FARMAKOKINETIKA-Pitanja i Odgovori

8/14/2019 FARMAKOKINETIKA-Pitanja i Odgovori

1/106

Farmakokinetika

1. Kako je i kada Dost definisao farmakokinetiku?Definisao je 1953. godine, kao nauku kvantitativne analize odnosa izmeu organizma ileka.2. Definisati ADME sistem.Farmakokinetika prouava pro!ese kojima jedan lek u organizmu podle"e, a to su pro!esiresorp!ije #Apsorp!ije$, raspodele #Distri%u!ije$, Meta%olizma #%iotransforma!ije$ iizluivanja #Ekskre!ije$ lekova , uz upotre%u prostorne analize i odgovaraju&i'matematiki' modela.3. ta je A u ADME sistemu?( je apsorp!ija ) resorp!ija leka u sistemsku !irkula!iju.Resorpcija (apsorpcija) lekovapodrazumeva pro!es prela"enja jedinjenja sa mesta davanja u sistemsku !irkula!iju

#preduslov za resorp!iju je da se lek nalazi u vodenom rastvoru, izuzev za resorp!ijupino!itozom$.!. ta je "ADMER?*+(D-+ sistem o%u'vata slo"ene dinamike pro!ese oslo%aanja #li%era!ije )*i%eration, *$ lekovite supstan!e iz farma!eutskog o%lika, resorp!ije #apsorp!ije )(%sorption, ($ u sistemsku !irkula!iju, raspodele #distri%u!ije ) Distri%ution, D$ imeta%olizma #eta%olism, $ u organizmu, izluivanja #ekskre!ije ) -/!retion, -$ leka izorganizma, kao i farmakodinamikog odgovora #esponse, $ koji taj lek izaziva. 0 tomsistemu * prouava %iofarma!eutika #%iofarma!ija$, iji zadatak je da osigura ra!ionalnuproizvodnju lekova, +(D-+ prouava farmakokinetika, a prouava farmakodinamika.#. DEF$%$&$'E

"ek) je 'emijko jedinjenje sintetikog, polusintetikog, prirodnog ili %iolokog porekla,koje stupa u interak!iju sa ljudskim ili "ivotinjskim &elijama. 2e interak!ije se mogukvantifikovati, a proizvedena dejstva tre%a da spree, izlee ili umanje efekte %olesti uljudskom ili "ivotinjskom organizmu."ekoiti preparat i)i o*)ik do+iranja) je farma!eutski o%lik koji sadr"i aktivnusupstan!u+lek i pomo&ne supstan!e potre%ne za pripremu o%lika koji mo"e da se primeni naodgovaraju&i nain.,ri-ina)ni (+ati/eni preparat) je lekoviti preparat o%ino nepromenjivog sastava,oznaen zati&enim imenom odreene kompanije.0eneriki preparat) je lekoviti preparat registrovan pod nezati&enim ili uo%iajenimimenom leka, i %ioloki je ekvivalentan sa originalnim #standardnim$ preparatom istogleka."ADMER) sistem se odnosi na slo"ene dinamike pro!ese slo%aanja #li%era!ije$aktivne supstan!e iz farma!eutskog o%lika, njene esorp!ije #apsorp!ije$ u sistemsku!irkula!iju, aspodele #distri%u!ije$ i eta%olizma u organizmu, 4zluivanje #ekskre!ija$leka iz organizma i postizanje farmakodinamikog odgovora.Resorpcija (apsorpcija) lekova podrazumeva pro!es prela"enja jedinjenja sa mestadavanja u sistemsku !irkula!iju #preduslov za resorp!iju je da se lek nalazi u vodenomrastvoru, izuzev za resorp!iju pino!itozom$.


2/106

Konstanta *r+ine resorpcije (kres) je ukupna konstanta %rzine prvog reda, kojakarakterie %rzinu prolaza leka iz spoljanjeg u unutranji prostor organizma kroz neku%ioloku mem%ranu, tj %rzinu resorp!ije.orina ispod krie ($K) je integral kon!entra!ije leka u funk!iji vremena 67f#t$8 od do %eskonanosti i mera je koliine leka u organizmu odnosno koliine resor%ovanog

leka. tuda ovaj parametar karakterie stepen resorp!ije. 0 praksi se rauna metodomtrapezoida. #formula$orina ispod krie pro- statistiko- (moment i+oda ($KM) je definisana kaopovrina ispod krive do%ijena iz proizvoda vremena i kon!entra!ije leka u funk!iji vremenatj. 2o je matematiki: #formula$reme od)a-anja ()a- time4 i)i )a- fa+a4 t)a-4 t5) je period vremena koji proe izmeuprimene leka i pojave njegove merljive kon!entra!ije u krvi. vaj period se o%inoregistruje posle per os primene, z%og vremena potre%nog za raspadanje i rastvaranje ta%leteili kapsula.,ra)no daanje) leka je %ukalna i su%linvalna primena, kada se lek resor%uje iz usneupljine #iz%egava e efekat prvog prolaza$.

erora)no (per os daanje) ukazuje da se lekoviti preparat guta i da se lek resor%uje iz;42


3/106

riidni podeoni koeficijent) je odnos kon!entra!ija leka pri ravnote"i izmeu masnefaze #o%ino n) je ukupna konstanta %rzine prvog reda zajedan ili vie pro!esa kojima se lek uklanja iz !entralnog prostora i organizma,izluivanjem nepromenjenog leka i jednom ili vie reak!ija meta%olizma, znaielimina!ijom.:i*ridne konstante *r+ine) su slo"ene konstante koje se sastoje od dve ili vie mikrokonstanti. i = su 'i%ridne konstante %rzine.Mikro konstante) su one konstante koje su delovi 'i%ridni' konstanti. ikro konstantesu npr. k124 k214 k13.roces o-raniaaju/e *r+ine) je pro!es sa najsporijom konstantom %rzine u sistemusimultani' kinetiki' pro!esa.8io)oko po)ureme (t1@24 t#5) je vremenski interval tokom koga se kon!entra!ija leka u!entralnom prostoru #krvi$ smanji na polovinu svoje poetne vrednosti tokomelimina!ionog pro!esa prvog reda, ili: to je vreme u asovima potre%no da se kon!entra!ijaleka u krvi #plazmi ili serumu$ promeni za posle postizanja dinamike ravnote"e#poluvreme resorp!ije, raspodele i elimina!ije$. dla"enje leka iz tela, opisano %iolokimpoluvremenom, znai elimina!iju molekula datog, nepromenjenog leka #ne njegovi'meta%olita$ izluivanjem urinom, meta%olizmom ili drugim putevima elimina!ije #;42,plu&a, ko"a$. tuda, %ioloko #plazma$ poluvreme nije uvek identino sa poluvremenomelimina!ije ) mogu %iti isti, ali ne moraju8.9rednje reme +adrBanja (Mean Residence 7ime C MR74 9) je vreme za koje seE3, > i.v. primenjene doze leka eliminie iz farmakokinetikog sistema.


4/106

K)irens (oi/enje (&"4 4 &)) je odnos i.v. date doze leka i ukupne povrine ispodkrive 67f#t$ u krvi, serumu ili plazmi, ili: to je 'ipotetika zapremina nekog prostora kojase potpuno oisti od nepromenjenog leka u jedini!i vremena. #formula$kupni (tota)ni k)irens (&"4 &"tot) je oi&enje 'ipotetike zapremine plazme od lekau jedini!i vremena i to meta%olizmom i svim putevima izluivanja #%u%reg, jetra, plu&a,

ko"a, mleko, fe!es$.8u*reBni (rena)ni k)irens (&"R) predstavlja 'ipotetiku zapreminu #deo prividnogvolumena raspodele$, koja se u jedini!i vremena oisti od nepromenjenog lekaizluivanjem putem urina.:epatiki k)irens (&":) klirens jetre, je 'ipotetika zapremina #deo prividnog volumenaraspodele$, koja se od nepromenjenog leka oisti putem jetre u jedini!i vremena.$ntrinsiki k)irens (&"int) je teorijski maksimalni klirens nevezanog leka nekimelimina!ionim organom.EnteroGepatika cirku)acija) je fenomen koji se javlja kada se lek, izluen putem "ui utanko !revo, ponovo resor%uje iz !revnog lumena u sistemsku !irkula!iju.KruBenje urinom) je fenomen koji se deava kada se lekovi filtrirani kroz glomerule

ponovo resor%uju iz %u%re"ni' tu%ula u sistemsku !irkula!iju.Raspo)oBiost) se definie kao sposo%nost leka, datog u odreenom farma!eutskomo%liku, da stigne do mesta dejstva, odnosno !irkula!ije.8io)oka raspo)oBiost (8R) je relativna koliina leka iz datog farma!eutskog o%likakoja doe u sistemsku !irkula!iju i %rzina kojom se lek u krvotoku pojavljuje.Apso)utna *io)oka raspo)oBiost (A8R) je pro!ena stepena i %rzine resorp!ije lekaprimenjenog ekstravaskularno u odnosu na intravenski primenjenu istu dozu leka.8io)oka ekia)entnost (re)atina4 komparatina *io)oka raspo)oBiost (8E4 R8R)preparata nekog leka se posti"e ako se njegov stepen i %rzin resorp!ije ne razlikujuznaajno od isti' za preparat koji se #u istoj molarnoj dozi$ i primenjen istim putem koristikao standard.Efekt pro- pro)a+a (First6ass Effect C FE4 presistemski meta*o)i+am) je efektprouzrokovan meta%olizmom peroralno ili du%oko rektalno datog leka, pri emu samoizvesna frak!ija doze, izlo"ena enzimima ;42


5/106

ReBim do+iranja) je sistematizovan raspored primene terapije, tj. to su vremenskiintervali u kojima se mora dati izvesna koliina leka da %i izazvala kliniki efekt ili odr"alaterapijsku kon!entra!iju u organizmu, a koliina leka koja se daje, izra"ena jedini!amamase ili %iolokim jedini!ama, je doza.Do+a optere/enja4 poetna i)i inicija)na do+a (Di) je ona koliina leka koja se koristi za

zapoinjanje terapije, sa !iljem da postigne terapijsku kon!entra!iju, koja &e %iti klinikiefikasna.Do+a odrBaanja (D5) je koliina leka potre%na da odr"i kliniku efikasnost ili terapijskukon!entra!iju, prema re"imu doziranja.ojedinana dot+a )eka) je primena slede&e doze istog leka tek poto je pret'odna dozapotpuno eliminisana iz organizma.iestruko (pono)jeno daanje )eka) je kada se lek primenjuje ponovljeno, uintervalima koji su kra&i od oni' potre%ni' za potpunu elimina!iju pret'odno date dozeleka.$+*acianje do+e (Dose Dumpin-) je izraz koji se koristi da opie postizanje neprekidnekon!entra!ije leka jednostavnim pove&anjem doze, ili neoekivano %rzim oslo%aanjem

leka iz farma!eutskog o%lika sa modifikovanim oslo%aanjem.Kumu)acija) je pove&anje kon!entra!ije leka u krvi i tkivu pri ponovljenom doziranju dopostizanja stanja ravnote"e.9tanje ranoteBe (9teadI 9tate C 99) je nivo kumula!ije leka u krvi i tkivu priponovljenom doziranju, kada su ulaz i izlaz u ravnote"i. Ion!entra!ije leka u stanjuravnote"e fluktuiraju #os!iliraju$ izmeu maksimalne i minimalne kon!entra!ije u okvirusvakog intervala doziranja.reparat sa modifikoanom *r+inom os)o*a


6/106

8iofa+a) je stvarno mesto delovanja lekova u organizmu. 2o je mesto lek


7/106

12. ta je to terapijski dru- monitorin-?Monitorin- (terapijski monitorin- )ekoa C 7Gerapeutic Dru- Monitorin-4 7DM)podrazumeva pra&enje i odreivanje kon!entra!ije lekova tokom terapije, u !iljukorigovanja i prilagoavanja re"ima doziranja kada je to potre%no.13. DefinisatiN apsorpciju4 adsorpciju i penetraciju.

Gro!esom resorpcije (apsorpcijelekovite supstan!e sa mesta davanja %ivaju preuzete iunete u sistemsku !irkula!iju= preduslov je da se lek nalazi u vodenom rastvoru. Greduslovza resorp!iju je da lek %ude oslo%oen iz farma!eutskog preparata. slo%oenje lekovitesupstan!e je kontrolisano fiziko


8/106

pasivnom difuzijom. Da %i im se pove&ala %rzina prola"enja, one se vezuju sa odreenimsastoj!ima mem%rana, tzv. prenosio!ima u kompleks koji difunduje sa mesta vie na mestoni"e kon!entra!ije, %r"e nego sama supstan!a, ali ne i o%rnuto kao to je to mogu&e kodaktivnog transporta. Cato se i ka"e da je olakani transport meustupanj izmeu pasivnedifuzije i aktivnog transporta.

23. Koja se jedinjenja resor*uju meGani+mom jonskiG paroa?2o je me'anizam resorp!ije neki' veoma jonizovani' jedinjenja pri fiziolokom p@ #kaoto su kvaternerna amonijumova jedinjenja, sulfonske kiseline i dr.$. (njoni relativnovisokomolekulski' organski' supstan!i grade komplekse sa katjonima organski' supstan!ii tako pro%ijaju %ioloku mem%ranu. Gretpostavlja se da lekovi grade komplekse #parove$sa endogenim supstan!ama ;42


9/106

Ca sla%e kiseline glasi: #formula$ p@7pIaNlog(


10/106

se javlja u tri razliita polimorfna o%lika, ali je samo o%lik H %ioloki aktivan, jer se drugio%li!i ne rastvaraju i ne 'idrolizuju.

