Tugas Individu

Makalah

Teknologi Fermentasi

Produksi Antibiotik Penisilin dalam Industri

Oleh :

Rezita Azizah

NIM. 0906121541

Program Studi Teknologi Hasil Pertanian

Fakultas Pertanian

Universitas Riau

Pekanbaru

2011

1

Daftar Isi

Daftar Isi…………………………………………………………………………….. 2

I. Pendahuluan

I.1. Latar Belakang…………………………………………………………… 3

I.2. Tujuan……………………………………………………………………. 4

II. Isi

II.1. Manfaat dan Pentingnya Penisilin………………………………………..

5

II.2. Jenis-Jenis dan Mekanisme Kerja Penisilin……………………………...

6

II.3. Prinsip Produksi Penisilin………………………………………………..

8

II.4. Efektifitas Penisilin………………………………………………………

10

II.5. ß-Lactam antibiotic dan Cephalosporin………………………………….10

III. Penutup

III.1. Kesimpulan………………………………………………………………15

III.2. Saran……………………………………………………………………..

15

Daftar Pustaka………………………………………………………………………. 16

2

I. Pendahuluan

I.1. Latar Belakang

Pada zaman dahulu, orang Mesir kuno dan zaman Cina kuno telah menggunakan

suatu ekstrak jamur untuk mengatasi berbagai infeksi. Zat tersebut bekerja dengan cepat

sebab beberapa jamur menghasilkan unsur antibiotik.

Antibiotik adalah suatu zat pembunuh bakteri yang merupakan suatu obat yang

dapat membunuh atau memperlambat pertumbuhan bakteri. Antibiotik tidak punya efek

melawan virus, jamur, atau benalu. Antibiotik adalah satu kelas antimicrobials, suatu

kelompok lebih besar yang juga meliputi anti-viral, anti-fungal, dan obat anti-parasitik.

Tidak sama dengan perawatan sebelumnya untuk infeksi yang mencakup racun seperti

arsenik dan strychnine, antibiotik berlabel “magic bullets” obat yang menargetkan

penyakit tanpa merugikan orang yang menggunakannya.

Alexander Fleming sendiri terkenal karena dia merupakan ahli peneliti yang

sangat pandai, tetapi ceroboh dan laboratoriumnya sendiri sering terlihat berantakan.

Tahun 1928, setelah pulang dari liburan panjang, Fleming baru teringat akan bakteri-

bakteri dipiringan laboratorium lupa di simpan baik-baik, dan telah terkontaminasi

dengan sejenis jamur. Beberapa piring laboratorium yang berisikan bakteri di buang,

tetapi kemudian Fleming memperhatikan bahwa perkembangan bakteri pada daerah yang

terkontaminasi oleh jamur tersebut menjadi terhambat. Fleming kemudian mengambil

sampel contoh dari jamur tersebut dan menelitinya, dia menemukan bahwa jamur tersebut

berasal dari genus Penicillium. Inilah sebabnya mengapa obat tersebut bernama penicillin

atau penisilin (Indonesia).

3

Karena penisilin waktu itu sangat sukar untuk dikembangkan, Fleming putus asa

untuk mengembangkan antibiotik tersebut. Segera setelah Fleming tidak lagi

mengembangkan penisilin, Howard Florey dan Ernst Chain mengambil alih

pengembangan tersebut dan melakukan produksi besar-besaran dengan bantuan dana dari

pemerintah Amerika dan Inggris.

I.2. Tujuan

Tujuan yang ingin dicapai penulisan makalah ini adalah untuk mengetahui:

- Sejarah, manfaat serta pentingnya antibiotik penisilin

- Jenis dan mekanisme bekerjanya penisilin sebagai antibiotik

- Prinsip-prinsip produksi penisilin

- Jenis-jenis Prekursor penisilin sehingga produknya berbeda

- Efektifitas penisilin pada bakteri gram positif

- ß-Lactam antibiotic dan Cephalosporin beserta struktur kimianya

4

II. Isi

II.1. Manfaat dan Pentingnya Penisilin

Selama Perang Dunia II, penisilin membuat perbedaan besar dalam jumlah

kematian dan amputasi akibat luka yang terinfeksi antara pasukan Sekutu, tabungan yang

diperkirakan 12% -15% dari kehidupan. Ketersediaan sangat terbatas, namun, karena

kesulitan pembuatan penisilin jumlah besar dan oleh clearance ginjal obat cepat, yang

memerlukan dosis sering. Penisilin secara aktif diekskresikan, dan sekitar 80% dari dosis

penisilin dikeluarkankan dari tubuh dalam waktu tiga sampai empat jam pemakaian.

