apríl en öðrum mánuðum ársins.

Þessar niðurstöður benda til þess að árstíðabundinn breytileiki á sóttnæmi mannsins

taki einnig þátt í meinmynduninni (32).

41

4.6 M-gerðir og úteitur S. pyogenes

Menn hafa lengi vitað að stofnar með vissar M-gerðir valda frekar tilteknum

sýkingum og fylgikvillum en aðrir. Rannsóknir í Evrópu og Bandaríkjunum hafa sýnt

að M1 og M3 eru algengustu M-gerðir S. pyogenes sem valda ífarandi sýkingum þar.

Þó mátti greina breytileika í nokkrum löndum og var hann mestur í Finnlandi þar sem

45% stofnanna voru M28 (15, 33). Í þessari rannsókn voru M1, M3 og M28

algengustu M-gerðir S. pyogenes í ífarandi sýkingum ásamt M89. Nánast allir

stofnarnir framleiddu úteitrin smeZ og speG en svipaðar niðurstöður fengust í nýlegri

rannsókn í Portúgal þar sem yfir 90% bakteríustofnanna framleiddu þessar gerðir

úteitra (26).

Tengsl algengustu M-gerða S. pyogenes í ífarandi sýkingum hér á landi við

úteitur bakteríunnar, birtingarmynd sýkingar og afdrif sjúklinga voru rannsökuð.

Leiðrétt var fyrir mögulegum blöndunarþáttum og sáust marktæk tengsl á milli M-

gerðarinnar M1 við greiningu mjúkvefjasýkingar og verri horfur sjúklinga. Einnig

mátti sjá að ef S. pyogenes er af M-gerðinni M28 eru auknar líkur á því að bakterían

framleiði úteitrið speC en ef S. pyogenes er af M-gerðinni M89 eru minni líkur á því

að bakterían framleiði úteitrin speC og speJ. Þegar tengsl úteitra við birtingarmynd

sýkingar og afdrif sjúklinga voru rannsökuð kom í ljós að ef bakterían framleiðir

úteitrin speC eða speH eru auknar líkur á því að sjúklingur greinist með sýklasótt.

Í rannsókn sem gerð var í Portúgal reyndust marktæk tengsl vera á milli

úteitranna speA og speJ við ífarandi sýkingar og höfðu speC, speL, speM og ssa

marktæk tengsl við hálsbólgu. Rannsóknin sýndi jafnframt tengsl ákveðinna M-gerða

við úteitur og birtingarmynd sýkingar þar sem M1 hafði marktæk tengsl við ífarandi

sýkingar og úteitrin speA og speJ en M75 við hálsbólgu og úteitrin speL og speM

(26).

42

4.7 Styrkleikar og takmarkanir

Rannsóknin sem hér hefur verið lýst er sú fyrsta sinnar tegundar á Íslandi þar sem

tengsl M-gerða og úteitra S. pyogenes stofna við birtingarmynd sýkingar og afdrif

sjúklinga hafa ekki verið rannsökuð áður. Farið var yfir öll tilfelli ífarandi S. pyogenes

sýkinga sem greinst hafa á Íslandi frá árinu 1975 til ársbyrjunar 2014 og var

rannsóknartímabilið því langt. Við öflun klínískra upplýsinga var stuðst við jákvæðar

niðurstöður blóð-, liðvökva- og mænuvökvaræktana og fengust upplýsingar um 304 af

312 sjúklingum sem greindir voru á rannsóknartímabilinu. Var því um nokkuð stóran,

vel skilgreindan og áreiðanlegan rannsóknarhóp að ræða. Líkt og þekkt er með

aftursýnar rannsóknir geta eldri upplýsingar verið óáreiðanlegar og vanskráðar en í

einstaka tilfellum vantaði upplýsingar um þá þætti sem verið var að rannsaka.