RA9,DE"A

!1. Definisati dispo+iciju.Dispozi!ija #rasporeivanje$ lekova ukljuuje sve pro!ese i faktore koji su u vezi sa lekomod momenta kada lek stigne u !irkula!iju, pa do momenta kada lek ili jedan ili vienjegovi' meta%olita naputaju organizam putem urina, fe!esa, izda'nutog vazdu'a iliznoja. tuda se faktori koji utiu na raspodelu #D$, meta%olizam #$ i+ili izluivanje #-$leka i+ili njegovog #i'$ meta%olita nazivaju faktorima rasporeivanja #dispozi!ije$.!2. ta je distri*ucija4 a ta dispo+icija )eka?aspodela #distri%u!ija$ je nain na loji se lek, povratno ili nepovratno, raspodeli u jedan ilivie volumena ili prostora #kompartmenta, !ompartment$ i to kinetikom prvog reda. Carazliku od raspodele, jednog jedinstvenog farmakokinetikog pro!esa, dispozi!ija#rasporeivanje$ lekova ukljuuje sve pro!ese i faktore koji su u vezi sa lekom od momenta

kada lek stigne u !irkula!iju, pa do momenta kada lek ili jedan ili vie njegovi' meta%olitanaputaju organizam putem urina, fe!esa, izda'nutog vazdu'a ili znoja.!3. Ra+)ika dispo+icije@distri*ucije.aspodela #distri%u!ija$ je nain na loji se lek, povratno ili nepovratno, raspodeli u jedan ilivie volumena ili prostora #kompartmenta, !ompartment$ i to kinetikom prvog reda. Carazliku od raspodele, jednog jedinstvenog farmakokinetikog pro!esa, dispozi!ija#rasporeivanje$ lekova ukljuuje sve pro!ese i faktore koji su u vezi sa lekom od momentakada lek stigne u !irkula!iju, pa do momenta kada lek ili jedan ili vie njegovi' meta%olitanaputaju organizam putem urina, fe!esa, izda'nutog vazdu'a ili znoja.!!. Koje procese opisuje dispo+icija?Faktori koji utiu na raspodelu #D$, meta%olizam #$ i+ili izluivanje #-$ leka i+ili njegovog#i'$ meta%olita nazivaju faktorima rasporeivanja #dispozi!ije$.!#. Definicija prostora.Grostorom, u fiziolokom smislu, se smatra svako tkivo, ili skup tkiva sa jednakimsvojstvima raspodele, pojedini organi i telesne tenosti, a u farmakokinetikom smislu,kinetiko podruje ulaska i izlaska leka, okarakterisano volumenom #odgovaraju&omzapreminom $ i %rzinama prola"enja #raspodele$.!J. Definii centra)ni prostor.6entralni prostor je z%ir svi' delova tela #tkiva i organa$ u kojima je kon!entra!ija leka utrenutnoj ravnote"i sa istom u krvi ili plazmi. Irv #plazma$ je uvek deo !entralnogprostora.!. Koji je udeo ( p)a+me u ukupnoj 7M oeka?Glazma predstavlja 5> 2.

!L. Koji su teni prostori or-ani+ma +naajni +a raspode)u?Ca farmakokinetika razmatranja znaajna su slede&a tri tena prostora organizma:1$ 4ntravazalni prostor < tenost krvotoka, $ 4ntersti!ijalni #meu&elijski$ teni prostor, i 3$4ntra!elularni #&elijski$ teni prostor.!. Kaka je raspode)a s)a*iG e)ektro)ita i+me


11/106

Jla%i elektroliti prolaze &elije prostom difuzijom u nejonizovanom o%liku, srazmerno svompodeonom koefi!ijentu mast+voda i raspodeljuju se izmeu ekstra!elularne i intra!elularnetenosti srazmerno nji'ovoj p@ razli!i. Goto je p@ razlika izmeu intra< i ekstra


12/106

#L. Pime se i+raBaa stepen4 a ime afinitet interakcije )ek6protein?Jtepen vezivanja leka za protein #koji se in vitro odreuje ravnote"nom dijalizom,ultra!entrifugiranjem, ultrafiltriranjem, zatim 'romatografijom na koloni sa sefadeksom islino$, o%ino se izra"ava u pro!entima. 2re%a meutim, naglasiti da je taj pro!entfunk!ija kapa!iteta proteina i kon!entra!ije leka vezanog u toj sredini.

(finitet izmeu leka i mesta za vezivanje na proteinu izra"ava se kao odnos kon!entra!ijevezanog leka, i proizvoda kon!entra!ije nevezanog leka i kon!entra!ije proteina#al%umina$, to je predstavljeno konstantom aso!ija!ije #Ia$:*


13/106

J3. MeGani+mi )oka)i+acije )eka u tkiima.*ekovi mogu da se vezuju i za proteine tkiva, zatim za &elijske mem%rane, su%!elularnestrukture i druge makromolekule.*okaliza!ija u tkivima se javlja usled p@ razlika, vezivanje za proteine, rastvaranja utkivnim mastima, aktivnog transporta i spe!ijalni' ireverzi%ilni' pro!esa #kao to je

vezivanje tetra!iklina u kostima i zu%ima ili arsena u kosi$.J!. 0de se )ekoi deponuju u or-ani+mu?Iao depoi leka mogu da poslu"e: masno tkivo #esto mesto deponovanja liposolu%ilni'materija$, neke vrste &elija #mii&ne, npr.$, trans!elularne tenosti #najva"niji depo ovde je;42$, kosti #tetra!iklini i drugi 'elatni agensi dvo< i trovalentni' metalni' jona$, vezivnotkivo #za neke lekove$, itd.J#. ,dre


14/106

444 faza meta%olizma lekova ukljuuje meta%olizam konjugata izlueni' putem "ui,prouzrokovan intestinalnom mikroflorom, i dalje reapsorp!iju i meta%olizam. Goto senajve&i %roj lekova u terapiji primenjuje peroralno, veliki %roj jedinjenja je podlo"an ientero'epatikoj !irkula!iji, jer intestinalna P


15/106

G-24D4K #'idroliza estra$V K-(I24?K4 -2(H*42GI(4K(4D #'idroliza amida$V K-(I24?K4 -2(H*42

4naktiviranje lekova meta%olizmom 44 faze, mo"e se potkrepiti primerom para!etamola,koji podle"e konjuga!iji sa glutationom , stvaranju sulfata i glukuronida, pri emu su

konjugati terapijski neaktivni. #reak!ije$

nogi lekovi se, meutim, inaktiviraju simultanim meta%olikim reak!ijama 4 i 44 faze, narazliitim polo"ajima u molekulu, kao u sluaju P


16/106

meta%olit oksifenil%utazona aktivniji od samog fenil%utazona i kao takav je uveden uterapiju: #primer$

. rika+ati meGani+am oksidatino- %6dea)ki)oanja.Dealkilovanje sekundarni' i ter!ijarni' K


17/106

L3. Koje meta*o)ike reakcije se mo-u smatrati reakcijama detoksikacijeS?eak!ije 44 faze meta%olizma, jer konjuga!ijom sa odgovaraju&im endogenim molekulima,nastaju jedinjenja koja ne pokazuju znaajnu terapijsku aktivnost i %rzo se izluuju.L!. %aedi reakcije $$ fa+e meta*o)i+ma )ekoa.eak!ije konjuga!ije su: 1. etilovanje, . (!etilovanje, 3. Julfokonjuga!ija #sulfata!ija$,

B. Ionjuga!ija sa amino kiselinama #gli!in konjuga!ija$, 5. Ionjuga!ija sa glutationom, E.Ionjuga!ija sa glukuronskom kiselinom #glukuronida!ija$.L#. Koji je operatini en+im +a reakciju a)ki)oanja (meti)oanja?Iatalizuje i' metil


18/106

amidna veza. ?a"na grupa supstrata su aromatine kar%onske kiseline, %enzojeva npr., sagli!inom daje 'ipurnu kiselinu. Catim sali!ilna kiselina daje sali!ilurnu kiselinu,'etero!ikline aromatine kiseline, kao nikotinska #nastaje nikotinurna kiselina$ iizonikotinska kiselina, takoe se konjuguju na ovaj nain.!. redstai nastajanje Gipurne kise)ine.

Grvi stepen ove reak!ije se deava vezivanjem kiseli' supstrata #kiselina$ za koenzim


19/106

'idrolaze epoksida, alko'ol


20/106

presistemski meta%olizam, koji podrazumeva uti!aj enzima ;42


21/106

11J. 7u*u)arna reapsorpcija uk)juuje ue/eN a en+ima4 * prenosi)aca4 c ni jedno-4d to je pasian proces?d$ to je pasivan pro!es.0 proksimalnim, a naroito distalnim tu%ulima, nejonizovani o%li!i sla%i' kiselina i %azapodle"u reapsorp!iji. Grela"enju leka iz distalni' tu%ula nazad u renalnu intersti!ijalnu

tenost i konano u plazmu je primarno pasivan pro!es, kontrolisan difuzijom#kon!entra!ijskim gradijentom$ i ne ukljuuje ni jedan enzimski sistem. (ktivnareapsorp!ija je satura!ioni me'anizam, va"an za mnoge 'ranljive materije i endogenesupstrate #aminokiseline, glukoza, vitamini$, ali i razna egzogena jedinjenja imaju izvestanafinitet za sisteme prenosila!a pri resorp!iji.11. Koje meGani+me i+)uianja o*uGata &"R?4zluivanju lekova i meta%olita putem %u%rega doprinose uglavnom isti fiziolokime'anizmi koji o%ez%euju stvaranje i izluivanje urina, a to su:1. glomerularna filtra!ija, . aktivna tu%ularna sekre!ija, 3. pasivna i aktivna tu%ularnareapsorp!ija #povratna difuzija$.11L. Kako se i+raunaa ko)iina )eka koja se fi)trira kro+ mem*ranu -)omeru)a u

jedinici remena?Ca lek vezan za protein#e$ u odreenom stepenu, koliina koja se filtrira kroz glomerule #F$izraunava se iz slede&e jednaine: F7#1


22/106

gde je: 6u< kon!entra!ija leka u urinu #mg+*$, ? ) zapremina izluenog urina u uzorku#ml$, koja se o%ino izra"ava kao %rzina izluivanja #ml+min, ili *+'$, 6p) kon!entra!ijaleka u plazmi #mg+*$ u sredini perioda sakupljanja uzoraka urina0 sluaju da je lek vezan za protein#e$ u izvesnom stepenu, izraunava se korigovani 6*ito na slede&i nain: 6*I7 6uS?+#1


23/106

4z sistemske !irkula!ije, tj. iz organizma, lekovi mogu da se izluuju razliitim putevima:preko "ui, digestivnog trakta, pljuvake #salive$, alveolarnog vazdu'a, znoja, mleka, aksuza, ali se glavnim putem za izluivanje lekova i meta%olite iz organizma smatra urin,odnosno %u%rezi. potpunom, odnosno konanom izluivanju govori se samo ako se lek, odnosno meta%olit

ne resor%uje ponovo, a ponovna resorp!ija mo"e da se dogodi iz urina, "ui odnosno !revai salive.Da se u potpunosti okarakterie elimina!ija leka iz organizma, odreuje se totalni #ukupni$ili plazma klirens leka #6*$, koji podrazumeva potpuno oi&enje 'ipotetike zapreminekrvi ) plazme od nepromenjenog leka u jedini!i vremena, 4 to svim putevima elimina!ije.tuda je 6* jednak z%iru svi' klirensa, to znai da je #kao i konstante %rzina, ali ne 4vrednost poluvremena elimina!ije$ aditivna vrednost, iz koje relativni doprinos svakogorgana ilki puta elimina!ije mo"e da se izrauna:6*76*N6*@N6*N_6* se doreuje iz podataka o pra&enju leka u krvi u funk!iji vremena.2otalni klirens se o%ino deli na renalni i nerenalni #ekstrarenalni$ klirens. enalni klirens

ne o%u'vata izluivanje lekova putem "ui, elimina!iju meta%olizmom, kao 4 druge puteveizluivanja lekova. tuda, nerenalni klirens #6*K$, koji se izraunava iz razlike totalnog irenalnog klirensa, daje do%ru pro!enu o%ima meta%olizma i+ili izluivanja putem "ui,poto druge komponente nerenalnog klirensa imaju mnogo manji znaaj:6*K76*


24/106

0kupna koliina leka, koja se putem %u%rega izlui u urin #(e$, izrauna se iz slede&ejednaine:(e #`u$76uS? #mg+min$? ) zapremina urina #ml+min$ ) ako se izrazi kao %rzina izluivanja= ako se ? izrazi u ml ili*, onda (e #`u$ se izra"ava u mg #g$.

131. Kako se i+raunaa i ta predsta)ja 7maU?Iapa!itet %u%rega za aktivnu sekre!iju test supstan!e o%ino se izra"ava transportnimmaksimumom ) maksimum aktivnog transporta, 2ma/, koji predstavlja maksimalnukoliinu leka koja mo"e da se sekretuje u jedini!i vremena i koji se izraunava na sede&inain:2ma/7#6lma/


25/106

regeneriu polazni molekul koji se ponovo resor%uje u !irkula!iji i podle"e ponovnommeta%olizmu i izluivanju.2ako je izluivanje putem "ui od znaaja za lekove koji se sla%o resor%uju iz !reva, jer supri tom p@ u velikoj meri jonizovani ) to su prete"no kiseline.13. Kojim putem@puteima se i+)uuju -)ukuronidi?

