FEBRİL-AFEBRİL NÖBETE

YAKLAŞIMDA YENİLİKLER

2-5 MAYIS 2012, İZMİR

Dr.Gül Serdaroğlu

EÜTF Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD

Çocuk Nörolojisi BD

SUNUM PLANI

1. Febril nöbet

Tanım, patogenez

Risk faktörleri

Tedavi yaklaşımı

2. Akut afebril nöbet (uzamış nöbet tedavisinde

yeni yaklaşımlar

FEBRİL NÖBET

Çocukluk çağında en sık görülen nöbetlerdir.

Ege Bölgesi % 3.7 (Gökben S. 1996)

Diyarbakır‟da % 8.9 (Yayla V. 1997)

İstanbul‟da %2.6 (Öztürk MK. 2002)

FK ların % 90‟ı 6 ay- 3 yaş arasında

En sık 18 - 24 ay arası görülür.

Pik yaş: 18 aydır.

Erkek/kız oranı 1.4:1

PATOGENEZ

Yaşa bağımlı olarak SSS ‟nin ateşe duyarlılığı

Uyarıcı ve baskılayıcı nörotransmitterler dengeli

değil

SSS‟ ne viral invazyon?

Serum ve BOS‟ta Zn eksikliği?

Geçici piridoksin eksikliği?

Ferritin düşüklüğü, demir eksikliği?

Epileptojenik nörotoksin

Artmış interlökin sentezi?

Proenf. Sitokinler

(IL-1B, IL-1α,TNFα, IL-6)

Termoregülatör

merkez

Prostoglandin

senteziAteş

PATOGENEZ

Genetik nedenler!

FK‟ lu hastaların %25-40‟ında pozitif aile

öyküsü alınmaktadır

FEB3 (2q) Na kanal geni

•spesifik;alfa 1 subunitinde mutasyon

FEB1 (8q) GABA reseptör subünit mutasyonu

FEB2 (19p) Na kanal geni

FEB4 (5q14-15)

Kanalopati Isıya duyarlılık ?

PATOGENEZ

Genetik geçiş tam açık değil

Otozomal dominant

Otozomal resesif

*Poligenik

*Multifaktöriyel

GENETİK

Febril nöbet öyküsü olan bazı ailelerde nöbetlerin

6 yaştan sonra da devam etmesi veya jeneralize

tonik klonik afebril nöbetlerin eklenmesi

GEFS+(jeneralize epilepsi ve febril nöbet

birlikteliği) olarak bilinen bir epileptik

sendromdur.

Bu ailelerde 19. kromozomun uzun kolunda ve

sodyum kanallarının subunitinde mutasyon

saptanmıştır.

IL-1B, T allel ve IL-

1Ra, RN2 allel

taşınması riski

arttırmıştır.

İnterleukin-1beta, interleukin-1alpha, ve

interleukin-1Ra febril nöbet patogenezinde

önemli rol oynamamaktadır.

Haspolat S.et al,J Child Neurol. 2005

KLİNİK

10

Febril konvülziyon

Basit Komplike

KLİNİK

Jeneralize,

15 dakikadan kısa,

24 saat içinde veya aynı

febril hastalıkta tekrarlamayan

~ %85 çocukda basit febril nöbet görülür.

Basit febril nöbet

KLİNİK

Komlike febril nöbet;

Fokal başlangıçlı,

15 dakikadan uzun,

24 saat içinde veya aynı febril hastalıkta tekrarlıyorsa

Yukarıdaki özelliklerden en az biri yeterli

%15 çocuk 10 dk.dan uzun nöbet

% 5 çocuk febril status gözlenir.

MORBİDİTE VE MORTALİTE

Febril nöbetler sonrası kognitif bozulma

bildirilmemektedir.

Febril nöbet geçiren çocukların okul

performansları ve kognitif yetenekleri kontrol

grupları ile aynı bulunmuştur.