4.8 Áform

Mikilvægt er að fylgjast áfram með tilfellum ífarandi S. pyogenes sýkinga hér á landi

þar sem nýgengi þeirra hefur farið marktækt vaxandi undanfarna áratugi. Fróðlegt er

að sjá hvort tölfræðin breytist eftir því sem rannsóknarhópurinn stækkar en með því

að gera stærri rannsókn er hugsanlegt að leggja megi betra mat á tengsl M-gerða og

úteitra S. pyogenes við alvarleika ífarandi sýkinga. Auk þess væri áhugavert að bera

saman eiturefnamyndun þeirra stofna sem hafa ræktast frá sjúklingum með

veigaminni sýkingar, s.s. hálsbólgu. Til þess að auka áreiðanleika klínískra

upplýsinga væri tilvalið að gera framsýna rannsókn.

43

4.9 Ályktanir

Niðurstöður þessarar rannsóknar hafa varpað ljósi á faraldsfræði ífarandi sýkinga af

völdum S. pyogenes á Íslandi og tengsl ákveðinna M-gerða og úteitra bakteríunnar við

birtingarmynd sýkingar og afdrif sjúklinga. Líkt og annars staðar í heiminum hefur

tilfellum ífarandi sýkinga farið fjölgandi hér á landi undanfarin 30 ár og mátti sjá

línulega aukningu í nýgengi yfir rannsóknartímabilið. Aldursbundið nýgengi var hæst

á meðal einstaklinga á aldrinum 80-89 ára og voru þeir jafnframt í mestri hættu á að

greinast með ífarandi sýkingu. Þegar tengsl arfgerðar bakteríunnar við alvarleika

sjúkdómsmyndar voru rannsökuð kom í ljós að M-gerðin M1 hefur marktæk tengsl

við greiningu mjúkvefjasýkingar og verri horfur sjúklinga en úteitrin speC og speH

marktæk tengsl við greiningu sýklasóttar. Auk þess reyndist M-gerðin M28 hafa

marktæk tengsl við myndun úteitursins speC og M89 við myndun úteitranna speC og

speJ.

Raðgreining á erfðamengi S. pyogenes stofna getur varpað ljósi á áður óþekkt

tengsl arfgerðar bakteríanna við birtingarmynd sýkingar og afdrif sjúklinga. Með

þessar niðurstöður að leiðarljósi og áframhaldandi rannsóknarvinnu má því öðlast

aukið innsæi í meinvirkni S. pyogenes og hæfileika bakteríunnar til þess að valda

alvarlegum og lífshættulegum sýkingum.

Reykjavík, 9. maí 2014

Sunna Borg Dalberg

44

5. Þakkarorð

Mig langar til þess að þakka leiðbeinendum mínum; Magnúsi Gottfreðssyni, Helgu

Erlendsdóttur, Þórólfi Guðnasyni og Karli G. Kristinssyni fyrir ómetanlega leiðsögn

og aðstoð. Einnig vil ég þakka Kristínu Jónsdóttur fyrir yfirlestur ritgerðarinnar,

Lovísu Björk Ólafsdóttur fyrir söfnun klínískra gagna um þá sjúklinga sem greindust

á árunum 1975-2009, starfsfólki Sjúkrahússins í Keflavík fyrir hlýjar móttökur og

starfsfólki Vesturhlíðar, FSA, HSS, HSU, HVE og Tölvudeild Landspítalans fyrir

veitta aðstoð. Að lokum vil ég þakka föstudagshópnum á Barnaspítalanum; Ásgeiri

Haraldssyni barnalækni, Birtu Dögg og Elíasi Sæbirni ásamt Önnu Kristínu, Önnu

Mjöll, Ernu, Jóni Magnúsi, Söru Magneu, Sigrúnu Línu og Ými, sem og fjölskyldu

minni og vinum fyrir veittan stuðning, aðstoð og innblástur.

Aftari röð (frá vinstri): Anna Kristín, Ýmir, Anna Mjöll, Sunna Borg,

Sigrún Lína, Erna, Sara Magnea.

Fremri röð: Jón Magnús.