Cna se da je aktivni transport u renalnim tu%ulama glavni me'anizam za odstranjivanje,odnosno izluivanje iz organizma kiseli' lekova i glukuronida.4zliivanje putem "ui je relativno neznatan put izluivanja nepromenjeni' lekova, ali jeveoma va"an put izluivanja meta%olita, naroito 'idrosolu%ilni' konjugata, kao to suglukuronidi. eutim, efikasnost jetre kao ekskretornog organa konjugata saglukuronskom kiselinom je ograniena nji'ovom enzimskom 'idrolizom posle meanja"ui sa sadr"ajem tankog !reva. -nzimske reak!ije koje se odigravaju u !revu, estoregeneriu polazni molekul koji se ponovo resor%uje u !irkula!iji i podle"e ponovnommeta%olizmu i izluivanju.13L. 0)ukuronidi se i+)uujuN a urinom C aktina tu*u)arna sekrecija (pasinadifu+ija4 * putem Bui i fecesa C aktini transport.

%$ putem "ui fe!esa ) aktivni transport.4zluuju se i urinom, posredstvom aktivne tu%ularne sekre!ije, ali je po sredi aktivnitransport.13. Kako se moBe i+raunati &":?Iada se lekovite supstan!e posle izluivanja putem "ui vie ne vra&aju u organizam,govori se o klirensu jetre ) 'epatiki klirens #6*@$. Ca razliku od renalnog klirensa, klirensjetre je klirens meta%olizmom i %ilijarnom ekskre!ijom u jedini!i vremena i svekomponente ovog klirensa ne mogu praktino da se mere. Cato se ovaj klirens naje&erauna iz razlike ukupnog #totalnog$ klirensa i renalnog klirensa, koji mogu da se odrede izpodataka o pra&enju leka u krvi #plazmi$ i urinu:6*@76* ) 6*eutim, 6*@mo"e da se odredi i preko tzv. ekstrak!ionog odnosa, -, koji pokazujefrak!iju leka eliminisanu tim organom, npr. meta%olizmom u sluaju jetre. tuda jefrak!ija leka koja sti"e u sistemsku !ikula!iju #f$ jednaka:f71 ) -dnos - se odreuje iz kon!entra!ije leka u arterijskoj i venskoj krvi #6 ai 6v$ koja prolazikroz jetru:-7#6a) 6v$+6a-kstrak!ioni odnos lekova mo"e da varira izmeu i 1 i otuda se lekovi dele na one saniskim - #-^,3$, visokim - #-],A$ i izmeu ovi' vrednosti su one sa srednjim -. *ekovisa niskim - su diazepam, izonijazid, fenitoin, teofilin i varfarin, sa visokim su alprenolol,izoproterenol, lidokain, meperidin, morfin, gli!eroltrinitrat, pentazo!in i propranolol, aaspirin i 'inidin su srednjeg -. Goznavaju&i - i %rzinu protoka krvi kroz jetru, `, mo"e seiztaunati 6*@:6*@7`S#6a) 6v$+6a7`S-Hrzina protoka krvi kroz jetru, `, nije konstantna i otuda je vrednost 6*@promenljiva.Gromene u protoku krvi kroz jetru naroito utiu na %rzinu meta%olizma lekova sa visokimekstrak!ionim odnosom, odnosno intenzivnim meta%olizmom #-],A$. Gove&anje %rzineprotoka krvi pove&ava nji'ov 'epatiki, a time i totalni klirens. ve promene u'emidinami!i ne utiu na lekove sa niskim ekstrak!ionim odnosom #-^,3$.


26/106

aksimalni kapa!itet, ili sposo%nost jetre #organa$ da ukloni #meta%olizuje, eliminie$ lek%ez uti!aja 'emodinamiki' faktora, onosno ogranienja %rzinom protoka, naziva seintrinsiki ili unutranji klirens, 6*4K2, i u direktnoj je korela!iji sa ekstrak!ionim odnosom-.1!5. ticaj *r+ine protoka kri na ekstrakcioni odnos )eka.

6*@7`S#6a) 6v$+6a7`S-Hrzina protoka krvi kroz jetru, `, nije konstantna i otuda je vrednost 6*@promenljiva.Gromene u protoku krvi kroz jetru naroito utiu na %rzinu meta%olizma lekova sa visokimekstrak!ionim odnosom, odnosno intenzivnim meta%olizmom #-],A$. Gove&anje %rzineprotoka krvi pove&ava nji'ov 'epatiki, a time i totalni klirens. ve promene u'emidinami!i ne utiu na lekove sa niskim ekstrak!ionim odnosom #-^,3$.1!1. rimarni meGani+mi i+)uianja )ekoa sa)iom.Gored ulaza lekova u ;42 putem "ui, lekovi u ;42 mogu da uu i izluivanjem putempljuvake #salive$. 2ransportni me'anizam za ovaj nain izluivanja primarno je pasivnadifuzija nejonizovani' o%lika lekova, mada postoji i aktivna sekre!ija kao me'anizam zaizluivanje lekova salivom, kao npr. peni!ilina, litijuma, fenitoina.

1!2. ,d e-a +aisi stepen i+)uianja )eka m)ekom?2ransportni me'anizam primarno je pasivna difuzija nejonizovani' molekula,a stepenprelaza leka u mleko zavisi od pIa leka i p@ razlike izmeu mleka i plazme. Goto je p@majinog #'umanog$ mleka ni"i #p@7E,E$ od p@ plazme #p@7A,B$, mleko+plazma odnos jevii za sla%e %aze, a ni"i za sla%e kiseline. Keelektroliti, kao alko'l i ureja, prelaze u mlekoi dosti"u iste kon!entra!ije kao u plazmi, nezavisno od p@ vrednosti mleka. eutim,transport lekova u mleko mogu& je i aktivnim transportom, tako da se neki lekovi u mlekumogu pojaviti u viim kon!entra!ijama, kao i kada je renalna funk!ija majke osla%ljena.1!3. Koji )ekoi se (primarno +naajno i+)uuju putem m)eka?Kejonizovani molekuli, sla%e %aze. (lko'ol, ureja.1!!. Koji )ekoi i kako se i+)uuju preko p)u/a?*ekovi u izda'nuti vazdu' iz plu&a prelaze pasivnom difuzijom. Ka ovaj nain se izluujugasovi, kao i mnoga isparljiva jedinjenja kao to su etarska ulja, neki rastvarai, alko'ol.1!#. *o- e-a je &"totaditina e)iina?Da se u potpunosti okarakterie elimina!ija leka iz organizma, odreuje se totalni #ukupni$ili plazma klirens leka #6*$, koji podrazumeva potpuno oi&enje 'ipotetike zapreminekrvi ) plazme od nepromenjenog leka u jedini!i vremena, i to svim putevima elimina!ije.tuda je 6* jednak z%iru svi' klirensa, to znai da je #kao i konstante %rzina, ali ne ivrednost poluvremena elimina!ije$ aditivna vrednost, iz koje relativni doprinos svakogorgana ili puta elimina!ije mo"e da se izrauna:6*76*N6*@N6*N_1!J. Definii kruBni proces.Iru"ni #!iklini$ pro!esi podrazumevaju resorp!iju, izluivanje do mesta resorp!ije iponovnu resorp!iju lekova. Gonovna resorp!ija izlueni' lekova mo"e da se dogodi izpljuvake, urina i "ui, odnosno !reva, tako da se u ovim sluajevima uspostavljaju kru"nipro!esi.Iru"enje pljuvakom se javlja kada se peroralno uneti lekovi posle resorp!ije izluujusalivom, odakle ponovo dospevaju u "eluda! i !reva i mogu ponovo da se resor%uju. 2akavprimer su neki sulfonamidi i anti%ioti!i. 2erapijski znaaj ovog !iklusa zavisi od koliine


27/106

leka koji kru"i, a ta koliina je o%ino propor!ionalna unetoj, odnosno resor%ovanojkoliini leka.1!. %aesti mo-u/e kruBne procese )ekoa.Gonovna resorp!ija izlueni' lekova mo"e da se dogodi iz pljuvake, urina i "ui, odnosno!reva, tako da se u ovim sluajevima uspostavljaju kru"ni pro!esi.

1!L. ta karakterie kruBenje )eka urinom?Iru"enje leka urinom podrazumeva ponovnu resorp!iju liposolu%ilni' o%lika lekova iz%u%re"ni' tu%ula pasivnom difuzijom i nji'ovo vra&anje u !irkula!iju. Ka ovaj !iklus mo"eda se utie kontrolom p@ urina, mada kru"enje zavisi i od drugi' faktora ) pIa leka inaroito od mast+voda podeonog koefi!ijenta. (ko je urin kiseo, smanjena je joniza!ijakiseli' lekova i oni se ponovo resor%uju, ime se nji'ovo poluvreme elimina!ije produ"ava,dok je potpuno drugaije za alkalne lekove ) oni su pod ovim uslovima vie jonizovani, neresor%uju se ponovo i nji'ovo poluvreme elimina!ije je kra&e. Jitua!ija je o%rnuta ako jeurin alkalan. Jmanjeno kru"enje lekova pove&ava nji'ovu elimina!iju, smanjuju&i time ikon!entra!ije u organizmu i intenzitet i trajanje terapijskog efekta. %rnuto, pove&anokru"enje pove&ava nivoe i zadr"avanje lekova u organizmu, pove&ava nji'ov efekt i stvara

opasnost od toksini' efekata, naroito pri ponovljenom doziranju. Cato svaka promena u%rzini izluivanja leka mora %iti pra&ena promenom doze, odnosno re"ima doziranja.1!. %a koji cik)ini proces moBe da se utie i kako?Ka kru"enje leka urinom mo"e da se utie kontrolom p@ urina, mada kru"enje zavisi i oddrugi' faktora ) pIa leka i naroito od mast+voda podeonog koefi!ijenta. (ko je urinkiseo, smanjena je joniza!ija kiseli' lekova i oni se ponovo resor%uju, ime se nji'ovopoluvreme elimina!ije produ"ava, dok je potpuno drugaije za alkalne lekove ) oni su podovim uslovima vie jonizovani, ne resor%uju se ponovo i nji'ovo poluvreme elimina!ije jekra&e. Jitua!ija je o%rnuta ako je urin alkalan. Jmanjeno kru"enje lekova pove&ava nji'ovuelimina!iju, smanjuju&i time i kon!entra!ije u organizmu i intenzitet i trajanje terapijskogefekta. %rnuto, pove&ano kru"enje pove&ava nivoe i zadr"avanje lekova u organizmu,pove&ava nji'ov efekt i stvara opasnost od toksini' efekata, naroito pri ponovljenomdoziranju. Cato svaka promena u %rzini izluivanja leka mora %iti pra&ena promenom doze,odnosno re"ima doziranja.1#5. Koji je najaBniji cik)ini proces u or-ani+mu i +ato?-ntero'epatiko kru"enje

1#1. ta je sistem prostora u FK?Jistem prostora je jedna aproksima!ija %iolokog sistema, prikaz samo poetnog ikonanog stanja pro!esa, gde je prostor ustvari jedno proseno pre nego egzaktno stanje,


28/106

upotre%ljen sa !iljem da se istaknu i o%jasne oni sapekti kinetike leka, koji su, premapro!eni kinetiara i za dati sluaj, va"ni. Grostor je znai jedna 'ipotetika struktura koja,sa potre%nom reproduktivno&u, mo"e da se upotre%i za opisivanje ponaanja #sud%ine$leka u %iolokom sistemu, primenjenog odreenim nainom primene i u odreenomfarma!eutskom o%liku. Iao takva veliina, prostor je opisan odreenom zapreminom i

kon!entra!ijom leka u njoj.1#2. Pime je okarakterisan prostor kao e)iina?Iao takva veliina, prostor je opisan odreenom zapreminom i kon!entra!ijom leka u njoj.1#3. ta je matematiki mode)?;lavni znaaj i doprinos upotre%e odreenog sistema prostora je to omogu&avaodgovaraju&u matematiku analizu. atematiki model predstavlja jednainu, ili niz#sistem$ jednaina, koje matematiki opisuju predlo"eni prostor ili sistem prostora. Testose, otuda, u farmakokineti!i odreeni sitem prostora, zajedno sa matematikim modelomoznaava samo kao model, kinetiki model ili prostorni model, jer odreenifarmakokinetiki sistem prostora podrazumeva i odgovaraju&i matematiki model #npr.ka"e se farmakokinetiki model od jednog prostora$.

1#!. ta u FK podra+umea )inearnost?0 farmakokineti!i se za analizu podataka naje&e koristi linearni otvorenifarmakokinetiki sistemi prostora, odnosno modeli, koji imaju odreena svojstva.*inearnost u farmakokineti!i podrazumeva da je pove&anje kon!entra!ije leka u %iolokimtenostima, kao i koliine leka koja pree u tkivo, direktno propor!ionalno pove&anju doze,tj. da se pro!esi resorp!ije, raspodele i elimina!ije mogu matematiki opisati kinetikomprvog reda #%rzina pro!esa je propor!inalna kon!entra!iji leka u polaznom prostoru$.1##. redstaiti i.. primenjen )ek u &6t i )n&6t sistemu.;rafikim prikazom kon!entra!ije leka u funk!iji vremena pri i.v. primeni upravo se vidieksponen!ijalni pad kon!entra!ija #slika 1$, ali za farmakokinetiku analizu poda!i okon!entra!ijama lekova i+ili meta%olita u funk!iji vremena naje&e predstavljaju polu< ilisemilogaritamski log67f#t$ ili ln67f#t$8#slika $. Gri tome pro!esi prvog reda daju pravelinije, odnosno linearan odnos logaritama kon!entra!ije i vremena, na osnovu ega sejednostavnije odreuju farmakokinetiki parametri.

