FARMAKOKINETIKA

• Liečivo sa v organizme distribuuje, vstrebáva sa, na rôznych miestach sa viaže, metabolicky sa transformuje a rôznymi cestami odchádza z organizmu.

• Farmakokinetika na základe matematických modelov analyzuje časové priebehy liečiva v organizme.

• Liečivá sa do organizmu podávajú:1. Priamo do krvného obehu (intravaskulárne)

a) Rýchla vnútrožilová injekciab) Dlhodobá vnútrožilová infúzia

2. Mimo krvný obeh (extravaskulárne)- perorálne, podkožne, vnútrosvalovo,..

Farmakokinetika

• v priebehu distribúcie liečivo prestupuje rôznymi biologickými membránami.

• U väčšiny liečiv je prestup realizovaný difúziou - pri modelovaní je možné vyjsť z prvého Fickovho zákona (tok častíc je priamo úmerný koncentračnému gradientu).

Modely prieniku liečiv biolog. membránami

M1, c1 M2, c2

Dva fyziologické kompartmenty oddelené membránou. Predpokladáme homogénne rozptýlenie liečiva.

c – okamžitá koncentráciaM – okamžité množstvo

𝑑𝑀1

𝑑𝑡=−𝑃𝑆 (𝑐1−𝑐2)

Prvý Fickov zákon má tvar:

𝑑𝑀2

𝑑𝑡=−𝑃𝑆(𝑐2−𝑐1)

𝑑𝑀1

𝑑𝑡=−𝑃𝑆 (𝑐1−𝑐2)

Prvý Fickov zákon pre kompartmenty má tvar:𝑑𝑀2

𝑑𝑡=−𝑃𝑆 (𝑐2−𝑐1 ) ,

kde S je plocha membrány, P je konštanta, ktorá zahrňuje hrúbku membrány a difúzny koeficient D.

Ak označíme c1=M1/V1 a c2=M2/V2, potom

𝑑𝑀1

𝑑𝑡=− 𝑃𝑆

𝑉 1

𝑀 1+𝑃𝑆𝑉 2

𝑀 2

𝑑𝑀2

𝑑𝑡=− 𝑃𝑆

𝑉 2

𝑀 2+𝑃𝑆𝑉 1

𝑀 1

Pri farmakokinetickej analýze distribučné objemy V väčšinou nie sú známe – zahrňujú sa spolu s P a S do jednej konštanty – rýchlostná konštanta prieniku ki,j.

𝑑𝑀1

𝑑𝑡=−𝑘12𝑀1+𝑘21𝑀 2

𝑑𝑀2

𝑑𝑡=𝑘12𝑀 1−𝑘21𝑀 2 , , . kde

M1 M2

k12

k21

Rýchlostné konštanty vyjadrujú relatívny podiel z celkového počtu molekúl v danom kompartmente, ktorý prenikne membránou za jednotku času.

Lineárne farmakokinetické modely1. Kinetika distribúcie liečiv po podaní vnútrožilovej injekcie

A. Jednokompartmentový modelLiečivo sa jednorázovo podá priamo do krvného obehu, pričom sa

predpokladá, že sa dávka okamžite a rovnomerne rozptýli v celom distribučnom objeme.

M

ke

Uvažujeme organizmus ako homogénny jednokompartmentový systém, z ktorého sa liek vylučuje do okolia rýchlosťou určenou eliminačnou konštantou ke. Model je popísaný rovnicami:

e

dMk M

dt e

dck c

dt

Ich riešenia majú tvar:

0ek tM t M e 0

ek tc t c e

kde M0 je zavedená dávka a c0 je počiatočná koncentrácia, t.j. dávka delená veľkosťou distribučného objemu V.

Lineárne farmakokinetické modelyB. Viackompartmentové modely

Pri požiadavke väčšej presnosti je potrebné organizmus chápať ako systém skladajúci sa z konečného počtu medzi sebou prepojených kompartmentov.