45

Heimildaskrá

1. Aziz RK, Kotb M. Rise and persistence of global M1T1 clone of Streptococcus pyogenes. Emerging infectious diseases. 2008;14(10):1511-7. 2. Carapetis JR, Steer AC, Mulholland EK, Weber M. The global burden of group A streptococcal diseases. The Lancet infectious diseases. 2005;5(11):685-94. 3. Shah BA, Padbury JF. Neonatal sepsis: an old problem with new insights. Virulence. 2014;5(1):170-8. 4. Deva A, Prasad SR, Madappa BP, Junjegowda K, Bachu RP. Pneumococcal infections at a rural tertiary care hospital: a seven year study on isolation rate, clinical spectrum and antibiogram. Journal of clinical and diagnostic research : JCDR. 2014;8(2):50-2. 5. Ahmad N, Plorde JJ, Drew WL. Sherris Medical Microbiology. 5th edition ed: The McGraw-Hill Companies; 2010. 6. Lancefield RC. A SEROLOGICAL DIFFERENTIATION OF HUMAN AND OTHER GROUPS OF HEMOLYTIC STREPTOCOCCI. The Journal of experimental medicine. 1933;57(4):571-95. 7. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett´s principles and practice of infectious diseases. 6th edition ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone; 2005. 8. Moses AE, Wessels MR, Zalcman K, Alberti S, Natanson-Yaron S, Menes T, et al. Relative contributions of hyaluronic acid capsule and M protein to virulence in a mucoid strain of the group A Streptococcus. Infection and immunity. 1997;65(1):64-71. 9. Dale JB, Washburn RG, Marques MB, Wessels MR. Hyaluronate capsule and surface M protein in resistance to opsonization of group A streptococci. Infection and immunity. 1996;64(5):1495-501. 10. Hasty DL, Ofek I, Courtney HS, Doyle RJ. Multiple adhesins of streptococci. Infection and immunity. 1992;60(6):2147-52. 11. Hanski E, Caparon M. Protein F, a fibronectin-binding protein, is an adhesin of the group A streptococcus Streptococcus pyogenes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1992;89(13):6172-6. 12. Okada N, Pentland AP, Falk P, Caparon MG. M protein and protein F act as important determinants of cell-specific tropism of Streptococcus pyogenes in skin tissue. The Journal of clinical investigation. 1994;94(3):965-77. 13. Beall B, Facklam R, Thompson T. Sequencing emm-specific PCR products for routine and accurate typing of group A streptococci. Journal of clinical microbiology. 1996;34(4):953-8. 14. Jones KF, Manjula BN, Johnston KH, Hollingshead SK, Scott JR, Fischetti VA. Location of variable and conserved epitopes among the multiple serotypes of streptococcal M protein. The Journal of experimental medicine. 1985;161(3):623-8. 15. Meisal R, Andreasson IK, Hoiby EA, Aaberge IS, Michaelsen TE, Caugant DA. Streptococcus pyogenes isolates causing severe infections in Norway in 2006 to 2007: emm types, multilocus sequence types, and superantigen profiles. Journal of clinical microbiology. 2010;48(3):842-51. 16. Rakonjac JV, Robbins JC, Fischetti VA. DNA sequence of the serum opacity factor of group A streptococci: identification of a fibronectin-binding repeat domain. Infection and immunity. 1995;63(2):622-31. 17. Widdowson JP, Maxted WR, Notley CM, Pinney AM. The antibody respones in man to infection with different serotypes of group-A streptococci. Journal of medical microbiology. 1974;7(4):483-96. 18. Ji Y, McLandsborough L, Kondagunta A, Cleary PP. C5a peptidase alters clearance and trafficking of group A streptococci by infected mice. Infection and immunity. 1996;64(2):503-10.