Jlika 1. -ksponen!ijalni pad kon!entra!ija i.v. primenjenog leka u plazmi u funk!ijivremena, gde je elimina!ija pro!es prvog reda

Jlika . Jemilogaritamski prikaz kon!entra!ija i.v. primenjenog leka u plazmi u funk!ijivremena ) prava linija sa negativnim koefi!ijentom prav!a

1#J. rika+ati u odnosu )n&6t )inearnu i saturacionu kinetiku )eka.


29/106

Ca razliku od pro!esa prvog reda, ln 67f#t$ odnos leka koji pokazuje satura!ionu kinetikune daje pravu liniju. *inearna zavisnost 6,t odnosa u semilogaritamskom koordinatnomsistemu za ovakav lek do%ija se samo pri primeni mali' doza i pri niskim kon!entra!ijamaleka u plazmi #linija H$, dok se ve&e doze ponaaju nelinearno #pro!esi se deavajukinetikom nultog reda$, kao to pokazuje kriva linije ( #slika$.

Jlika. Jemilogaritamski prikaz kon!entra!ije leka koji pokazuje satura!ionu elimina!iju.Iriva ( odra"ava veliku, dok linija H predstavlja malu pojedinanu dozu leka primenjenuintravenski

1#. Da )i je odre


30/106

1J3. %apisati matematiki mode) +a troprostorni FK sistem.

atematiki model za troprostorni sistem #ako je lek primenjen i.v.$ predstavljen jeslede&om trieksponen!ijalnom jednainom:6pt7(e


31/106

6pt7HSe


32/106

6* ) klirens, G4I #(06, (rea 0nder t'e 6urve$ ) povrina ispod krive nivoa leka ufunk!iji vremena15. isoka rednost d +naiN a isoku )iposo)u*i)nost4 * isoku Gidroso)u*i)nost)eka. ,*jasniti.a$ visoku liposolu%ilnost. ?olumen raspodele zavisi od velikog %roja faktora, kako faktora

leka, tako i fizioloki' i patofizioloki' faktora organizma. 2ako zavisi od liposolu%ilnosti#podeoni koefi!ijenta$ leka, %rzine proti!anja krvi u razliitim tkivima, p@ sredine ivezivanja za %ioloki materijal. ?elika vrednost ?dodgovara npr. visokoj liposolu%ilnostileka, jer se takvi lekovi deponuju u masnom tkivu #ini oko 3 > telesne mase odraslogoveka$. Testo je vrednost volumena raspodele propor!ionalna telesnoj masi, ali igojaznost i edemi daju a%normalne vrednosti ovog parametra. 0 gojaznosti je ?dni"i negoto se oekuje na osnovu telesne mase, dok je u edematozni' %olesnika ta vrednost via odone oekivane na osnovu nji'ove telesne mase.11. Kod edemato+niG *o)esti rednost djeN a ia4 * niBa od oekiane na osnou7M.a$ via. Testo je vrednost volumena raspodele propor!ionalna telesnoj masi, ali i gojaznost

i edemi daju a%normalne vrednosti ovog parametra. 0 gojaznosti je ?dni"i nego to seoekuje na osnovu telesne mase, dok je u edematozni' %olesnika ta vrednost via od oneoekivane na osnovu nji'ove telesne mase.12. ta +nai eoma niska rednost d?(ko je u odraslog oveka, vrednost ?dza neki lek oko 3 telesne mase$.13. ta +nai kad je dO!5)?(ko je vrednost ?doko B * #ili oko E> telesne mase$, pretpostavlja se da je lekraspodeljen u ukupnoj tenosti organizma.

Iada je, takoe u odraslog oveka, vrednost ?dod oko 1 ) * #oko 15 telesnemase$, pretpostavlja se da je lek raspodeljen i u ekstra!elularnoj #van&elijskoj$ tenosti.?rednost ?dod oko 5 ) 3 * #35 ) B> telesne mase$ daju osnovu za pretpostavku da jelek raspodeljen u intra!elularnoj #unutar&elijskoj$ tenosti.eutim, vrednosti ?dmogu %iti vie ne samo od ukupne telesne tenosti, nego i odukupne telesne mase, i mogu dosti&i vrednosti od 1 ili , ili ak i vie litara u odraslogoveka prosene telesne mase od oko A kg. 2o govori da lek selektivno odlazi u nekotkivo perifernog+ periferni' prostora, ili se deponuje negde u perifernom prostoru #npr.masti$, ili se pak vezuje za neki %ioloki materijal organizma. 2ako npr., veoma veliki ?dza digoksin #oko B9 * ili A *+kg$ mo"e da se o%jasni selektivnim preuzimanjem leka odstrane sranog i skeletni' mii&a.1!. $+raunaanje &"totkod i.. infu+ije.Goznavanjem ?di P, a na osnovu pra&enja kon!entra!ija leka u krvi, mogu&e jeizraunavati i klirens, 6* #6*tot$, direktan indeks %rzine elimina!ije leka iz !entralnogprostora, i tako na drugi nain izraziti %rzinu elimina!ije leka iz organizma. Ilirenspokazuje zapreminu plazme koja se potpuno oisti od nepromenjenog leka u jedini!ivremena.


33/106

vako izraunat 6* je ustvari 6*toti tako se ranije i oznaavao, a po defini!ijipodrazumeva oi&enje plazme svim putevima izluivanja i meta%olizmom, u jedini!ivremena. Ca jednoprosotrni model izraunava se na slede&i nain:6*7PS?d#*+' ili ml+min$Ilirens je primarni farmakokinetiki dispozi!ioni parametar, ije poznavanje, kao i

poznavanje njegovi' glavni' delova #renalne i 'epatike elimina!ije$ omogu&avapropisivanje pravilnog re"ima doziranja lekova #za postizanje terapijske kon!entra!ije$, kaoi predvianje uti!aja razni' %olesti #patoloki' stanja$ na kinetiku leka.1#. Kada je t1@2Ot1@2=(t1@2 e)iminacije?t1+elimina!ije se definie kao vreme potre%no da se kon!entra!ija nepromenjenog leka ukrvi promeni #opadne$ na polovinu svoje vrednosti po uspostavljanju prividne #pseudo$ravnote"e. Goto se ovo uspostavljanje trenutne ravnote"e odnosi na pojedinanu dozu,posle primene %rze i.v. injek!ije, to znai da se ravnote"a uspostavlja praktino odma',ukoliko je raspodela trenutna kao kod jednoprostornog modela.1J. Definisati *io)oko po)ureme.4zraz %ioloko poluvreme #%iologi!al 'alf


34/106

1L5. ta je i ta definie parametar $K?Govrina ispod krive nivoa leka u krvi u funk!iji vremena, G4I #(06, (rea 0nder t'e6urve$ je mera koliine leka koja se nalazi u organizmu i va"an je kinetiki parametar.Ioristi se za izraunavanje stepena %ioloke raspolo"ivosti leka iz primenjenogfarma!eutskog o%lika #JH$ ili frak!ije resor%ovanog leka #f$.F7#G4Ip.o.SDi.v.$+#G4Ii.v.SDp.o.$8S1>-gzaktno izraunavanje G4I vri se tzv. trapezoidnim pravilom #neparametarski$, a mo"eda se izrauna i parametarski ) iz jednaina koje opisuju nivoe leka u krvi, na slede&i

nain:G4I7D+#?dSP$ #mgS'+*$Gravilo #metoda$ trapezoida se koristi kod krivi' o kon!entra!ijama leka u funk!ijivremena kod koji' nije vreno podeavanje #fitovanje$ podataka, ili kod krivi' koje nisupravilne, ili pak ako nisu poznati farmakokinetiki poda!i #parametri$ na osnovu koji' semo"e izraunati G4I. Grednost pravila trapezoida je i u tome to nije potre%no odreditikinetiki model, tj. vriti kinetiku analizu, jer se G4I izraunava iz 67f#t$ podataka, tj.model


35/106

Goluvreme elimina!ije #t1+$ se do%ija iz konstante za %rzinu elimina!ije #kel, odnosno P$:t1+7,E93+P?olumen distri%u!ije #?d$ se izraunava metodom povrine, tj. na osnovu izraunati'vrednosti za G4I i P:?d7D+#PSG4I$

1L2. Kako se rauna $K kod mode)6ne+aisne ana)i+e?4zraunava se metodom trapezoida.1L3. Kako se &" rauna mode)6ne+aisnom kinetikom ana)i+om?Ilirens #6*$ se izraunava iz odnosa doze #D$ i povrine ispod 67f#t$ krive #G4I$:6*7D+G4I1L!. ta se podra+umea pod RE7S4 a ta pod 9E7S?Fizioloki zasnovani farmakokinetiki modeli, poznati i kao perfuzioni modeli uzimaju urazmatranje faktore 'emodinamike, tj. %rzine proti!anja krvi u organizmu. 2kiva saslinom perfuzijom krvi se grupiu u jedinstveni prostor. 2kiva u kojima se ravnote"aposti"e %rzo grupiu se kao -2 #apidlU -uili%rating 2issues$, a ona sa sporomravnote"om kao J-2 #JlolU -uili%rating 2issues$.

1L#. "iposo)u*i)ni )ekoiN a *rBe4 * sporije4 c istom *r+inom pre)a+e u mo+ak uodnosu na &97.a$ %r"e. ?eoma liposolu%ilni lekovi ulaze u mozak veoma %rzo, pre svega difuzijom krozmem%ranu kojoj su slini, a takoe i z%og visokog protoka mo"danog krvotoka.1LJ. ta o+naaaju konstante i =?M ) konstanta %rzine raspodele= P ) konstanta %rzine elimina!ije, za lek koji se ponaas'odno otvorenom farmakokinetikom modelu od dva prostora, mogu se izraunati naslede&i nain:P7#lnH


36/106

4zraunavanje konstanti %rzina raspodele, M i elimina!ije, P grafikim putem, posle i.v.primene pojedinane doze leka1L. ta je = i kako se do*ija?P je ukupna konstanta %rzine elimina!ije leka iz organizma, kod farmakokinetikogmodela od jednog prostora, i odreuje se naje&e grafiki.

Jlika

4zraunavanje P grafikim putemP7#ln6p1) ln6p$+#t) t1$ #1+'$6p1i 6psu dve %ilo koje kon!entra!ije na pravoj liniji monoeksponen!ijalnog opadanjakon!entra!ija #mg+*$, a t1i tsu odgovaraju&a vremena.

vaj farmakokinetiki parametar se mo"e izraunati i neprostornim #model


37/106

1L. 'ednaina +a i+raunaanje K (ukupna konstanta *r+ine e)iminacije )eka koddoprostorno- mode)a.0kupna konstanta %rzine elimina!ije leka I, kod dvoprostornog sistema #odnosno modela$izraunava se na slede&i nain:I176po+#(+MNH+P$7#(NH$ +#(+MNH+P$ #'


38/106

G4I76po+P, za jednoprostorni model.

Ca dvoprostorni #i vieprostorne$ modele, G4I se do%ija iz slede&eg izraza:G4I7(+MNH+P#N6+$1!. d(pkod jednoprostorno- mode)a.