Memang, selama era awal penisilin, obat itu sangat langka dan sangat dihargai sehingga

menjadi kebiasaan untuk mengumpulkan urin dari pasien yang diobati, sehingga penisilin

dalam air seni dapat diisolasi dan digunakan kembali.

Ini bukan solusi yang memuaskan, sehingga para peneliti mencari cara untuk

memperlambat ekskresi penisilin. Mereka berharap untuk menemukan sebuah molekul

yang bisa bersaing dengan penisilin untuk transporter asam organik bertanggung jawab

atas ekskresi, seperti transporter yang secara istimewa akan mengeluarkan molekul

bersaing dan penisilin akan ditahan. Agen uricosuric probenesid terbukti cocok. Ketika

probenesid dan penisilin yang diberikan bersama-sama, probenesid kompetitif

menghambat ekskresi penisilin, meningkatkan konsentrasi penisilin dan memperpanjang

aktivitasnya. Akhirnya, kemunculan teknik produksi massal dan penisilin semi-sintetik

memutuskan masalah pasokan, sehingga penggunaan probenesid menurun.

5

Penicillin adalah antibiotik yang paling penting dan mempunyai beberapa indikasi

spesifik. Antibiotik adalah agen kemoterapi yang dibuat oleh mikroorganisme hidup, dan

bukan melalui sintesis kimia.

Penicillin adalah antibiotik yang digunakan untuk mengobati bermacam jenis

infeksi yang disebabkan oleh bakteri, atau lebih dikenal sebagai obat anti-bakteri.

Antibiotik seperti penicillin diproduksi oleh jamur Penicillium chrysogenum yang

membunuh mikroorganisme asing dan menghentikan replikasi mereka.

Bangun dasar dari semua Penisilin adalah asam 6-aminopenisilanat, yaitu suatu

dipeptida bisiklik dari sistein dan valin. Berbagai senyawa penisilin alam serta hasil

sintesis parsial berbeda terutama pada asam karboksilat, yang dengan gugus amino pada

posisi 6 membentuk amida. Di samping itu, gugus karboksil pada C-2 dapat terbebas atau

membentuk ester.  Dari penisilin alam yang ditemukan seperti Penisilin dari kultur

Penicillium notatum dan Penicillium chrysogenum, hanya benzilpenisilin (penisilin G)

yang memiliki aktivitas biologis praktis.

Pengembangan yang selanjutnya terjadi adalah dengan mengisolasi dan

memproduksi asam aminopenisilanat melalui pemecahan enzimatis benzylpenicilin,

yaitu: dengan pembentukan amida antara asam 6-amino-penisilaat dan berbagai asam

sehingga dapat dibuat sejumlah penisilin baru secara sintetik parsial.

Adapun keuntungan dengan mensintesis penisilin baru secara sintetik parsial,

kelemahan pada Penisilin G dapat diatasi, misalnya: kepekaan terhadap asam sehingga

pada pemakaian secara oral banyak yang tidak terabsorpsi, inaktivasi oleh Penisilinase,

ketidakefektifan terhadap mikroba Gram negatif umumnya.

II.2. Jenis-Jenis dan Mekanisme Kerja Penisilin

Benzatin benzilpenisilin atau benzatin penisilin adalah penisilin yang lambat

diserap pada sirkulasi, dimasukkan secara intramuskular atau disuntikkan pada otot, dan

akan terhidrolisa menjadi benzilpenisilin in vivo. Obat ini dipilih ketika konsentrasi

6

rendah benzilpenisilin diperlukan, memperpanjang kerja antibiotika 2-4 minggu setelah

dosis tunggal intramuskular.

Indikasi spesifik untuk benzatin penisilin:

Profilaksis dari demam reumatik

Sifilis awal atau laten

Gambar 1. Penisilin G (Benzilpenisilin)

Benzilpenisilin atau penisilin G adalah penisilin standar emas. Penisilin G secara

khusus diberikan tidak melalui mulut karena sifatnya yang tak stabil dengan asam

hidroklorat di lambung. Penisilin G adalah antibiotik pertama yang berfungsi secara

klinis, ditemukan oleh Howard Florey dan koleganya pada tahun 1939.