46

19. Cunningham MW. Pathogenesis of group A streptococcal infections. Clinical microbiology reviews. 2000;13(3):470-511. 20. Smoot LM, McCormick JK, Smoot JC, Hoe NP, Strickland I, Cole RL, et al. Characterization of two novel pyrogenic toxin superantigens made by an acute rheumatic fever clone of Streptococcus pyogenes associated with multiple disease outbreaks. Infection and immunity. 2002;70(12):7095-104. 21. Sriskandan S, Faulkner L, Hopkins P. Streptococcus pyogenes: Insight into the function of the streptococcal superantigens. The international journal of biochemistry & cell biology. 2007;39(1):12-9. 22. Alouf JE, Muller-Alouf H. Staphylococcal and streptococcal superantigens: molecular, biological and clinical aspects. International journal of medical microbiology : IJMM. 2003;292(7-8):429-40. 23. Jupin C, Anderson S, Damais C, Alouf JE, Parant M. Toxic shock syndrome toxin 1 as an inducer of human tumor necrosis factors and gamma interferon. The Journal of experimental medicine. 1988;167(3):752-61. 24. Fraser JD, Proft T. The bacterial superantigen and superantigen-like proteins. Immunological reviews. 2008;225:226-43. 25. Bisno AL, Brito MO, Collins CM. Molecular basis of group A streptococcal virulence. The Lancet infectious diseases. 2003;3(4):191-200. 26. Friaes A, Pinto FR, Silva-Costa C, Ramirez M, Melo-Cristino J. Group A streptococci clones associated with invasive infections and pharyngitis in Portugal present differences in emm types, superantigen gene content and antimicrobial resistance. BMC microbiology. 2012;12:280. 27. Friaes A, Pinto FR, Silva-Costa C, Ramirez M, Melo-Cristino J. Superantigen gene complement of Streptococcus pyogenes--relationship with other typing methods and short-term stability. European journal of clinical microbiology & infectious diseases : official publication of the European Society of Clinical Microbiology. 2013;32(1):115-25. 28. Ralph AP, Carapetis JR. Group a streptococcal diseases and their global burden. Current topics in microbiology and immunology. 2013;368:1-27. 29. Magnusdottir BT, Jonsson JS, Kristinsson KG. [Prevalence of Streptococcus pyogenes and methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the pharynx of healthy children in the town of Gardabaer]. Laeknabladid. 2008;94(6):447-51. 30. Gunnlaugsson S, Kristinsson KG, Steingrimsson O. [Results of cultures and serotyping of S. pyogenes 1986-1993.]. Laeknabladid. 1995;81(10):728-32. 31. Lamagni TL, Darenberg J, Luca-Harari B, Siljander T, Efstratiou A, Henriques-Normark B, et al. Epidemiology of severe Streptococcus pyogenes disease in Europe. Journal of clinical microbiology. 2008;46(7):2359-67. 32. Olafsdottir LB, Erlendsdóttir H, Melo-Cristino J, Weinberger DM, Ramirez M, Kristinsson KG, et al. INVASIVE INFECTIONS DUE TO STREPTOCOCCUS PYOGENES: SEASONAL VARIATION OF SEVERITY AND CLINICAL CHARACTERISTICS, ICELAND, 1975 TO 2012. Eurosurveillance. 2014;19(17). 33. Ho PL, Johnson DR, Yue AW, Tsang DN, Que TL, Beall B, et al. Epidemiologic analysis of invasive and noninvasive group a streptococcal isolates in Hong Kong. Journal of clinical microbiology. 2003;41(3):937-42. 34. Eriksson BK, Andersson J, Holm SE, Norgren M. Epidemiological and clinical aspects of invasive group A streptococcal infections and the streptococcal toxic shock syndrome. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 1998;27(6):1428-36. 35. Sharkawy A, Low DE, Saginur R, Gregson D, Schwartz B, Jessamine P, et al. Severe group a streptococcal soft-tissue infections in Ontario: 1992-1996. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2002;34(4):454-60. 36. Factor SH, Levine OS, Schwartz B, Harrison LH, Farley MM, McGeer A, et al. Invasive group A streptococcal disease: risk factors for adults. Emerging infectious diseases. 2003;9(8):970-7.