?d7D+6poD ) doza leka, ?d) volumen distri%u!ije,6po) teorijska kon!entra!ija leka u plazmi u t7?dse mo"e izraunati i tzv. metodom povrine, ili metodom klirensa:?d76*+P ili ?d7D+PSG4I6* ) klirens, G4I #(06, (rea 0nder t'e 6urve$ ) povrina ispod krive nivoa leka ufunk!iji vremena1#. Kako se rauna t??olumen #zapremina$ perifernog prostora, ?t, izraunava se na slede&i nain:?t7#k1+k1$S?p#*, m*$

ER ,9

1J. Definisati )a- time.4ako se krive kon!entra!ije leka u krvi


39/106

zatim da pree iz "elu!a u deo digestivnog trakta odakle se naje&e resor%uje


40/106

ekstrapolira preko parametra #distri%u!ioni koefi!ijent$, koji se izraunava deljenjem ?dsa 2: 7?d+2 #*+kg$.1. ta je to W (distri*ucioni koeficijent ?Do%ijene krive o nivoima leka u krvi u ovom sluaju, kao i parametri koji se iz ovi'podataka izraunavaju #npr. volumen raspodele$, mogu da se ekstrapoliraju na %ilo koju

drugu dozu, ili %ilo koju drugu telesnu masu, upravo korek!ijom sa 2= tako se ?dekstrapolira preko parametra #distri%u!ioni koefi!ijent$, koji se izraunava deljenjem ?dsa 2: 7?d+2 #*+kg$.255. Kako se do*ija W? #distri%u!ioni koefi!ijent$, koji se izraunava deljenjem ?dsa 2: 7?d+2 #*+kg$251. Kada je mo-u/a ekstrapo)acija distri*uciono- koeficijenta?Grimena, odnosno ekstrapola!ija podrazumeva slede&e preduslove:1. da nije u pitanju nelinearna kinetika,. da nema promene u izluivanju leka urinom #npr. z%og promene u p@ vrednosti urina, ilipromene u klirensu kreatinina$,3. da se ekstrapola!ija vri na %olesnika+e normalne figure #ne samo 2, ve& i visine$, jer

ekstrapola!ija nije sigurna ako se vri na de!u, edematozne, gojazne %olesnike, kao i naveoma stare %olesnike #oso%e$.252. Matematiki mode) +a doprostorni sistem kod per os primene )eka.6pt7HSe


41/106

P ) konstanta %rzine elimina!ije, za lek koji se ponaa s'odno otvorenomfarmakokinetikom modelu od dva prostora, mo"e se izraunati na slede&i nain:P7#lnH


42/106

kres) konstanta %rzine resorp!ije,61i 6) kon!entra!ijeleka u odgovaraju&a vremena #t1i t$ u fazi elimina!ije,6R1i 6R) stvarne #merene$ kon!entra!ije leka u dgovaraju&a vremena #tR1i tR$ u toku fazeresorp!ije,6RR1i 6RR) grafiki dreene 'ipotetike kon!entra!ije leka na pravoj ekstrapolisanoj od

monoeksponen!ijalne prave koja pokazuje opadanje kon!entra!ije leka u fazi elimina!ije, iodgovaraju&i' vremena tR1i tR61difi 6dif) po defini!iji to su razlike izmeu stvarni' kon!entra!ije u fazi resorp!ije ikon!entra!ija na ekstrapolisanoj pravoj u odgovaraju&e vreme, tj.:61dif76R1< 6RR1, odnosno 6RR1< 6R1u vreme tR1a6dif76R< 6RR, odnosno 6RR< 6Ru vreme tR#o%rnuto oduzimanje kod per os primene z%ogpredznaka$25!. Kako se moBe i+raunati kres?Da %i se upotre%om krivi' koje predstavljaju kon!entra!ije leka u krvi u funk!iji vremenaposle pojedinane ekstravaskularne #peroralne$ primene leka dolo do osnovni' kinetiki'parametara, konstante %rzine elimina!ije i konstante %rzine resorp!ije, u najjednostavnijem

sluaju ) pri primeni otvorenog kinetikog modela od jednog prostora, kinetika analiza sevri na nain prikazan na sli!i.

dreivanje konstanti za %rzinu resorp!ije #kres$ i %rzinu elimina!ije #P$ grafikim putemP7#ln6p1) ln6p$+#t) t1$ #'


43/106

61dif76R1< 6RR1, odnosno 6RR1< 6R1u vreme tR1a6dif76R< 6RR, odnosno 6RR< 6Ru vreme tR#o%rnuto oduzimanje kod per os primene z%ogpredznaka$Ionstanta %rzine resorp!ije #kres$ mo"e da se do%ije i iz matematikog modela, odnosnolana jednaine koji opisuje fazu resorp!ije, ako se za odreenu kon!entra!iju #6pt$ i

dreeno vreme #t$ u toj fazi, kao i poznatu vrednost 6poza fazu resorp!ije, taj lan izrazi pokres#kao i pri izraunavanju P$:(e< kresSt= kres7#ln6po) ln6pt$+t #'$ neresor%ovanog lekaK*7f#t$, priemu se u najjednostavnijem sluaju, kod jednoprostornog modela, do%ija prava linija saodreenim nagi%om, sa koje se kresizraunava grafiki ) Qagner


44/106

intravaskularne #i.v.$ primene, i vrednost nagi%a faze sa ekstravaskularne krive, odnosnovrednost konstante odreene faze, koji je isti kao i nagi% intravaskularne #i.v.$ krive#elimna!ione faze$, jeste pro!es elimina!ije #kao to je prikazano na sli!i$.Jlika

Flip


45/106

215. 9tepen resorpcije karakterieN a u+)a+ni deo krie &6t4 * se de)oe krie &6t?%$ sve delove krive 6


46/106

Garametarfse mo"e odrediti i na osnovu podataka o pra&enju izlivanja leka ili vla"nog#aktivnog$ meta%olita urinom, gde se umesto G4I u o%raza! unose ukupne izluenekoliine leka, #(e$ odnosno meta%olita, posle per os i i.v. primene.Goznavanjefje veoma va"no u praksi, jer jedan per os primenjen lek mo"e %iti neefikasanne zato to nije odgovaraju&i lek, ve& zato to nije dovoljno resor%ovan iz gastroFl mo"e da se izrauna i kori&enjem aritmetike sredine6ma/i 6minu imenio!u jednaine:>Fl#>G2F$ 7 #6ma/) 6min$+#6ma/N 6min$+8S1

22L. Kako se i+raunaa F) (7F?Flutuacijakon!entra!ija u stanju ravnote"e u pro!entima #+ Fl ili +'.F/'ea0.rou(1Fluctuation$ mo"e matematiki da se izrazi preko faktora opadanja kon!entra!ije #F..$:


52/106

>Fl 7 1 ) eFl#>G2F$ 7 #6ma/) 6min$+6ssS1vaj nain izraunavanja koristi sve raspolo"ive podatke, a 6ssse odreuje iz 67f#t$profila. tuda, imenila! u ovoj jednaini ima ni"u varija%ilnost u odnosu na pret'odnejednaine.Alternitativno ovoj jednaini, >Fl mo"e da se izrauna i kori&enjem aritmetike sredine6ma/i 6minu imenio!u jednaine: >Fl#>G2F$ 7 #6ma/) 6min$+#6ma/N 6min$+8S1DE, REARA7$

22. ta je comp)ince i kako se proeraa?Gri ponovljenom doziranju lekova #'roninoj terapiji$ veliki pro%lem mo"e da %udeispunjenje osnovnog terapijskog !ilja ) odgovaraju&a saradnja %olesnika sa lekarom#compliance) danas ad1erence$ u !ilju odr"avanja potre%ni' kon!entra!ija, naroito ako selek koristi profilaktiki, ili u leenju neke ti'e %olesti #npr. 'ipertenzije$.235. Kako se farmakokinetiki kontro)ie [comp)iance[ *o)esnika?Cnaajan razlog ukupnog 2D je pra&enje leka u krvi z%og nepotovanja propisanogre"ima doziranja #noncompliance$. Gro!enjuje se da ak oko E> %olesnika ne uzimalekove kako je propisano.4ompliance #komlijansa$ se kao izraz u krugovima zdravstveni' strunjaka danas smatrazastarelim. Gretpostavka da lekar ka"e %olesniku ta da radi sa terapijom i da onda %olesnik%ezpogovorno sledi upustva nije realna. Gotre%no je s'vatiti da je %olesnik krajnji inajva"niji inila! terapije i ter%a ga ukljuiti kao aktivnog uesnika zainteresovanog zanjen uspe'. 4z ovi' razloga, termini ad1erence, zatim t1erapeutic alliance ili concordanceesto se koriste umesto termina compliance, zato to onipodrazumevaju ativniju saradnjuizme5u leara i bolesnia2 u ojoj svao daje svoj doprinos. *ekar je medi!inski strunjak,a %olesnik je svoj sopstveni strunjak i nji'ovi stavovi mogu da se razlikuju= u svakojnereenoj situa!iji poslednju re &e svakako imati %olesnik.231. %aesti prednosti primene depo preparata )ekoa.Greparati sa modifikovanom %rzinom oslo%aanja se defini3u kao preparati sa izmenjenom%rzinom, vremenom ili mestom oslo%aanja aktivnog sastojka, sa !iljem da se postignespe!ifian terapijski !ilj koji se ne mo"e uvek do%iti primenom konven!ionalni' lekoviti'o%lika.2rajanje efekta jednog leka prvenstveno je funk!ija kinetike molekula tog leka u odreeneoso%e. eutim, ukoliko se %rzina oslo%aanja leka iz farma!eutskog o%lika modifikuje )uspori, odnosno smanji #odreenim fiziko


53/106

Ka ovom prin!ipu se zasnivajupreparati sa modifiovanim osloba5anjem leovitesupstance, koji predstavljaju farma!eutske o%like koji sadr"e vie leka nego standardnifarma!eutski o%li!i, ali lek oslo%aaju daleko sporije od ovi' o%lika lekova #tokom periodaod nekoliko asova, ili ak nekoliko dana, umesto sekundi ili minuta$. 0 tom sluaju,trajanje efeta lea je odre5eno brzinom osloba5anja lea iz farmaceutso( lea iz

farmaceutso( oblia2 a ne inetiim osobinama moleula lea.Depo preparati ine veliku grupupreparata sa modifiovanim osloba5anjem lea"&odified Release 'reparations &R'#, a mogu %iti sa odlo!enim oslo%aanjem "*elayedRelease 'repaartions *R'#, ili sa usporenim oslo%aanjem leka "Sustained Release'reparations SR'#) npr. enterosolu%ilne #enteric coated$ ta%lete, i oni sa ontrolisanimosloba5anjem "4ontroled Release 'reparations 4R'#, koji se o%ino resor%uju izodreenog dela ;42


54/106

minimalne #6ssmin$ kon!entra!ije leka u stanju ravnote"e ne %i tre%alo da prevazilazivrednost 24 toga leka. Cnai, odnos ti' kon!entra!ija je funk!ija poluvremena elimina!ijeleka i frekven!ije doziranja, to je sluaj pri primeni lekova koji se %rzo resor%uju, tako dase interval doziranja #$ kod lekova koji se %rzo i resor%uju i raspodeljuju do%ija se izodnosa:

^ t1+#ln 24$ + #ln $2o praktino znai da npr. za lek sa 24 i t1+od 3 ', interval doziranja ne sme %iti ve&i od3 ', da %i se iz%egle visoke ili su%terapijske kon!entra!ije leka. *ek sa slinim t 1+, a 24 Bmo"e %iti primenjen svaki' E '.Jmanjenjem %rzine resorp!ije leka kontrolisanjem njegove %rzine oslo%aanja izfarma!eutskog o%lika mo"e veoma mnogo da se utie na kon!entra!iju leka u stanjuravnote"e. God ovakvim uslovima mogu se primeniti ve&e doze sa ve&im intervalimadoziranja, a da se ostane u okviru rasponu terapijski' kon!entra!ija leka. tuda, ovispe!ijalni farma!eutski o%li!i lekova, sa produ"enim oslo%aanjem leka, predstavljajusigurnu terapijsku prednost za lekove kod koji' je razvoj ovi' o%lika opravdan.?e&ina preparata sa modifikovanim oslo%aanjem leka je namenjena za peroralnu

upotre%u, ali se mogu primeniti i parenteralno, transdermalno, ili i.m. npr.0slov je da tako pripremljeni preparat ispunjava osnovne kriterijume, a to su:1. da se koliina leka iz preparata resor%uje na predvieni i konstantan nain, i. da odnos maksimalne prema minimalnoj kon!entra!iji leka #6ma/i 6min$ u stanjuravnote"e #JJ$ nije ve&i, odnosno drugaiji od odnosa koji se posti"e frekventnimdavanjem konven!ionalni' farma!eutski' o%lika #izraunava se pro!enat fluktua!ije, >Fl$.Jtepen ili pro!ent fluktua!ije #> Fl$ se izraunava naje&e iz slede&e rela!ije:>Fl 7 #6ma/) 6min$+6ssS1;de su 6ma/i 6minmaksimalna i minimalna kon!entra!ija u toku intervala doziranja, a 6 ssjesrednja kon!entra!ija u toku tog perioda. 6ssse izraunava iz odnosa G4Issi intervaladoziranja :6ss7 G4Iss+Iako je >Fl analogan koefi!ijentu varija!ije, po"eljno je da za preparate sa modifikovanimoslo%aanjem leka ima malu vrednost.Da %i predvieni uslovi %ili ispunjeni, ukupna doza leka #Dtot$, u ovim preparatimapredstavlja z%ir ini!ijalne #poezne$ doze #Di$, koja se oslo%aa odma' da %i se o%ez%edioterapijski nivo leka u krvi, i doze odr"avanja odma' da %i se o%ez%edio terapijski nivo lekau krvi, i doze odr"avanja #Do$, koja se oslo%aa postepeno:Dtot7 DiN Do23#. 9 karakterie proceseN a "4 * A4 c D4 d M4 e E4 f R4 - "ADMER4 G"ADME4 i ADME?g$ *(D-.'o definiciji, J?C pokazuje srednje vreme potre%no da intaktni molekul lekaproe kroz organizam i mera je vremena potre%nog i za resorp!iju i za elimina!iju leka.vaj slo"eni parametar odra"ava ustvari sve kinetike pro!ese, resorp!iju, raspodelu ielimina!iju, ukljuuju&i i pro!es rastvaranja #disolu!ije$ leka.23J. Kako se rauna srednje reme +adrBaanja )eka?J?C je parametar slian t1+, ali za razliku od poluvremena elimina!ije, koji je parametarfaze elimina!ije. J?C je funk!ija i resorp!ije i elimina!ije leka i naroito je koristan zapro!enu du"ine zadr"avanja molekula leka u organizmu pri primeni preparata sa usporenimoslo%aanjem lekovite supstan!e.