Febril status geçiren 27 çocuk, 7 yaşta kardeşleri

ile karşılaştırıldığında benzer kognitif

fonksiyonlar göstermiştir.

Ellenberg, Nelson et al

MORBİDİTE VE MORTALİTE

Mortalite: çok düşüktür.

172 serilik febril status çalışmasında ensefalite

bağlı olduğu düşünülen tek ölüm bildirilmiştir.Shinnar et al, 2001

TEKRARLAYAN FEBRİL NÖBETLER

Olguların 1/3 ünde tekrarlayan nöbetler görülür.

%10 3 veya daha fazla nöbet (+)

FK TEKRAR RİSK FAKTÖRLERİ

Kesin Risk Faktörleri:

Aile öyküsü

18 aydan küçük olma

Ateş derecesi

Ateş süresi

Olası Risk Faktörleri:

Ailede epilepsi varlığı

Risk Faktörü kabul

edilmeyenler:

Gelişimsel gerilik

Komplike febril

nöbetler olması

Cins, ırk

Ateş süresi kısa ve pik

derece düşük ise tekrar

riski fazladır

Ateş-nöbet<1 saat 1yılda %46

1-24 saat ise %25

24 saatten fazla ise %15

tekrarlar

Çalışmalarda;

epilepsi (+) ailelerde %25,

olmayanlarda %23 tekrar

bildirilmiştir (p>0.05)

Risk faktörleri 2/ ise 2 yıl içinde tekrarlama

riski: 30%

Risk faktörleri 3/ ise 2 yıl içinde tekrarlama

riski: 60%

FEBRİL NÖBET-EPİLEPSİ İLİŞKİSİ

Febril nöbetleri takiben %2-10 çocukta epilepsi gelişir.

Epilepsi Gelişimi için Risk

Faktörleri:

Gelişimsel gerilik

Komplike febril nöbetler

Ailede epilepsi öyküsü

Ateş süresi

Risk kabul edilmeyenler:

• Ailede febril nöbet

• Yaş

• Ateş yüksekliği

• Cins, ırk

FEBRİL NÖBET-EPİLEPSİ İLİŞKİSİ

Febril nöbet sonrası gelişen epilepsi türü

değişkendir.

Febril nöbetler ilerideki nöbetler için zemin

hazırlayıcı mı??

Bu çocukların nöbet gelişimine daha mı yatkın

oldukları halen??

“Febril nöbetlerin tedavi edilmesi ileride epilepsi

gelişim riskini etkiler” YANLIŞTIR

FEBRIL NÖBETLER VE MEZIAL

TEMPORAL SKLEROZ

Mezial temporal sklerozlu hastaların %40‟ında

çocukluk çağında uzamış nöbet öyküsü vardır.

Epilepsi merkezlerinin retrospektif

çalışmalarında, dirençli temporal lob

epilepsilerinde, ÇÇ‟da uzamış veya atipik febril

nöbet öyküsü bildirilmektedir.

Ancak prospektif yapılan çalışmalar, mezial

temporal lob epilepsilerinin çoğunun febril

nöbetlerle birlikte olmadığını

desteklemektedir.

Sonuç olarak; Küçük bir grup hastada

Nöbete yatkınlık olduğu ,

Febril nöbetler de yaşa bağlı nöbetler olduğu için, bu hastaların erken yaşlarında febril nöbet geçirdikleri kabul gören teorilerdendir.

Shinnar, Moshe 1991

TEDAVİ

1986-1991

Febril nöbetler

tehlikelidir

Tedavi edilmelidir.

Knudsen et al,2002

Kısa nöbetleri tedavi

etmek gereksizdir.

Uzamış nöbetleri

komplikasyonları

nedeni ile tedavi

edelim

TEDAVİ

Amerikan Pediatri Akademisi febril nöbetlerde

uzun süreli tedavi önermemektedir.

Uzun süreli tedavinin epilepsi gelişimi üzerine

etkisi yoktur.