47

37. Bisno AL, Gerber MA, Gwaltney JM, Jr., Kaplan EL, Schwartz RH. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Infectious Diseases Society of America. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2002;35(2):113-25. 38. Silva-Costa C, Carrico JA, Ramirez M, Melo-Cristino J. Scarlet Fever Is Caused By a Limited Number of Streptococcus pyogenes Lineages and Is Associated with the Exotoxin Genes ssa, speA and speC. The Pediatric infectious disease journal. 2014;33(3):306-10. 39. Chiller K, Selkin BA, Murakawa GJ. Skin microflora and bacterial infections of the skin. The journal of investigative dermatology Symposium proceedings / the Society for Investigative Dermatology, Inc [and] European Society for Dermatological Research. 2001;6(3):170-4. 40. Bjornsdottir S, Gottfredsson M, Thorisdottir AS, Gunnarsson GB, Rikardsdottir H, Kristjansson M, et al. Risk factors for acute cellulitis of the lower limb: a prospective case-control study. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2005;41(10):1416-22. 41. Bisno AL, Stevens DL. Streptococcal infections of skin and soft tissues. The New England journal of medicine. 1996;334(4):240-5. 42. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, Everett ED, Dellinger P, Goldstein EJ, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft-tissue infections. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2005;41(10):1373-406. 43. Dupuy A, Benchikhi H, Roujeau JC, Bernard P, Vaillant L, Chosidow O, et al. Risk factors for erysipelas of the leg (cellulitis): case-control study. BMJ (Clinical research ed). 1999;318(7198):1591-4. 44. Stevens DL. Invasive group A streptococcal disease. Infectious agents and disease. 1996;5(3):157-66. 45. Aronoff DM, Bloch KC. Assessing the relationship between the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs and necrotizing fasciitis caused by group A streptococcus. Medicine. 2003;82(4):225-35. 46. Adams EM, Gudmundsson S, Yocum DE, Haselby RC, Craig WA, Sundstrom WR. Streptococcal myositis. Archives of internal medicine. 1985;145(6):1020-3. 47. Nasser W, Beres SB, Olsen RJ, Dean MA, Rice KA, Long SW, et al. Evolutionary pathway to increased virulence and epidemic group A Streptococcus disease derived from 3,615 genome sequences. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014;111(17):E1768-76. 48. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992;101(6):1644-55. 49. Reglinski M, Sriskandan S. The contribution of group A streptococcal virulence determinants to the pathogenesis of sepsis. Virulence. 2014;5(1):127-36. 50. Stevens DL, Tanner MH, Winship J, Swarts R, Ries KM, Schlievert PM, et al. Severe group A streptococcal infections associated with a toxic shock-like syndrome and scarlet fever toxin A. The New England journal of medicine. 1989;321(1):1-7. 51. Kiska DL, Thiede B, Caracciolo J, Jordan M, Johnson D, Kaplan EL, et al. Invasive group A streptococcal infections in North Carolina: epidemiology, clinical features, and genetic and serotype analysis of causative organisms. The Journal of infectious diseases. 1997;176(4):992-1000. 52. Banks DJ, Beres SB, Musser JM. The fundamental contribution of phages to GAS evolution, genome diversification and strain emergence. Trends in microbiology. 2002;10(11):515-21. 53. Defining the group A streptococcal toxic shock syndrome. Rationale and consensus definition. The Working Group on Severe Streptococcal Infections. JAMA : the journal of the American Medical Association. 1993;269(3):390-1. 54. Efstratiou A. Group A streptococci in the 1990s. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2000;45 Suppl:3-12.