Indikasi spesifik untuk benzilpenisilin:

Selulit

Endokarditis bakteri

Meningitis

Pneumonia aspirasi, abses paru-paru

Sifilis

Septisemia pada anak-anak

7

Fenoksimetilpenisilin , atau dikenal dengan penisilin V, adalah penisilin yang

aktif secara oral (diberikan melalui mulut). Obat ini kurang aktif dibandingkan

benzilpenisilin. Obat ini hanya sesuai pada kondisi konsentrasi jaringan tinggi tidak

diperlukan.

Indikasi spesifik untuk fenoksimetilpenisilin:

Infeksi karena Streptococcus pyogenes

o Tonsilitis

o Faringitis

o Infeksi kulit

Profilaksis demam reumatik

Gingivitis sedang hingga parah (dengan metronidazol)

Prokain benzilpenisilin, atau penisilin prokain, adalah kombinasi dari

benzilpenisilin dengan prokain agen anestesi lokal. Obat disuntik melalui otot, secara

lambat akan diserap ke sirkulasi dan dihdrolisa menjadi benzilpenisilin.

Kombinasi ini bertujuan untuk mengurangi rasa sakit dan tidak nyaman karena suntikkan

penisilin yang banyak ke dalam otot. Perlakuakn ini sering digunakan pada kedokteran

hewan.

Indikasi spesifik untuk prokain benzilpenisilin:

Sifilis

Infeksi saluran pernapasan

Selulitis

Antraks

8

II.3. Prinsip Produksi Penisilin

Penisilin adalah hasil metabolit sekunder jamur Penicillium yang dihasilkan ketika

pertumbuhan jamur dihambat oleh stres. Hal ini tidak diproduksi selama pertumbuhan

aktif. Produksi juga dibatasi oleh umpan balik dalam jalur sintesis penisilin.

     α-ketoglutarate + AcCoA → homocitrate → asam L-α-aminoadipic → L-Lysine + β-

laktam

Produk-oleh L-Lysine menghambat produksi homocitrate, sehingga kehadiran lisin

eksogen harus dihindari dalam produksi penisilin.

Sel Penicillium tumbuh menggunakan teknik yang disebut kultur yang diberi-batch, di

mana sel-sel terus-menerus tunduk stres dan akan menghasilkan banyak penisilin.

Sumber karbon yang tersedia juga penting: Glukosa menghambat penisilin, sedangkan

laktosa tidak. PH dan tingkat nitrogen, lisin, fosfat, dan oksigen dari batch harus

dikendalikan secara otomatis.

Produksi Penisilin muncul sebagai suatu industri sebagai akibat langsung dari Perang

Dunia II. Selama perang, ada banyak pekerjaan yang tersedia di AS di bagian depan

rumah. Perang Dewan Produksi didirikan untuk memantau distribusi pekerjaan dan

produksi. Penisilin diproduksi dalam jumlah besar selama perang dan industri makmur.

Pada bulan Juli 1943, Perang Dewan Produksi menyusun rencana untuk distribusi massa

saham penisilin kepada pasukan Sekutu pertempuran di Eropa. Pada saat rencana ini, 425

juta unit per tahun sedang diproduksi. Sebagai akibat langsung dari perang dan Perang

Dewan Produksi, dengan Juni 1945 lebih dari 646.000.000.000 unit per tahun sedang

diproduksi.

Dalam beberapa tahun terakhir, metode bioteknologi diarahkan evolusi telah diterapkan

untuk menghasilkan oleh mutasi sejumlah besar strain Penicillium. Teknik ini diarahkan-

9

evolusi termasuk PCR rawan kesalahan, menyeret DNA, gatal, dan tumpang tindih untai

PCR.

Secara keseluruhan, ada total tiga langkah utama dan penting bagi biosintesis penisilin G

(benzilpenisilin)

Langkah pertama dalam biosintesis penisilin G adalah larutan dari tiga asam amino-α-

aminoadipic asam L, L-cysteine, L-valin menjadi sebuah tripeptide. Sebelum kondensasi

menjadi sebuah tripeptide, asam amino L-valin akan menjalani epimerization dan

menjadi D-valin. Setelah kondensasi, tripeptide yang bernama δ-(L-α-aminoadipyl)-L-

cysteine-D-valin, yang juga dikenal sebagai ACV. Sementara reaksi ini terjadi, kita harus

menambahkan dalam ACVS katalitik enzim yang diperlukan, yang juga dikenal sebagai

sintetase δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cysteine-D-valin. Ini ACVs enzim katalis diperlukan

untuk aktivasi dari tiga asam amino sebelum kondensasi dan epimerization transformasi

L-valin ke D-valin.