55/106

?eoma znaajno je da se ovaj parametar mo"e do%iti i da se naje&e i do%ijaneprostornom "model0nezavisnom# inetiom analizom.Ka taj nain, J?C nekog leka posle primene pojedinane doze do%ija se iz odnosaodgovaraju&i' G4IFl$ izmeu 6ma/i 6minu JJ


56/106

procena ovi' preparata vri ustanju ravnote!e, mada se danas pri'vata i ispitivanje poslepojedinane doze, jer se #u stanju ravnote"e$ odra"ava nji'ova primena u terapiji, a mogu&eje pro!eniti i uti!aj 'rane, kao i !irkadijalnog ritma na oslo%aanje leka iz ovi' preparata.C%og naina ispitivanja, u ispitivanjima e3$e uestvuju bolesnici nego zdravi do%rovolj!i#koji uestvuju u ispitivanju posle pojedinane doze$, dizajn ispitivanja se prilagoava

uslovima #paralelni umesto ur3teno($, a(rupe su z%og potre%ne 'omogenosti obinove$e.Ilirens i volumen raspodele leka odreuju stepen zadr"avanja tog leka u organizmu. vozadr"avanje se o%ino karakterie %iolokim poluvremenom leka #t1+$, odnosnopoluvremenom elimina!ije #t1+P$.Cadr"avanje leka u organizmu se mo"e okarakterisati i kinetikim parametrom koji senaziva Jrednje ?reme Cadr"avanja ) J?C #&ean Residence .ime) 2$, koji je slo"enijiparametar od t1+, a od koga, kao i od t1+, zavisi frekven!ija doziranja odreeni' preparatalekova.J?C je parametar slian t1+, ali za razliku od poluvremena elimina!ije, koji je parametarfaze elimina!ije. J?C je funk!ija i resorp!ije i elimina!ije leka i naroito je koristan za

pro!enu du"ine zadr"avanja molekula leka u organizmu pri primeni preparata sa usporenimoslo%aanjem lekovite supstan!e. #pojma nemam da li je ovo odgovor$23L. Koji FK parametar@i se koristi@e +a procenu depo preparata pos)e pojedinanedo+e?Ioriste se J?C, J?Civ, 6ma/, G4I, >Fl #pojma nemam ta je od ovoga tano$.23. Koji se FK parametri koriste +a procenu depo preparata pos)e pojedinane do+e4a koji u 99?Gosle per os primene pojedinane doze leka, podrazumevaju&i resorp!iju kao pro!es prvogreda koji je okarakterisan odgovaraju&om konstantom %rzine, takoe prvog reda


57/106

0potre%astatistii1 momenata za karakterisanje resorp!ije, npr. %rzine ovog pro!esa, kaopristup sledi kada se resorp!ija posmatra kaosto1astii proces= nepredvidivostindividualnog ponaanja molekula leka, a predvidivost kolektivnog ponaanja velikog %rojamolekula prisutni' na mestu resorp!ije ) kao to je doza leka #do stepena da je pro!esresorp!ije, reproduktivan$, esen!ijalna je odlika sto'astikog pro!esa.

4nae, vrednost za o%e G4I #i G4I i G4I$ se neprostornim pristupom izraunavajumetodom trapezoida, to se mo"e videti na primeru jedne jednoasovne i.v. infuzije iprikaza ovi' odnosa #slika, sa potre%nim vrednostima u prate&oj ta%eli$.

Jlika. dreivanje G4I i G4I u !ilju izraunavanja J?C model


58/106

predlogu, biolo3a raspolo!ivost je stepen u ome i brzina ojom ativni princip iliterapijsa celina "le i ativni metabolit# iz leovito( preparata postaju raspolo!ivi na

mestu delovanja lea2 ili u biolo3oj tenosti oja odra!ava raspolo!ivost na mestudelovanja.2!#. Definisati apso)utnu *io)oku raspo)oBiost (A8R

Hez o%zira koja defini!ija je upotre%ljena, H kao parametar je generiki izraz kojipokazuje i stepen i %rzinu raspolo"ivosti jednog leka iz ispitivanog preparata premaodreenoj vrsti standarda. 2ako se %ioloka raspolo"ivost ispitivanog preparataprimenjenog ekstravaskularno, npr. per os, u poreenju sa i.v. primenjenim standardom#koji je 1> raspolo"iv$ naziva apsolutna biolo3a raspolo!ivost #(H$ i ima za !ilj dautvrdi efekte pro!esa resorp!ije na raspolo"ivost leka iz odreenog farma!eutskog o%lika.

Jlika. J'ematski prikaz odreivanja (H, na osnovu G4I posle i.v. i e.v. primene jednaki'doza leka2!J. Definisati re)atinu 8R.0poreenje stepena i %rzine resorp!ije ispitivanog #test$ preparata sa stepenom i %rzinomresorp!ije tzv. standard #referentnog preparata$ primenjenog istim putem kojim i ispitivanipreparat, naziva se relativna2 omparativna biolo3a raspolo!ivost ili biolo3aevivalentnost#H, H-$.

Jlika. J'ematski prikaz odreivanja H #H-$, na osnovu G4I, 6ma/i tma/ posle e.v.primene dva preparata istog leka u jednakim dozama2!. Definisati 8E )eka.0poreenje stepena i %rzine resorp!ije ispitivanog #test$ preparata sa stepenom i %rzinomresorp!ije tzv. standard #referentnog preparata$ primenjenog istim putem kojim i ispitivanipreparat, naziva se relativna2 omparativna biolo3a raspolo!ivost ili biolo3aevivalentnost#H, H-$.


59/106

Jlika. J'ematski prikaz odreivanja H #H-$, na osnovu G4I, 6ma/i tma/ posle e.v.primene dva preparata istog leka u jednakim dozama2!L. Kada nije potre*no ispitianje 8R@8E )ekoa?

Grema defini!iji, ispitivanju %ioloke raspolo"ivosti, odnosno %ioloke ekvivalentnosti nepodle!u:1. rastvori lekova za i.v. primenu,. preparati za lokalnu primenu #ko"a, sluzoko"e$,3. per os preparati koji se ne resor%uju,B. preparati lekova u o%liku gasova ili para koji se primenjuju in'ala!ijom,5. lekoviti preparati u o%liku parenteralnog rastvora, eliksira, tinkture, sirupa ili drugogslinog solu%iliziranog o%lika, koji ne sadr"i neaktivne #pomo&ne$ sastojke za koje se znada znaajno utiu na gastrointestinalni tranzit


60/106

0 optem je interesu da svi preparati koji su farma!eutski ekvivalenti ili alternativni %udumeuso%no zemenjivi, to znai da je potre%no da %udu %ioloki ekvivalentni, ili pak, akoje za odreene !iljeve potre%no ili zadovoljavaju&e drugaije, da %udu oznaeni dapokazuju drugaiji farmakokinetiki profil. 4z tog razloga je ispitivanje %iolokeraspolo"ivosti i %ioloke ekvivalentnosti lekova tako i va"no i potre%no.

Biolo3i evivalentnim se smatraju ona dva lekovita preparata koji su farma!eutskiekvivalentna ili farma!euski alternativna, a ije %rzine i stepeni resorp!ije ne pokazujuznaajne razlike kada se ti preparati primene i uporede u istim molarnim dozama lekovitogsastojka, pod slinim uslovima ispitivanja, %ilo posle pojedinane doze, %ilo priponovljenom doziranju. vde tre%a napomenuti da dva ovakva preparata mogu %itiekvivalentna u pogledu stepena nji'ove resorp!ije, ali ne i nji'ovi' %rzina, a da se mogusmatrati %ioloki ekvivalentnim ako razlike u %rzini resorp!ije ne utiu na postizanjeefikasni' kon!entra!ija u organizmu pri 'roninoj upotre%i, ili ako se sa medi!inskoggledita te razlike ne smatraju va"nim za odre5eni preparat.

.erapijsa evivalentnostpodrazumeva da preparat sadr"i istu aktivnu supstan!u ili

terapijsku !elinu i da kliniki pokazuje istu efikasnost i %ez%ednost kao preparat kod kogaje to ve& ustanovljeno. 0 praksi, demonstra!ija %ioloke ekvivalentnosti je uoptenonajpri'vatljivija metoda za dokazivanje terapijske ekvivalentnosti dva preparata koji sufarma!eutski ekvivalenti ili farma!eutski alternativi.2#1. Kako se e)iminie fi+io)oka arija*i)nost pri ispitianju 8R?*ek unet u organizam u raznim farma!eutskim o%li!ima, ili dat razliitim putevimadavanja, resor%ova&e se u razliitim koliinama i razliitim %rzinama, to uslovljava razlikeu %rzini nastupanja, intenzitetu i du"ini trajanja terapijskog efekta. ve razlike mogu dapotiu kako od oso%a #inter< i intra


61/106

uoptavanja. Goto se ispitivanja %ioloke raspolo"ivosti i %ioloke ekvivalentnosti lekova,prema za'tevima za ova ipitivanja, vre uglavnom izuzimaju&i uti!aj 'rane, odnosno posleperioda gladovanja u oso%a koje uestvuju u ispitivanju, diskuta%ilna je primenjivost ovi'podatka na stvarne klinike, odnosno terapijske situa!ije.2#3. Kako se e)iminie uticaj *io)okiG ritmoa na ispitianje 8R@8E?

4iradijalni i dru(i biolo3i ritmovi) ve&ina fizioloki' organizama #meu kojima su:zapremina i p@ "eludanog soka, pokretljivost ;42


62/106

2aj interval tre%a da iznosi minimalno oko 5 t1+leka, do maksimalno B nedelje. 0 tomsluaju, svaka oso%a je svoja sopstvena kontrola, ime se smanjuju interindividualnerazlike.2#. Kada se ispitianja 8R@8E )ekoa re u 99?4spitivanja H+H- lekova posleponovljeno( odoziranja #u stanju ravnote"e$ vre se, osim

ispitivanja u bolesnia u toku terapije, i u slede&im sluajevima: kada su oncentracije lekanise, za lekove varijabilne inetie2 nove leove i u odreenim sluajevima za depo0preparate lekova.

Saupljanje uzoraa biolo3o( materijala, posle primene svakog preparata vri se uodgovaraju&im vremenskim intervalima, takvim da se mogu konstruisati krivekon!entra!ije leka u funk!iji vremena, sa koji' se ispravno mogu odrediti potre%nifarmakokinetiki parametri #6ma/, tma/i G4I$, kao i da se, kada je potre%no, pro!ene faze iresorp!ije i elimina!ije leka. (ko se kao %ioloki materijal koristi rv2 odnosno plazma,uzorke je potre%no sakupljati tokom %ar 3, do 5 t1+, dok je izluivnje leka urinompotre%nopratiti minimalno tokom A, a maksimlno tokom 1 t1+.

Bioanalitia metoda upotre%ljena za merenje leka+meta%olita mora %iti u uslovimaispitivanja ispitana na tanost i pre!iznost, odnosno reproduktivnost, zatim osetljivost iselektivnost, i to se mora dokumentovati odgovaraju&im %ioanalitikim parametrima. Caispitivanje %ioloke ekvivalentnosti lekova ne mogu se koristiti razliite %ioanalitikemetode, jer mogu da poka"u razliite vrednosti i da onemogu&e potre%no uporeenje.Farmaoinetia analizapodataka o kn!entra!ijama lekova u %iolokoj tenosti priispitivanju H i H- lekova vri se neparametarski #model0nezavisnim farmakokinetikimpristupom$.Goda!i do%ijeni ovakvim ispitivanjem prikazuju se i grafiki i ta%elarno, u !ilju potpunepro!ene. Ka podatke se mora primeniti odgovaraju&astatistia analiza. Danas jepreporuka da se vri lo(aritamsa transformacija podataaparametara koji se uporeuju#ne mora tma/$, kada su dozvoljena odstupanja od L ) 15>, a za 6ma/nekada jedozvoljeno i A5 ) 13>. vim testovima se pokazuje da ima, odnosno nema znaajni'razlka u pro!enjivanim parametrima #porede se svi parametri kojima se karakterie%ioloka raspol"ivost$ i da te razlike ne potiu od oso%a koje su uestvovale u ipitivanju.2#L. %aesti preporuku +a ispitianje 8R@8E )ekoa sa *r+im nastupanjem dejsta.Ca leove slo!ene farmaoinetie, kriterijumi ispitivanja se modifikuju na slede&i nain:1. (ko se ispituju preparati sa modifiovanom brzinom osloba5anja lea #&odified Release'reparations) G$, preporuuje se uporeenje sa o%inim #konven!ionalnim$preparatom, a mo"e i depo ako postoji.. Ca lek sa nelinearnom inetiompreporuuje se primena maksimalne pojedinane doze.3.%zra!en efet prvo( prolaza leka #FG-]B>$ za'teva ire grani!e pouzdanosti zastatistiku pro!enu preparata.B. Ca lekove sa du(im poluvremenom eliminacijepreporuuje se odreivanje par!ijalneG4I.5. Iod lekova sa brzim nastupanjem dejstva, gde je va"na pro!ena %rzine resorp!ije,preporuuje se analiza par!ijalne G4I ) do tma/.E. Ca lekove sa izra!enim tosinim efetom?ima ili malim .%, preporuuje se ipitivanje uve&oj grupi %olesnika, paralelnim ne ukrtenim dizajnom, a za lekove malog 24 potre%no jei ispitivanje u prisustvu i %ez prisustva 'rane.


63/106

A. Iada za lek nema od(ovaraju$e metodolo(ije za merenje, kada ispoljava loalne efete,ili kada su u preparatu aktivnesupstance ombinovaneu nesrazmernim odnosima, kao ikod biolo3i1 preparata, preporuuje se merenje efekta lek kao krajnja mogu&nost, tj.farmoinetia ili linia procena.2#. ta se koristi kao standard pri ispitianju A8R?