48

55. Chuang I, Van Beneden C, Beall B, Schuchat A. Population-based surveillance for postpartum invasive group a streptococcus infections, 1995-2000. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2002;35(6):665-70. 56. Barnham MR, Weightman NC. Bacteraemic Streptococcus pyogenes infection in the peri-partum period: now a rare disease and prior carriage by the patient may be important. The Journal of infection. 2001;43(3):173-6. 57. Leung AK, Newman R, Kumar A, Davies HD. Rapid antigen detection testing in diagnosing group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis. Expert review of molecular diagnostics. 2006;6(5):761-6. 58. Mhalu FS, Matre R. Antistreptolysin O and antideoxyribonuclease B titres in blood donors and in patients with features of nonsuppurative sequelae of group A streptococcus infection in Tanzania. East African medical journal. 1995;72(1):33-6. 59. Baquero F, Garcia-Rodriguez JA, de Lomas JG, Aguilar L. Antimicrobial resistance of 914 beta-hemolytic streptococci isolated from pharyngeal swabs in Spain: results of a 1-year (1996-1997) multicenter surveillance study. The Spanish Surveillance Group for Respiratory Pathogens. Antimicrobial agents and chemotherapy. 1999;43(1):178-80. 60. Stevens DL, Gibbons AE, Bergstrom R, Winn V. The Eagle effect revisited: efficacy of clindamycin, erythromycin, and penicillin in the treatment of streptococcal myositis. The Journal of infectious diseases. 1988;158(1):23-8. 61. Mascini EM, Jansze M, Schouls LM, Verhoef J, Van Dijk H. Penicillin and clindamycin differentially inhibit the production of pyrogenic exotoxins A and B by group A streptococci. International journal of antimicrobial agents. 2001;18(4):395-8. 62. Ikebe T, Hirasawa K, Suzuki R, Isobe J, Tanaka D, Katsukawa C, et al. Antimicrobial susceptibility survey of Streptococcus pyogenes isolated in Japan from patients with severe invasive group A streptococcal infections. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2005;49(2):788-90. 63. Kaul R, McGeer A, Norrby-Teglund A, Kotb M, Schwartz B, O'Rourke K, et al. Intravenous immunoglobulin therapy for streptococcal toxic shock syndrome--a comparative observational study. The Canadian Streptococcal Study Group. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 1999;28(4):800-7. 64. Siegrist CA, Aspinall R. B-cell responses to vaccination at the extremes of age. Nature reviews Immunology. 2009;9(3):185-94. 65. Hollm-Delgado MG, Allard R, Pilon PA. Invasive group A streptococcal infections, clinical manifestations and their predictors, Montreal, 1995-2001. Emerging infectious diseases. 2005;11(1):77-82. 66. Norton R, Smith HV, Wood N, Siegbrecht E, Ross A, Ketheesan N. Invasive group A streptococcal disease in North Queensland (1996 - 2001). The Indian journal of medical research. 2004;119 Suppl:148-51. 67. Moses AE, Goldberg S, Korenman Z, Ravins M, Hanski E, Shapiro M. Invasive group a streptococcal infections, Israel. Emerging infectious diseases. 2002;8(4):421-6.

49

Viðauki 1

ICD 10 greiningarnúmar fyrir tímabilið 1997-2005

A48.3 (streptococcal toxic shock syndrome)

M60.0 (myositis)

M63.0 (myositis in bacterial disease classified elsewhere)

M63.2 (myositis in other incectious disease classified elsewhere)

ICD 9 greiningarnúmer fyrir tímabilið 1983-1996

728.0 (myositis infective)

50

Viðauki 2

51

Viðauki 3

Eftirfarandi tafla sýnir fjölda M-gerða sem hafa tiltekið úteitur. Upplýsingar um M-

gerð fengust fyrir 249 af 250 stofnum S. pyogenes. Neðst í töflunni má því sjá eina

óþekkta M-gerð og tengsl hennar við úteitur bakteríunnar.

M-gerð smeZ speG speA speJ speC speH speI speK speL speM ssa 1 59 59 57 59 11 2 2 0 0 0 0 2 0 6 0 0 6 0 0 1 0 0 1 3 30 30 30 1 1 0 0 27 0 0 29 4 13 0 0 0 13 0 0 0 2 2 13 5 3 3 0 0 3 0 0 0 0 0 0 6 6 6 6 0 5 0 0 6 1 1 0 8 4 4 0 0 0 4 0 0 0 4 0 9 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 11 4 4 0 0 4 2 2 0 0 0 0 12 17 17 0 0 7 17 17 0 0 0 1 22 11 11 0 1 9 2 2 0 0 0 11 28 27 27 0 27 25 0 0 2 0 0 0 43 1 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 58 1 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 75 8 8 0 0 1 0 0 2 8 8 0 77 4 0 1 0 3 0 0 0 0 0 0 81 0 3 0 1 0 3 2 0 0 0 0 84 1 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 85 1 1 0 1 0 0 0 1 0 0 0 87 7 7 0 7 7 0 0 0 0 0 7 89 27 27 0 2 10 0 0 0 0 0 0 94 5 5 0 0 0 5 0 0 0 0 0 102 1 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 110 2 2 0 0 0 2 0 0 0 0 0 118 1 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 Óþekkt 7 7 7 6 1 0 0 1 0 0 0 Heildarfjöldi 241 233 101 106 109 37 25 41 11 15 64

Documents

Ífarandi sýkingar af völdum S. pyogenes á Íslandifarandi sýkingar af... · Sýkingar af völdum streptókokka eru algengar um allan heim en undanfarin 30 ár hefur ífarandi