Langkah kedua dalam biosintesis penisilin G adalah dengan menggunakan enzim untuk

mengubah ACV menjadi isopenicillin N. enzim ini isopenicillin N sintase dengan gen

pcbC tertutup. Para tripeptide pada ACV maka akan mengalami oksidasi, yang kemudian

memungkinkan penutupan cincin sehingga cincin bisiklik terbentuk. Ia menunjukkan

bahwa, jika''''Penicillium notatum ditumbuhkan pada substrat yang tepat, akan

memancarkan zat dengan sifat antibiotik, yang dijuluki penisilin. Pengamatan kebetulan

memulai era modern penemuan antibiotik. Perkembangan penisilin untuk digunakan

sebagai obat tersebut diberikan untuk pemenang Nobel Australia Howard Walter Florey

bersama dengan pemenang Nobel Jerman Ernst Chain dan ahli biokimia Inggris Norman

Heatley.

II.4. Efektifitas Penisilin

Efektivitas antibiotik bervariasi dengan reaksi dari infeksi, yaitu kemampuan dari

antibiotik untuk menjangkau lokasi infeksi dan kemampuan dari bakteri untuk menentang

atau inaktivasi terhadap antibiotik. Beberapa antibiotik yang benar-benar dapat

membunuh bakteri disebut bactericidal, sedangkan yang mencegah pertumbuhan bakteri

disebut bacteriostatic.

10

Penisilin hanya aktif melawan terhadap bakteri Gram-Positif yang mempunyai suatu

lapisan peptidoglikan tebal pada dinding selnya dan tidak aktif melawan jenis bakteri

Gram-Negatif.

Penisilin bekerja melawan bakteri Gram-positif seperti Staphylococcus sp dan

Pneumococcus sp dengan cara menghambat sintesis dinding sel bakteri, crosslinking dari

peptidoglikan polimer dicegah oleh enzim transpeptidase dari penicillin menyebabkan

dinding sel menerima air kelebihan yang menyebabkan dinding-dinding sel bakteri retak

atau lysis.

II.5. ß-Lactam antibiotic dan Cephalosporin

Antibiotik ß-Lactam adalah golongan antibiotika yang memiliki kesamaan

komponen struktur berupa adanya cincin ß-Lactam dan umumnya digunakan untuk

mengatasi infeksi bakteri. Terdapat sekitar ± 56 macam antibotik ß-Lactam yang

memiliki aktivitas antimikrobial pada bagian cincing ß-Lactamnya dan apabila cincin

tersebut dipotong oleh mikroorganisme maka akan terjadi resistensi terhadap antibiotik

tersebut.

Antibiotik β-laktam bekerja dengan menghambat pembentukan peptidoglikan di

dinding sel. Beta -laktam akan terikat pada enzim transpeptidase yang berhubungan

dengan molekul peptidoglikan bakteri, dan hal ini akan melemahkan dinding sel bakteri

ketika membelah. Dengan kata lain, antibiotik ini dapat menyebabkan perpecahan sel

(sitolisis) ketika bakteri mencoba untuk membelah diri.

Pada bakteri Gram positif yang kehilangan dinding selnya akan menjadi

protoplas, sedangkam Gram negatif menjadi sferoplas. Protoplas dan sferoplas kemudian

akan pecah atau lisis.

Antibiotik sefalosporin terbagi menjadi 3 generasi, yang pertama adalah

cephalothin dan cephaloridine yang sudah tidak banyak digunakan. Generasi kedua

(antara lain: cefuroxime, cefaclor, cefadroxil, cefoxitin, dll.) digunakan secara luas untuk

mengatasi infeksi berat dan beberapa di antaranya memiliki aktivitas melawan bakteri

anaerob[. Generasi ketiga dari sefalosporin (di antaranya: ceftazidime, cefotetan,

11

latamoxef, cefotetan, dll.) dibuat pada tahun 1980-an untuk mengatasi infeksi sistemik

berat karena bakteri gram negatif-basil.

Seperti antibiotik Betalaktam lain, mekanisme kerja antimikroba Sefalosporin

ialah dengan menghambat sintesis dinding sel mikroba. Yang dihambat adalah reaksi

transpeptidase tahap ketiga dalam rangkaian reaksi pembentukan dinding sel.

Sefalosporin aktif terhadap kuman gram positif maupun garam negatif, tetapi

spektrum masing-masing derivat bervariasi.

