ジアステレオ選択的な Darzens 縮合を用いた

エポキシ –γ–ラクタム環含有天然物 L-755,807 の全合成

Total Synthesis of L -755,807 via Construct ing of Epoxy–γ–Lactam

Ring by Using a Diastereoselect ive Darzens Condensat ion

平成 26 年度入学

田中 耕作三世 （ Ta n a k a , K o s a k u I I I）

指導教員

古源 寛

目次

序論 1

第一章 L-755,807 の合成戦略及び推定構造について 6

第二章 Darzens 縮合を鍵とするエポキシ－ γ－ラクタム環の改良合

成法の開発

第一節 これまでの合成法の問題点と新たな合成戦略 10

第二節 ジアステレオ選択的な Darzens 縮合の開発 12

第三節 エポキシ－ γ－ラクタム環部の改良合成 20

第三章 HWE 試薬を用いたテトラエン側鎖の合成検討

第一節 テトラエン側鎖の合成戦略 22

第二節 HWE 試薬を用いたテトラエン側鎖の合成 24

第四章 L-755,807 の全合成

第一節 環部セグメントと側鎖セグメントのカップリング及び酸

化の検討 32

第二節 側鎖部に関する異性体の合成 40

第五章 L-755,807 の構造決定

第一節 L-755,807 の側鎖に位置する不斉中心の立体配置の決定

42

第二節 L-755,807 の環部の推定構造の訂正及び全立体構造の決定

43

第六章 L-755,807 およびその類似化合物のアミロイド β 凝集阻害に

おける活性評価 47

総括 48

実験の部 53

参照文献 117

略語表

t -Bu: t -butyl

n-BuLi: n -butyl l i thium

t -BuOK: potassium t -butoxide

DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane

DBU: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec -7-ene

DIBAL-H: di isobutylaluminium hydride

DMF: N,N -dimethyl formamide

DMP: Dess-Mart in periodinane

DMSO: dimethyl sul foxide

Et : ethyl

HWE: Horner-Wadsworth-Emmons

KHMDS: potassium hexamethyldis i lazide

LHMDS: l i thium hexamethyldis i laz ide

Me: methyl

i -Pr: i -propyl

PyBOP: 1H-benzot r iazole-1-yloxyt r is(pyrrol idine -1-yl)phosphonium ・

hexafluorophosphate

TBAF: tet rabutylammonium fluoride

TBDPS: t -butyldiphenyls i l yl

THF: tet rahydrofuran

Ts: tosyl

1

序論

近年、以前よりも悪性腫瘍や生活習慣病などの疾患に羅患する人

の割合が年々増加し始め、医療の発達により人々の寿命が延びたも

のの、QOL が低下するというジレンマが生じている。中でも著しく

QOL に悪影響を与えている原因の一つが認知症である。認知症は患

者本人のみならず、患者の家族を始め周囲の人々にかける負担が極

めて大きいだけでなく、根本的な治療薬が存在しないため、他の疾

患に比べて薬剤による治療の貢献度および満足度が著しく低い。そ

こでこの医療ニーズに応えるべく、画期的新薬の創製が待ち望まれ

ている (Figure 1 )｡ 1 )