M1 M2

k12

k21ke

Dvojkompartmentový model s jednou elimináciou. Liek vstupuje do prvého kompartmentu (napr. krvného obehu), vratne sa z neho prenáša do druhého (tkanivá) a nevratne sa vylučuje iba z prvého. Systém je popísaný rovnicami:

112 1 21 2e

dMk k M k M

dt 2

12 1 21 2

dMk M k M

dt

Lineárne farmakokinetické modelyB. Viackompartmentové modely

M1 M2

k1

ke1 ke2

M0

Pri niektorých liečivách nie je účinok závislý od množstva liečiva, ale od množstva jeho metabolitu, ktorý sa vytvára. M1 - množstvo liečiva v nezmenenej forme, M2 – množstvo metabolitu,k1 – rýchlostná konštanta transformácie,ke1, ke2 – eliminačné konštanty lieku a jeho metabolitu.

Pre systém platia rovnice:

11 1e

dMk k M

dt 2

1 1 2 2e

dMk M k M

dt

Za predpokladu, že M1(0)=M0 a M2(0)=0, bude riešenie systému nasledovné:

1 1 21 02

2 1 1

e ek k t k t

e e

k MM t e e

k k k

V čase t klesne M2 na nulu (liek aj metabolit sa úplne vylúčia).

Lineárne farmakokinetické modely2. Kinetika distribúcie liečiv po podaní intravenóznej infúzie

Ak je potrebné použiť relatívne veľké množstvo lieku, dodáva sa obvykle do krvného obehu postupne dlhodobou intravenóznou infúziou.Rovnica pre zmenu množstva liečiva v jednokompartmentovom systéme je

0 e

dMk k M

dt k0 – rýchlosť prívodu liečiva infúziou,

ke – eliminačná konštanta.

Časové priebehy pre množstvo koncentrácie sú:

0 1 ek t

e

kM t e

k 0 1 ek t

e

kc t e

k V

Lineárne farmakokinetické modely2. Kinetika distribúcie liečiv po podaní intravenóznej infúzie

Podanie vnútrožilovej injekcie – takmer okamžitá žiadaná koncentrácia lieku, ktorá exponenciálne klesá – nedá sa udržať. Preto je výhodné ju kombinovať s dlhodobou infúziou:

0 0 00 01e e ek t k t k t

e e e

k k kc t c e e c e

k V k V k V

Koncentrácia liečiva v čase t = 0 je určená injekciou, po uplynutí dostatočne dlhej doby sa prejaví vplyv infúzie a c()=k0/(keV). Ak bude c0=k0/(keV), dosiahne sa konštantná koncentrácia v čase.

Lineárne farmakokinetické modely3. Kinetika distribúcie liečiv po extravaskulárnom podaní

Veľmi často sa lieky podávajú perorálne a potom je treba ešte uvažovať proces absorpcie zo zažívacieho traktu do krvného obehu.

M1 M2

ka

V1 V2

M0ke

M1 – množstvo lieku v zažívacej sústave,M2 – množstvo lieku v krvnom obehu,ka – konštanta absorpcie,ke – eliminačná konštanta.

Model sa dá popísať nasledujúcimi rovnicami:

11a

dMk M

dt 2

2a e

dMk k M

dt

Riešenie pre c2(t)=M2(t)/V2 je

02

2

e ak t k ta

a e

M kc t e e

V k k

Lineárne farmakokinetické modely3. Kinetika distribúcie liečiv po extravaskulárnom podaní

Hladina liečiva v krvnom oddiely najprv stúpa, v okamihu, keď sa rýchlosť vylučovania rovná rýchlosti absorpcie, dosiahne sa maximum a potom klesá.

K úspešnej liečbe sa podáva liečivo opakovane vo vhodných časových okamihoch tak, aby pri opakovanom podaní nebola predchádzajúca dávka ešte úplne vylúčená.

Rýchlosť eliminácie liečiva v organizme je úmerná prítomnému množstvu liečiva. Vzrastajúca akumulácia liečiva vyvoláva vzrast rýchlosti eliminácie a postupne sa vytvorí periodický ustálený stav. Behom neho koncentrácia kolíše okolo žiadanej strednej hodnoty, ktorú je možné udržovať po celú dobu liečenia – antibiotiká.