Iaostandardni "referentni# preparat) pri ispitivanju apsolutne biolo3e raspolo!ivosti"ABR# nekog preparata leka #ispitivani0test preparat02$, koristi se i.v. primenjen taj lek usitoj dozi.2J5. ta se koristi kao standard pri ispitianju 8E?Gri ispitivanju biolo3e evivalentnosti "BE#, kao standard mo"e da se koristi:1. -kvivalentan preparat prvog proizvoaa tog leka u svetu, kada se u dvostrukoukrtenom ispitivanju poredi test sa referentnim preparatom #2+$.. (ko je vie od 1 preparata na tr"itu lekova, ili je %ioloka raspolo"ivost standardnogpreparata varija%ilna, preporuuje se trostruki ukrteni dizajn, i sa rastvorom leka#J$:J+2+.3. (ko nema znaajnijeg preparata koji %i poslu"io kao referentni, mo"e se uzeti rastvor, ili

suspenzija leka, primenjeni istim putem #2+J$= ova praksa u nekim pristupima ispitivanju%ioloke ekvivalentnosti postaje sve e&a, jer se smatra da upotre%a prvog preparata satr"ita kao standarda ograniava progres u ispitivanju %ioloke ekvivalentnosti lekova.2J1. Kako se pri ispitianju 8R definie stepen resopcije?Gri ispitivanju %ioloke raspolo"ivosti, odnosno %ioloke ekvivalentnosti lekova, potre%noje definisati i stepen i %rzinu resorp!ije leka iz ispitivani' preparata. Kekada, ako to zaterapijske !iljeve nije od presudnog znaaja, npr. ako se lek koristi dugotrajno, mogu sepri'vatiti odstupanja u %rzini resorp!ije, ali ne i u njenom stepenu.@ajpreciznijapro!ena stepena i %rzine resorp!ije leka iz primenjenog preparata posti"e sena osnovu podataka iz rvi0plazme, posle primenepojedinane doze #otuda se naje&e ikoristi$, ili eventualno posle ponovljenog doziranja. Jtepen resorp!ije u ovom sluaju jeokarakterisan ukupnom povrinom ispod krive kon!entra!ija leka u funk!iji vremena#G4IV$, a %rzina resorp!ije sa 6ma/#maksimalna kon!entra!ija leka u plazmi$ i tma/#vremena potre%no da se postigne 6ma/$ ) slika 1.Jtepen %ioloke raspolo"ivosti #JH$ ili frak!ija resor%ovanog leka #f$ izra"ava se upro!entima i do%ija se iz odnosa ukupni' G4I ispitivanog ) test #2$ i standardnog )referentnog #$ preparata, a koriguje se dozama primenjeni' preparata ako su razliite:JH#f$ 7 #G4I2SD$+#G4ISD2$S1

Jlika 1. Farmakokinetiki parametri koji definiu %ioloku raspolo"ivost #G4I 7 (06 )(rea 0nder t'e 6urve, 6ma/i tma/$, kada se kao %ioloki materijal koristi plazma

Jva tri potre%na parametra se do%ijaju model


64/106

($ Iod intravaskularne, i.v. primene, G4I se izraunava na slede&i nain:G4IV7G4IVt/N G4It/V#mg '+*$a$ G4IVt/7 #61N 6$+#t) t1$8 N #6N 63$+#t3) t$8 N #63N 6B$+#tB) t3$8...%$ G4It/V7 6/+PH$ Iod ekstravaskularne, per os primene izraunavanje je slino:G4IV7G4IVt/N G4It/V#mg '+*$a$ G4IVt/7 #61St1$+ N #61N 6$+#t) t1$8 N #6N 63$+#t3) t$8

%$ G4I

t

/

V

7 6/+P2J2. Kako se pri ispitianju 8R definie res i +ato?Hrzina resorp!ije se definie sa 6ma/#maksimalna kon!entra!ija leka u plazmi$ i tma/#vremepotre%no da se postigne 6ma/$. #a zato ne znam$2J3. Kako se do*ijaju FK parametri koji definiu 8R )eka?@ajpreciznijapro!ena stepena i %rzine resorp!ije leka iz primenjenog preparata posti"e sena osnovu podataka iz rvi0plazme, posle primenepojedinane doze #otuda se naje&e ikoristi$, ili eventualno posle ponovljenog doziranja. Jtepen resorp!ije u ovom sluaju jeokarakterisan ukupnom povrinom ispod krive kon!entra!ija leka u funk!iji vremena#G4IV$, a %rzina resorp!ije sa 6ma/#maksimalna kon!entra!ija leka u plazmi$ i tma/#vremena potre%no da se postigne 6ma/$.Jva tri potre%na parametra se do%ijaju model


65/106

6ss) prosena kon!entra!ija leka u plazmi u stanju ravnote"e, a do%ija se iz odnosa G4Iss+,i>Fl ) pro!ent fluktua!ije u plazmi oko srednje vrednosti kon!entra!ije leka u stanjuravnote"e ili> GF #'ea0.rou(1 Fluctuation$, razlika 6ma/#6peak$ i 6min#6troug'$ premaprosenoj kon!entra!iji #6ss$, koji se izraunavaju na slede&i nain:

>Fl 7 1#6ss

ma/) 6ss

min$+6ss

>Fl se smatra parametrom iz%ora za karakterisanje %rzine u JJFl

2JL. Koji parametri definiu 8R )eka ako se +a ispitianje koristi urin?Gri pra&enju izluivanja leka urinom, kako posle pojedinane doze, tako i posleponovljenog doziranja, potre%no je odrediti oliinu nepromenjeno( lea koja se izluiurinom u intervalu od do #(e$, posle primene i ispitivanog #2$ i standardnog #$preparata. 2ime se definie istepen resorpcije, dok je za definisanje brzine resorpcije,

kumulativne krive o izluivanju leka urinom #slika H$, pomo&u koji' se odreuje (e

,potre%no transformisati u tzv. kinetike krive #slika D$, gde je logaritam %rzine izluivanjaleka urinom #koji je pod kontrolisanim uslovima odgovaraju&i kon!entra!iji leka u plazmi$predstavljen u funk!iji srednjeg vremena #tsr$ #slika$.Ja kinetike krive oitavaju se #d(e+dt$ma/#to je pod kontrolisanim uslovima ispitivanjaisto to i 6ma/$ i tma/, ime se definie brzina resorpcije lekaiz primenjenog preparata.Jtepen %ioloke raspolo"ivosti se iz podataka o pra&enju izluivanja leka urinom za test #2$i referentni preparat #$ izraunava na slede&i nain:JH#f$ 7 #(e2SD$+#(eSD2$S1


66/106

Jlika. Irive kon!entra!ija leka u funk!iji vremena u plazmi #( i 6$ i odgovaraju&e krivekoje pokazuju kumulativno izluivanje leka urinom #H$ i %rzinu izluivanja leka u funk!ijivremena #D$2J. Kako se konstruie kumu)atina kria i+)uianja )eka?rin: Gored pra&enja leka u krvi #plazmi$ u farmakokinetikim klinikim studijama #u

oveka$, kao i u studijama na eksperimentalnim "ivotinjama, esto se prati izluivanje lekaurinom, jer je urin prva %ioloka tenost alternativna plazmi i sve vie se ravnopravnokoristi #kori&enje urina umesto plazme podrazumeva odgovaraju&u kontrolu p@ i diurezepri ispitivanju$. 0 sluaju pra&enja izluivanja leka urinom, pri emu se lek prati dok sepraktino potpuno ne izlui iz organizma #A


67/106

Ja krive %$ farmakokinetiki parametri #i kresi P$ odreuju se kao sa krive koja pokazujesemilogaritamsku zavisnost kon!entra!ija leka u plazmi od vremena #t$.25. Koji parametar se preporuuje +a definisanje *r+ine resorpcije umesto &maUitmaU?

Dosadanja me5unarodna usa(la3avanjapropisa zafarmaoinetia ispitivanja,prvenstveno ispitivanja %ioloke raspolo"ivosti+%ioloke ekvivalentnosti lekova, dovela sudo odreeni' saglasnosti izajednii1 preporua, a to su:1. Ca definisanje brzine resorpcije koriste se 6ma/i tma/= preporuka je da se koristi odnos&maU@$K=

. Kema opti' pravila za pra&enje metabolita, ve& se odluke donose individualno=3. Gojedinano odreivanje enantiomera nije potre%no, ako se ne razlikuju u sistemskojraspolo"ivosti i klirensu=B. dreivanjefenotipaje potre%no za novi lek, ne za ispitivanje %ioloke ekvivalentnosti=preporuka je da se spori meta%olizeri ne ukljuuju u ispitivanje pri ponovljenom doziranju

iz etiki' razloga=5. 0ti!aj 1rane na resorp!iju je potre%no ispitivati kod novi' lekova i G=za registrovanepreparate to se vri samo ako se poka"e uti!aj 'rane pri primeni=E. 4spitivanje&R'je mogu&e vriti pri ponovljenom doziranju #u JJ < minimalni %roj oso%a u grupi posle primenepojedinane doze je B #%roj oso%a zavisi od varija%ilnosti leka$ i preporuuje se ispitivanjeu JJ


68/106

. Iod vi3eomponentni1 preparata lekova, po pravilu je potre%no pratiti sve komponente#odgovaraju&im protokolom i dozom$. (ko to nije mogu&e, a te komponente utiu nadejstvo znaajno, preporuuje sefarmaodinamii pristup) pra&enje efekta leka iz togpreparata i pro!ena njegove farmakokinetike na osnovu toga.4nae,farmaodinamia procena u farmakokineti!i #iako je pro%lem u pra&enju i merenju

farmakodinamikog efekta velika interindividualna varija%ilnost$ primenjuje se za lekovekoji:1$ u organizmu su prisutni u veoma niskim kon!entra!ijama, koje ne mogu da se mere i$ nisu sistemski raspolo"ivi #primenjuju se i deluju loalno$.3. Ca preparate lekova koji se primenjuju loalno, ne ispituje se farmakokinetika i %iolokaraspolo"ivost klasino. 0 !ilju ni'ove pro!ene mogu&a su tri pristupa:< farmakodinamiki+kliniki< dermatokinetiki< oslo%aanje leka in vitroIada je mogu&e, preporuuje se dermatokinetiki pristup.B.'reurzori leova "prodru(s# su neaktivni molekuli koji u organizmu meta%olikom

transforma!ijom, daju aktivne meta%olite #primer su nukleozidi i aktivni


69/106

'reurzori leova "prodru(s# su neaktivni molekuli koji u organizmu meta%olikomtransforma!ijom, daju aktivne meta%olite #primer su nukleozidi i aktivni


70/106

ve krive mogu da se upotre%e za kinetika razmatranja i odreivanje kinetiki'parametara #P, kresi dr.$ ako se prevedu u kinetike krive #slika $, tj. prika"e se grafikilogaritam %rzine izluivanja leka urinom #lo( dAe?dt$ u funk!iji vremena, ili egzaktnije tzv.srednjeg vremena #tsr$= %rzina izluivanja se do%ija deljenjem koliine leka izluenog usredini izmeu dva uzimanja uzoraka sa odgovaraju&im vremenom t u srednjoj taki, a

srednje vreme iz slede&eg o%ras!a:tsr7 #t1N t$+, ako se uzimaju numerika vremena, ilitsr7 #t1) t$+, ako se vreme prati 'ronoloki.

Jlika . Grevoenje kumulativne krive izluivanja leka urinom #a$ u kinetiku krivu #%$,koja pod kontrolisanim uslovima odra"ava nivoe leka u krvi #plazmi$

Ja krive %$ farmakokinetiki parametri #i kresi P$ odreuju se kao sa krive koja pokazujesemilogaritamsku zavisnost kon!entra!ija leka u plazmi od vremena #t$.eutim, konstante %rzina, kako P tako i kres, mogu se odrediti i iz koliine leka koji uorganizmu zaostaje #ne izlui se urinom$, tako to se u semilogaritamskom koordinatnomsistemu predstave te vrednosti+vrednost (- #Amount of dru( Remainin( to be Excreted$ +u funk!iji vremena #t$. Ca izraunavanje P napr., radi se na slede&i nain: uzme se nekolikoposlednji' #terminalni'$ taaka sa ukupne krive i konstruie odgovaraju&a kriva, odnosnoprava ln (-, t #slika 3$.Kagi% ove prave daje P, odnosno, P se izraunava iz slede&eg o%raz!a:P 7 ln#(e< (eA$ ) ln#(e < (e9$+#t9) tA$ #'


71/106

4z podataka o izluivanju leka urinom mo"e se izraunati i onstanta brzine resorpcije #kres,ka$. no"enjem %rzine izluivanja dA?dt za svaki period do%ijanja uzoraka, re!ipronomvredno&u konstante %rzine elimina!ije #P$ i dodavanjem izluene kumulativne koliine#Ae$ u tom periodu, do%ija se oliina resorbovano( lea #($ za svaki vremenski intervalza koji je do%ijen uzorak:

(7 d(e+dtS1+P N (e #mg$Ja%iranjem izraunati' (vrednosti do%ija se ukupna #kumulativna$ koliina lekaresor%ovana do odreenog vremena. Iada se sav lek resor%uje, suk!esivne #dodavane$vrednosti ostaju vie manje konstantne. Grosena vrednost ti' asimptotski' vrednosti dajeukupnu koliinu resor%ovanog leka, (. Gro!enat resor%ovanog leka #>*$ doodreenog vremena do%ijanja uzoraka, rauna se na slede&i nain:>* 7 (+(S1,gde je (koliina resor%ovanog leka do odreenog vremena, a ( ukupna koliinaresor%ovanog leka tokom itavog perioda pra&enja.Cnai >* nije pro!enat leka resor%ovan iz date koliine #doze$, ve& pro!ent leka

resor%ovan od koliine leka koja je konano resor%ovana.Ionstanta %rzine resorp!ije #kres$ mo"e da se odredi iz odnosa log#1 ) (+($ 7 f#t$, tj. izsemilogaritamskog prikaza odnosa #1 ) frak!ija resor%ovanog leka, t$, to je ustvarikoliina #pro!ent$ neresor%ovanog leka #>K*$ u funk!iji vremena t #slika B$.kres7 ln#1 ) (1+($ ) ln#1 ) (B+($8+#tB) t1$ #'< 1$

Jlika B. Jemilogaritamski prikaz #1 ) frak!ija resor%ovanog leka, ili >K*$, t zaodreivanje kresiz podataka o izluivanju leka urinomSaliva- Iada se kao %ioloka tenost koristisaliva "pluvaa#, kinetika analiza jepraktino ista kao kod plazme #opisano u Griruniku$, samo su nivoi leka u salivi u odnosuna plazmu uglavnom razliiti #jer se ve&ina lekova vezuje za proteine plazme u odreenomstepenu$ i zavise od G+J #plazma+saliva$, odnosno J+G odnosa. 4z navedeni' razloga sunivoi leka u salivi o%ino neto ni"i nego u plazmi i krive kon!entra!ija leka u funk!ijivremena %ilo posle i.v. %ilo posle per os #e.v.$ primene imaju naje&e izgled prikazan nasli!i 5.