Figure 1. Unmet medical needs

2

認知症には様々な原因が存在しているが、いずれも脳細胞の死滅

が引き金となることが知られている。認知症の大部分を占めるのが、

血管性認知症とアルツハイマー型認知症である。血管性認知症は、

脳梗塞や脳出血、くも膜下出血などの脳卒中により脳細胞が死滅す

ることに起因し、それらの原因である高血圧、糖尿病などを治療す

ることで、予防や進行の抑制が可能であると言われている ｡ 2 ) 一方、

アルツハイマー型認知症は、アミロイド β が脳に沈着し、神経細胞

の減少に加え、脳の萎縮が進行した場合に発症する。しかし、その

詳細な発症メカニズムは明らかになっていないため、治療はおろか

予防も困難である。アルツハイマー型認知症は未だ不明な点が多い

にも関わらず、患者数は右肩上がりであり、その原因解明と根本的

な治療薬の創製が臨まれている。

現在、臨床における主要なアルツハイマー型認知症の治療法は、

その進行を遅らせることや周辺症状の緩和などの対症療法である。

最も有効な治療薬として知られている薬剤は、アセチルコリンエス

テラーゼ阻害薬 tacrine、 donepezi l、 r ivast igmine、 galantamine である

(Figure 2 )。これらの薬剤は、アルツハイマー型認知症の初期に脳内

で特異的に減少する神経伝達物質アセチルコリンの分解を阻害し、

脳内に留まるアセチルコリンの量を高いレベルに保つ。その結果、

神経細胞間の伝達を促進するため、認知症が軽度の場合にはある程

度の効果が見られる｡3 )また、グルタミン酸 N -methyl -D -aspartate 受容

体拮抗薬作用を有する memantine (Figure 2 )は、グルタミン酸の異常

な活性化を防ぐことで、記憶や学習機能の障害を抑制するものであ

り、中等度から重度のアルツハイマー型認知症の患者に用いられる。

3

このように現在、アルツハイマー病の治療薬として使用されてい

るものの数はほんのわずかに限られており、さらにこれらの薬剤は

いずれも症状の進行を遅らせる効果に留まるため、アルツハイマー

型認知症の根本的な治療を期待することはできない。

近年になり、アルツハイマー病の原因タンパク質とされているア

ミロイド β を除去するため、アミロイド β に対する抗体医薬品の開

発研究が活発に展開されている。その結果、脳内のアミロイド β を

除去することに成功したが、症状の改善は見られないという想定外

の知見が得られた。そこで、治療は脳内にアミロイド β が凝集した

後ではなく、アミロイド β が凝集以前、もしくは脳内に蓄積する前

に治療を開始することが重要であると考えられるようになってきた。

また、アルツハイマー型認知症のアミロイド β が沈着するよりも以

前の超初期段階において、215 のアミノ酸残基からなる HMGB1 とい

う細胞外分子により MARCKS というリン酸化酵素プロテインキナー

ゼ C（ PKC）が活性化され、神経突起が減少することが明らかになっ

た。この研究から PKC を阻害することにより神経細胞の変性や脱落

を防ぎ、さらに神経細胞の分化を促すような治療薬を開発できれば

認知症の予防や根治が可能になると考えられる｡4 )

4

Figure 2 . Example of ant i -Alzheimer drugs

このような背景のもと認知症の根本的治療薬の開発を目指し、新

規生物活性化合物の宝庫と言われる天然物資源から有用な生物活性

を 有 す る 化 合 物 の 探 索 研 究 が 活 発 に 行 わ れ て い る 。 こ れ ま で に

epolactaene (1 )5 )や fusarin C (2 )6 )などの神経突起伸長作用を有する有

用な天然物が単離されており、アルツハイマー型認知症のリード化

合物として注目されている (Figure 3 )。これらの天然物はいずれも高

度に官能基化された γ-ラクタム環を有しており、その生物活性の発

現にはこの共通部分が重要な役割を果たしているのではないかと推

定されている｡ 7 )

さ て 、 1996 年 に Merck の グ ル ー プ は 真 菌 の 一 種 で あ る

Microsphaeropsis sp .から非ペプチド性の bradykinin B 2 受容体アンタ

ゴニストとして L-755,807 (3 )を単離した｡8 ) L-755,807 (3 )は、 1 や 2

と同様にエポキシ –γ–ラクタム構造を有することから、これらと同様

の作用を示すことが期待される。さらに、これまで bradykinin 受容

体拮抗作用は炎症性疾患治療薬の活性の指標とされてきたが、最近

5

になり本作用を有する化合物郡はアルツハイマー病等の認知症に有

効であることが報告されている｡ 9 , 1 0 )