Hingga tahun 2006 golongan Sefalosporin sudah menjadi 4 generasi, pembedaan generasi

dari Sefalosporin berdasarkan aktivitas mikrobanya dan yang secara tidak langsung

sesuai dengan urutan masa pembuatannya.

Berikut merupakan penggolongan generasi Sefalosporin :

Berdasarkan khasiat antimikroba dan resistensinya terhadap betalakmase, sefalosporin

lazimnya digolongkan sebagai berikut :

1. Generasi ke I, yang termasuk dalam golongan ini adalah Sefalotin dan sefazolin,

sefradin, sefaleksin dan sefadroxil. Zat-zat ini terutama aktif terhadap cocci Gram positif,

12

tidak berdaya terhadap gonococci, H. Influenza, Bacteroides dan Pseudomonas. Pada

umumnya tidak tahan terhadap laktamase.

2. Generasi ke II, terdiri dari sefaklor, sefamandol, sefmetazol, dan sefuroksim lebih aktif

terhadap kuman Gram-negatif, termasuk H.influenza, Proteus, Klensiella, gonococci dan

kuman-kuman yang resisten untuk amoksisilin. Obat-obat ini agak kuat tahan-laktamase.

Khasiatnya terhadap kuman Gram-positif (Staph dan Strep) lebih kurang sama.

3. Generasi ke III, Sefoperazon,sefotaksim, seftizoksim, seftriaxon, sefotiam, sefiksim,

sefpodoksim, dan sefprozil. Aktivitasnya terhadap kuman Gram-negatif lebih kuat dan

lebih luas lagi dan meliputi Pseudomonas dan Bacteroides, khususnya seftazidim.

Resistensinya terhadap laktamase juga lebih kuat, tetapi khasiatnya terhadap stafilokok

jauh lebih rendah.

4. Generasi ke IV, Sefepim dan sefpirom. Obat-obat baru ini (1993) sangat resisten

terhadap laktamase, sefepim juga aktif sekali terhadap Pseudomonas.

Gambar 2. Strutur Sefalosporin

Pembuatan Antibiotik Sefalosporin

Cendawan C. acremonium ditumbuhkan pada agar-agar miring selama 7 hari, koloninya

disuspensikan dengan akuades steril dan dituangkan ke dalam cawan petri steril yang

selanjutnya diletakkan di bawah lampu ultraviolet (UV) yang telah dikondisikan dengan

jarak 15 cm. Pengambilan contoh sebanyak 1 ml dilakukan tepat pada saat cawan petri

mulai diletakkan di bawah lampu UV (0 menit) sampai 50 menit dengan interval

pengambilannya setiap 5 menit. Contoh dimasukkan ke dalam tabung reaksi berisi 9 ml

akuades steril, dikocok, dan didiamkan selama 30 menit dalam gelap. Dari setiap contoh

tersebut dibuat kurva matinya untuk mengetahui jarak dan waktu radiasi yang tepat.

13

Selain itu juga dicoba kombinasi mutasi menggunakan sinar UV dan metode kimia

menggunakan etil metana sulfonat (EMS). Mutan terpilih diseleksi lagi untuk

mendapatkan mutan unggul yang menghasilkan antibiotik sefaloporin C.

Penggunaan sinar UV 254 nm pada jarak 15 cm dari objek selama 29 menit dapat

meningkatkan produksi sefalosporin C sebesar 128.0% dari hasil mutasi I dan 149.1%

dari hasil mutasi II. Produksi sefalosporin C dapat ditingkatkan dengan mutasi fisik

menggunakan sinar UV yang dikombinasikan dengan cara kimia menggunakan EMS

dengan konsentrasi 160 µl/ml selama 45 menit, yakni menghasilkan kenaikan produksi

sefalosporin C sebesar 198.8% pada mutan GBKI-17.

Penggunaannya

Sebagian besar dari sefalosporin perlu diberikan parenteral dan terutama digunakan di

rumah sakit.

1. Generasi I, digunakan per oral pada infeksi saluran kemih ringan dan sebagai obat

pilihan kedua pada infeksi saluran napas dan kulit yang tidak begitu parah dan bila

terdapat alergi untuk penisilin.

2. Generasi II atau III, digunakan parenteral pada infeksi serius yang resisten terhadap

amoksisilin dan sefalosporin generasi I, juga terkombinasi dengan aminoglikosida

(gentamisin, tobramisin) untuk memperluas dan memperkuat aktivitasnya. Begitu pula

profilaksis pada antara lain bedah jantung, usus dan ginekologi. Sefoksitin dan

sefuroksim (generasi ke II) digunakan pada gonore (kencing nanah) akibat gonokok yang

membentuk laktamase.