Plasebo kontrollü çalışmalar;

Fenobarbital, sodyum valproat veya aralıklı

rektal diazem profilaksisi ile febril konvülziyon

tekrarı %90 azalır.

Ancak epilepsi gelişimine etkisi yoktur.

Aile bilgilendirmesi ve eğitimi önemlidir.

DİAZEM REKTAL 5 MG

TEDAVİ

Aralıklı profilakside kullanılır.

Aksiller ısı > 38 C olduğunda

başlanır.

12 saat ara ile 4 kez uygulanır

Doz 5 mg < 5 yaş

10 mg > 5 yaş

48 saatten sonra vücut ısısı

yüksek olsa bile kesilir

Uzun süreli profilakside: Sodyum valproat

veya fenobarbital kullanılır.

CONVULEX 50MG=1CC DEPAKİN 200MG=1CC

TEDAVİ

LUMİNALETTEN TBL.

AFEBRİL NÖBET

Uzamış nöbet: Klasik tanım; ( 1993)

“Epileptik tek bir nöbetin 30 dakikadan uzun

sürmesi veya tekrarlayan nöbetler arasında

bilincin açılmamasıdır.

2001 yılında;

ILAE : “bir nöbetin, aynı tip nöbeti gösteren

hastaların bir çoğunda sonlandığı sürede

sonlanmaması veya santral sinir sistemi

fonksiyonlarının interiktal dönemde düzelmediği,

tekrarlayan nöbetlerin oluşturduğu durum”

olarak tanımlamıştır.

5 dakikadan uzun: uzamış nöbet

10 dakikadan uzun: başlangıç status epileptikus

30 dakikadan uzun: gerçekleşmiş status

60 dakikadan uzun: dirençli status

TEDAVİ

Erken tedavi !!! Ne kadar erken başlanırsa AEİ‟ların

etkinliği o kadar fazla

İlk 20 dk.da başlanan tedavi ile

Hastane öncesi tedavinin nöbet süresini kısalttığı (32

dak. vs 60 dak) ve acilde nöbet tekrarını azalttığı

gösterilmiş (%58 vs 85)

Tedavi sırasında ilk ve 2. ilaç arası uzarsa nöbetin

durma olasılığı azalmakta

nöbet%70-85 durur.

EVDE TEDAVİ

Rektal diazepam 5, 10 mg

EVDE TEDAVİ

BUKKALMIDAZOLAM

Rektal diazepam kadar etkili

Güvenli ve uygulanması kolay

Yağda çözülür hızla kan beyin

bariyerini geçer

Suda çözülür, serumda belli

düzeyde kalıp ikincil nöbetleri

önler.

Özellikle büyük çocuklarda

uygulama kolaylığı sağlar.

„

Epistatus‟ 1ml=10mg

0.2-0.3mg/kg

maks.10 mg

I.adım

II.adım

III.adım

MİDAZOLAM

IV YÜKLEME

IV İNFÜZYON

EntübasyonDPH

20.dk 40.dk

BZDBZD

B6

0.dk 10.dk90.dk

Diazepam R/IV PB

Thiopental

Propofol

Ketamin ??

21 3 4 5

EÜTF Pediatri SE protokolü

MİDAZOLAM

IV YÜKLEME

IV İNFÜZYON

EntübasyonDPH

20.dk 40.dk

BZDBZD

B6

0.dk 10.dk90.dk

Diazepam R/IV PB

Thiopental

Propofol

Ketamin ??

21 3 4 5

IV VLP

IV LEV

IV VALPROAT

Geçmiş yıllarda benzodiazepin sonrasında oral,

nazogastrik veya rektal yolla valproat

uygulamaları yapılmıştır.

1997 yılından bu yana nöbet tedavisinde FDA

onayı vardır.

Ancak status tedavisinde onayı yoktur.

IV VALPROAT

Bugüne dek 19 prospektif veya retrospektif

çalışma, 3 randomize çalışma yapılmıştır.