72/106


73/106

Cnai >* nije pro!enat leka resor%ovan iz date koliine #doze$, ve& pro!ent lekaresor%ovan od koliine leka koja je konano resor%ovana.2L5. Koji se parametri raunaju i+ urina?P, kres, >* #pro!enat resor%ovanog leka$, (#koliina resor%ovanog leka za svakivremenski interval$ #nisam siguran za ovaj odgovor$

2L1. Kako se i+ kumu)atine krie konstruie kinetika kria i+)uianja )ekaurinom?Iumulativne krive mogu da se upotre%e za kinetika razmatranja i odreivanje kinetiki'parametara #P, kresi dr.$ ako se prevedu u kinetike krive #slika $, tj. prika"e se grafikilogaritam %rzine izluivanja leka urinom #lo( dAe?dt$ u funk!iji vremena, ili egzaktnije tzv.srednjeg vremena #tsr$= %rzina izluivanja se do%ija deljenjem koliine leka izluenog usredini izmeu dva uzimanja uzoraka sa odgovaraju&im vremenom t u srednjoj taki, asrednje vreme iz slede&eg o%ras!a:tsr7 #t1N t$+, ako se uzimaju numerika vremena, ilitsr7 #t1) t$+, ako se vreme prati 'ronoloki.


Ja krive %$ farmakokinetiki parametri #i kresi P$ odreuju se kao sa krive koja pokazujesemilogaritamsku zavisnost kon!entra!ija leka u plazmi od vremena #t$.2L2. Kako se i+raunaa ke)u or-ani+mu?0kupna konstanta %rzine elimina!ije iz organizma #P$, kod primene farmakokinetikogmodela od jednog prostora se mo"e do&i grafikim putem:

4zraunavanje P grafikim putemP7#ln6p1) ln6p$+#t) t1$6p1i 6p su dve %ilo koje kon!entra!ije na pravoj liniji monoeksponen!ijalnog opadanjakon!entra!ija #mg+*$, a t1i tsu odgovaraju&a vremena #'$.P7,E93+t1+


74/106

P ) konstanta %rzine elimina!ije, za lek koji se ponaa s'odno otvorenomfarmakokinetikom modelu od dva prostora, mo"e se izraunati na slede&i nain:P7#lnH


75/106

6R1i 6R) stvarne #merene$ kon!entra!ije leka u dgovaraju&a vremena #tR1i tR$ u toku fazeresorp!ije,6RR1i 6RR) grafiki dreene 'ipotetike kon!entra!ije leka na pravoj ekstrapolisanoj odmonoeksponen!ijalne prave koja pokazuje opadanje kon!entra!ije leka u fazi elimina!ije, iodgovaraju&i' vremena tR1i tR

61difi 6dif) po defini!iji to su razlike izmeu stvarni' kon!entra!ije u fazi resorp!ije ikon!entra!ija na ekstrapolisanoj pravoj u odgovaraju&e vreme, tj.:61dif76R1< 6RR1, odnosno 6RR1< 6R1u vreme tR1a6dif76R< 6RR, odnosno 6RR< 6Ru vreme tR#o%rnuto oduzimanje kod per os primene z%ogpredznaka$Iumulativne krive izluivanja leka urinom mogu da se upotre%e za kinetika razmatranja iodreivanje kinetiki' parametara #P, kresi dr.$ ako se prevedu u kinetike krive #slika $,tj. prika"e se grafiki logaritam %rzine izluivanja leka urinom #lo( dAe?dt$ u funk!ijivremena, ili egzaktnije tzv. srednjeg vremena #tsr$= %rzina izluivanja se do%ija deljenjemkoliine leka izluenog u sredini izmeu dva uzimanja uzoraka sa odgovaraju&imvremenom t u srednjoj taki, a srednje vreme iz slede&eg o%ras!a:

tsr7 #t1N t$+, ako se uzimaju numerika vremena, ilitsr7 #t1) t$+, ako se vreme prati 'ronoloki.


Ja krive %$ farmakokinetiki parametri #i kresi P$ odreuju se kao sa krive koja pokazujesemilogaritamsku zavisnost kon!entra!ija leka u plazmi od vremena #t$.

eutim, konstante %rzina, kako P tako i kres, mogu se odrediti i iz koliine leka koji uorganizmu zaostaje #ne izlui se urinom$, tako to se u semilogaritamskom koordinatnomsistemu predstave te vrednosti+vrednost (- #Amount of dru( Remainin( to be Excreted$ +u funk!iji vremena #t$. Ca izraunavanje P napr., radi se na slede&i nain: uzme se nekolikoposlednji' #terminalni'$ taaka sa ukupne krive i konstruie odgovaraju&a kriva, odnosnoprava ln (-, t #slika 3$.Kagi% ove prave daje P, odnosno, P se izraunava iz slede&eg o%raz!a:P 7 ln#(e< (eA$ ) ln#(e < (e9$+#t9) tA$ #'


76/106

Jlika 3. Jemilogaritamsko predstavljanje (-, t za odreivanje konstante %rzineelimina!ije iz podataka o pra&enju izluivanja leka urinom2L3. Kako se i+raunaa kresu or-ani+mu?Da %i se upotre%om krivi' koje predstavljaju kon!entra!ije leka u krvi u funk!iji vremenaposle pojedinane ekstravaskularne #peroralne$ primene leka dolo do osnovni' kinetiki'parametara, konstante %rzine elimina!ije i konstante %rzine resorp!ije, u najjednostavnijemsluaju ) pri primeni otvorenog kinetikog modela od jednog prostora, kinetika analiza sevri na nain prikazan na sli!i.

dreivanje konstanti za %rzinu resorp!ije #kres$ i %rzinu elimina!ije #P$ grafikim putemP7#ln6p1) ln6p$+#t) t1$ #'


77/106

6dif76R< 6RR, odnosno 6RR< 6Ru vreme tR#o%rnuto oduzimanje kod per os primene z%ogpredznaka$Ionstanta %rzine resorp!ije #kres$ mo"e da se do%ije i iz matematikog modela, odnosnolana jednaine koji opisuje fazu resorp!ije, ako se za odreenu kon!entra!iju #6pt$ idreeno vreme #t$ u toj fazi, kao i poznatu vrednost 6poza fazu resorp!ije, taj lan izrazi po

kres#kao i pri izraunavanju P$:(e< kresSt= kres7#ln6po) ln6pt$+t #'$ neresor%ovanog lekaK*7f#t$, priemu se u najjednostavnijem sluaju, kod jednoprostornog modela, do%ija prava linija saodreenim nagi%om, sa koje se kresizraunava grafiki ) Qagner


78/106

Jlika. Jemilogaritamski prikaz #1 ) frak!ija resor%ovanog leka, ili >K*$, t zaodreivanje kresiz podataka o izluivanju leka urinom2L!. %a osnou ko- odnosa se rauna kresi+ podataka o i+)uianju )eka urinom?Ionstanta %rzine resorp!ije #kres$ mo"e da se odredi iz odnosa log#1 ) (+($ 7 f#t$, tj. izsemilogaritamskog prikaza odnosa #1 ) frak!ija resor%ovanog leka, t$, to je ustvari

koliina #pro!ent$ neresor%ovanog leka #>K*$ u funk!iji vremena t #slika B$.kres7 ln#1 ) (1+($ ) ln#1 ) (B+($8+#tB) t1$ #'< 1$

Jlika B. Jemilogaritamski prikaz #1 ) frak!ija resor%ovanog leka, ili >K*$, t zaodreivanje kresiz podataka o izluivanju leka urinom2L#. Koji faktori or-ani+ma utiu na kinetiku )ekoa?snovna farmakokinetika razmatranja i farmakokinetia analiza i i.v. i e.v. primenjenogleka, kako posle pojedinanog, tako i posle ponovljenog doziranja, kao i preparata samodifikovanim oslo%aanjem leka, podrazumevaju osobesrednji1 (odina i normalnefi(ure) pre svega telesne mase, tj. odsustvo uticaja (enetii1 patolo3i1 i dru(i1znaajni1 fiziolo3i12 ao i spolja3nji1 fatora #1$, kao i da su inetii procesi linearni #$.eutim, postoje %rojni sluajevi u farmakoterapijskoj praksi u kojima se mnogi faktorikoji utiu na kinetiku lekova i menjaju je, moraju uzeti u o%zir.Faktori koji utiu na kinetiku lekova: ($(enetii, H$fiziolo3i?patolo3i #telesna masa,uzrast, starost, pol, %rzina pra"njenja "elu!a, %rzina protoka krvi, %olesti sr!a, vaskularnogsistema, jetre, %u%rega...$, 6$spolja3nji fatori #temperatura, okolina, is'rana, %iolokiritmovi...$. nogi od navedeni' faktora se esto preklapaju, tako da je itav aspektrazmatranja promenjene kinetike #dispozi!ije$ leka ekstremno slo"en.2LJ. ta prouaa farmako-enetika?Farmao(enetiaje onaj deo medi!inske genetike koji izuava neuobiajene reak!ijeorganizma na lek, i to one koje su uslovljene spe!ifinim naslednim oso%inama.Gromenjena reaktivnost je genetiki #DKI$ determinisana. Gre!izno predvianje itumaenje a%normalne reaktivnosti neke oso%e u najve&em %roju sluajeva nije mogu&e, jerpretpostavlja detaljno poznavanje stepena u kome je normalni meta%olizam lekaporeme&en. Gromena toka %io'emijske reak!ije fenotipska je ekspresija genetikog defekta.?erovatnost prenoenja takvi' uroeni' greaka meta%olizma na potomstvo zavisi odnaina nasleivanja promenjenog genotipa.Farmao(enomiaje primena prin!ipa i te'nologija genoma u otkri&u leka na njegovufunk!iju, dispozi!iju i terapijski odgovor.2L. Definisati idiosinkra+iju.


79/106

Iada je re o izuzetno visokoj ili niskoj osetljivosti na uo%iajene efikasne doze leka, ilikada je reak!ija kvalitativno razliita od normalne, tada se govori o idiosinraziji..osini efeti, koji su posledi!a previsoke doze leka i aler(ijse reacije na kseno%iotike,ine pose%an o%lik promenjene reaktivnosti, pa se ne mogu o%u'vatiti pojmomidiosinkrazije.

2LL. Definisati neBe)jeno dejsto )eka.@e!eljeno dejstvo leka je reak!ija koja je tetna i ne"eljena i koja se deava pri primeniuo%iajeni' doza lekova u ljudi u !ilju profilakse, dijagnoze ili leenja %olesti.

@eoeivano ne!eljeno dejstvoje ono koje nije pomenuto u upustvu za upotre%u leka.)zbiljna ne!eljena reacijajednog ili drugog tipa je ona koja je fatalna, opasna po "ivot,onesposo%ljavaju&a, ili dovodi do produ"ene 'ospitaliza!ije.Gostoji nekoliko naina klasifikovanja ne"eljeni' dejstava lekova, ali je najjednostavnijepodeliti i' na tip ( i tip H kao i tip 6, iakosavremeni medicinsi pristup dijagnosti!iranju itretiranju ne"eljeni' dejstava lekova polazi od sistema organa koji su najvie izlo"enitoksinim dejstvima lekova, a to su:sprovodni sistem srca2 jetra2 rv2 o!a2 plu$a i bubrezi.

*ekovima uzrokovana o%oljenja navedeni' organa predstavljaju vie od L> znaajni'situa!ija u razmatranjima %ez%ednosti lekova.Reacije tipa Bsu neuo%iajene i nepredvidive na osnovu poznati' dejstava leka #npr.trom%o!itopenija izazvana (6- in'i%itorima$, uopteno ne zavise od doze i, iako surelativno retke, esto izazivaju oz%iljno o%oljenje ili smrt. %ino su rezultat preosetljivostiili idiosinkrazije, i esto su razlog za povlaenje leka iz upotre%e. Farmakokinetiki uzr

Documents

FARMAKOKINETIKA-Pitanja i Odgovori