3. Generasi III, Seftriaxon dan sefotaksim kini sering dianggap sebagai obat pilihan

pertama untuk gonore, terutama bila telah timbul resistensi terhadap senyawa fluorkuinon

(siprofloksasin). Sefoksitin digunakan pada infeksi bacteroides fragilis.

4. Generasi IV, dapat digunakan bila dibutuhkan efektivitas lebih besar pada infeksi

dengan kuman Gram-positif.

14

III. Penutup

III.1. Kesimpulan Antibiotik adalah suatu zat pembunuh bakteri yang merupakan suatu obat yang dapat

membunuh atau memperlambat pertumbuhan bakteri

Penisilin adalah antibiotik yang digunakan untuk mengobati bermacam jenis infeksi yang

disebabkan oleh bakteri, atau lebih dikenal sebagai obat anti-bakteri

Penisilin adalah hasil metabolit sekunder jamur Penicillium

Penisilin hanya aktif melawan terhadap bakteri Gram-Positif yang mempunyai suatu

lapisan peptidoglikan tebal pada dinding selnya dan tidak aktif melawan jenis bakteri

Gram-Negatif

Antibiotik ß-Lactam adalah golongan antibiotika yang memiliki kesamaan komponen

struktur berupa adanya cincin ß-Lactam dan umumnya digunakan untuk mengatasi

infeksi bakteri

Sefalosporin aktif terhadap kuman gram positif maupun garam negatif, tetapi spektrum

masing-masing derivat bervariasi

15

III.2. Saran

Efektivitas antibiotik bervariasi dengan reaksi dari infeksi, yaitu kemampuan dari

antibiotik untuk menjangkau lokasi infeksi dan kemampuan dari bakteri untuk menentang

atau inaktivasi terhadap antibiotik. Untuk itu penggunaan antibiotik sebaiknya dilakukan

sesuai dengan petunjuk dokter agar sesuai dengan kebutuhannya. . Semakin tingi

penggunaan antibiotik semakin tinggi pula tekanan selektif proses evolusi dan poliferasi

strain mikroorganisme yang bersifat resisten. Mikroorganisme patogen yang resisten

terhadap antibiotik sangat sulit dieliminasi selama proses infeksi, dan infeksi oleh

beberapa strain bakteri dapat berakibat letal (kematian).

Daftar Pustaka

Aguskrino. 2011. Resistensi Mikroorganisme terhadap Antibiotik. http://aguskrisnoblog. wordpress.com /2011/01/14/ resistensi-mikroorganisme-terhadap-antibiotik/. Diakses pada tanggal 17 Mei 2011.

Anonim. 2010. Antibiotik: Mekanisme Cara Kerja dan Klasifikasinya. http://sectiocadaveris.wordpress.com/artikel-kedokteran/antibiotik-mekanisme-cara-kerja-dan-klasifikasinya/. Diakses pada tanggal 17 Mei 2011.

Anonim. 2010. Produksi Penisilin. http://www.news-medical.net/health/Penicillin-Production.aspx.Diakses pada tanggal 17 Mei 2011.

Hanayuliana. 2011. Obat Anti Bakteri yang Menghambat Sintesis Dinding Sel (Penicillin). http://hanayuliana.wordpress.com/2011/01/15/kimia-medisinal-penicillin/. Diakses pada tanggal 17 Mei 2011.

Muehlen. 2008. Penicillin dan Penggunaannya dalam Veteriner. http://muehlen-bekia.blogspot.com/2008/07/penicillin-dan-penggunaanya-dalam-dunia.html. diakses pada tanggal 5 Mei.

Sinta Sasika Novel. 2009. Pahami Antibiotik.http://novelss. wordpress.com /2009/05/15/antibiotik/.Diakses pada tanggal 5 Mei 2011.

16

Valdis Rein. 2011. Sefalosporin. http://valdisreinaldo.blogspot.com/2011/03/sefalosporin.html. Diakses pada tanggal 17 mei 2011.

Wikipedia. 2011. Antibiotik ß-Lactam. http://id.wikipedia.org/wiki/Antibiotik_beta-laktam6 Maret 2011. Diakses pada tanggal 17 Mei 2011.

Wikipedia. 2011. Penisilin. http://id.wikipedia.org/wiki/Penisilin. Diakses pada tanggal 17 Mei 2011.

17