Bu çalışmalarda;

I. basamak: diazepamın başarısız olduğu

durumlarda

II.basamak: IV valproatın difenilhidantoin kadar

etkili olduğu, başarı oranının %60-83 olduğu

bildirilmektedir.

Nöbet kontrolü, infüzyon sırasında veya 20

dakika içinde bildirilmektedir.

IV valproat absans status, myoklonik status,

nonkonvulsif SE‟da da önerilmektedir.

IV VALPROAT

0.2 mg/kg IV diazepam

Nöbet kontrolü yoksa 20 mg/kg IV

difenilhidantoin

Halen nöbet kontrolü yoksa randomize

Başarı oranı valproat grubunda %80

Diazepam grubunda ise %85 olarak bildirilmiştir.

Ancak valproat grubunda hipotansiyon veya

hipopne gibi bir yan etki bildirilmezken,

diazepam grubunda %60 olgu ventilasyona

ihtiyaç göstermiştir.

IV valproat IV diazepam

IV LEVETİRASETAM

2006 yılından itibaren, Avrupa Birliği tarafından

ağızdan alamayan hastaların tedavisi için IV

onay verilmiştir.

Kolay uygulanabilir olması nedeni ile

tekrarlayan epileptik nöbetlerde

kullanılmaktadır.

Status epileptikusta, IV valproatta olduğu gibi

onayı yoktur.

IV LEVETİRASETAM

2008-2011 yıllarında yapılan retrospektif çalışmalarda

status epileptikus tanılı hastalarda BZ+LEV etkinliği %52-

94 olarak bildirilmiştir.

Prospektif, randomize çalışmalar incelendiğinde;

Lorezepam/Levetirasetam kullanılmış.

I. ilaç LEV(20 mg/kg/15 dakika) kullanıldığında etkinliği

%75

Lorezepamın başarılı olamadığı durumlarda II.ilaç olark

etkinliği %70 bulunmuştur.

IV LEVETİRASETAM

Yan etkilerin LEV grubunda daha az görüldüğü

bildirilmiştir.

Mısra UK et al, 2011

Diğer bir çalışmada BDZ etkisiz ise IV LEV

kullanılmış; yaklaşık %44 hastada nöbet durmuş.

Özellikle parsiyel status ve miyoklonik statusta

etkili bulunmuştur.

Eue S et al, 2009

IV LEVETİRASETAM

Yan etkilerinin azlığı, güvenli olması ve hayvan

modellerinde kanıtlanmış nöroprotektif özelliği

nedeni ile tercih edilmeye başlanmıştır.

SE PROTOKOLU

1. Basamak 2. Basamak 3. Basamak

İlk 10 dakika 10-30 dak 30. Dakika sonrası

Diazepam X2

Rektal 0.5mg/kg

İV 0.3 mg/kg

Fenitoin

İV 20 mg/kg

Midazolam

0.2 mg/kg İV,

0.1-1mg/kg/st infüzyon

Midazolam X2

Bukkal 0.5 mg/kg

İntranazal 0.3 mg/kg

İM 0. 2 mg/kg

İV 0.1 mg/kg

Sodyum valproat

İV 20-30 mg/kg

1-5 mg/kg/st infüzyon

Thiopental

5 mg/kg bolus ,

3-5 mg/kg/st infüzyon

Levetirasetam

İV 20-30 mg/kg,

5 mg/kg/st infüzyon

Propofol

1-3 mg/kg bolus

1-2 mg/kg/st infüzyon

* 2 yaş altında 100 mg

B6 vit

Sonuç olarak; afebril nöbet, özellikle uzamış

nöbet veya status epileptikus tedavisinde yeni

ilaç arayışları vardır; özellikle nöron korunması

ve yan etkilerin az olması istenmektedir.

Yeni jenerasyon ilaçların protokollere girmesi

için, kontrollü insan çalışmalarına gereksinim

vardır.