以上のことから、L-755,807 (3 )は bradykinin 受容体拮抗作用を有す

る新しいタイプのアルツハイマー病治療薬の候補として注目を集め

ている。

Figure 3. Epoxy-γ- lactam-containing natural products

L-755,807 は上述のような魅力的な生物活性を有しており、アルツ

ハイマー病治療薬開発に向けた構造活性相関研究へと展開していく

ことが期待される。しかし、L-755,807 (3 )の立体構造の推定に関して、

これまでに複数の報告があるものの、未だその相対および絶対立体

配置は決定されていない。そこで、L-755,807 (3 )の全合成による構造

確認が求められている。

著者は、アルツハイマー型認知症の天然物リードとして期待され

る L-755,807 (3 )の実用性の高い全合成経路の開発による本天然物の

完全な構造決定を目的として本研究を展開した。

6

第一章 L-755,807 の合成戦略

第一節 L-755,807 の推定構造について

L-755,807 (3 )の平面及び立体構造は Merck のグループによって、以

下に述べるように推定されている (Figure 4)｡8 )

Figure 4. Structure elucidat ion of L-755,807 by Merck

すなわち、 3 の HMBC と COSY を用いて、A、B、C、D の部分構

造を決定し、各部分の結合の繋がりは、各スペクトルデータ（HMBC、

NOESY、ROESY 相関）によって確認している。また、テトラエン部

の幾何配置はオレフィンプロトンのカップリング定数が 11－ 15Hz で

あること、H-15 と H-17 間に NOESY 相関を確認できたことから、全

て E 配置であると決定した。環部の相対立体配置については、H-4

と H-7/H-8 間に NOESY 相関が見られたことから、H-4 と i -Pr 基は cis

配置であると決定した。しかしながら、テトラエン側鎖部に存在す

7

る 2 つの Me 基の相対及び絶対立体配置は決定されていない。

そこで古源らと Clark らのグループが独立して構造決定に関する

研究を行い、環部と側鎖部の推定立体構造をそれぞれ提出した｡11 , 1 2 )

古源らのグループでは、 L-755,807 (3 )が epolactaene (1 )と非常に類

似したエポキシ –γ–ラクタム環構造を有することに着目し、両化合物

が同じ絶対立体配置を有すると推定し、 3 のエポキシ－ γ－ラクタム

環部の光学活性モデルとして化合物 4 を合成した (Table 1 )｡11）その

詳細は第二章第一節で述べる。得られた 4 と天然物 1 の 1 H 及び 1 3C

NMR スペクトルを比較した結果、非常に良い一致を示したことから、

天然物 3 のエポキシ－ γ－ラクタム環部は合成した 4 と同じ相対立体

配置を有することが強く示唆された。また、天然物 3 とモデル化合

物 4 の比旋光度の符号が一致したことから、天然物 3 の環部の絶対

立体配置も 4 と同じである可能性が高いと推測した。

Table 1 . Chemical shif ts in 1 H and 1 3 C NMR for the proposed L-755,807

and model compound

8

一方 Clark らは、下図に示す L-755,807 (3 )の側鎖部に相当するトリ

エンモデル化合物の両ジステレオマー 5 及び 6 をそれぞれ合成し、モ

デル化合物と天然物の 1 3C NMR のスペクトルデータの比較を行った

(Table 2 )。その結果、 syn 体 5 のほうが ant i 体 6 よりも天然物と良い

一致を示すことが判明した。この結果は天然物の 23 位及び 24 位の 2

つの Me 基の相対立体配置が syn であることを示唆するものである｡

1 2 ) また、これらの結果は Hoffmann らが行った MM3/SOS-DFPT/IGLO

を用いた計算化学的な手法により得られた結果からも支持されてい

る 1 3 )。

Table 2 . Chemical shif ts in 1 3C NMR for the proposed L-755,807 and

model compounds 5 and 6

以上の知見より、L-755,807 の構造は (R ,R )-3 もしくは (S ,S )-3 のいず

れかであると推定された。そこで著者は、アルツハイマー型認知症

治療薬のシード化合物として期待される L-755,807 の相対及び絶対

立体配置を決定することを目的として、推定構造 (R ,R ) -3 及び (S ,S ) -3

の全合成を下記の基本戦略に従い行うことにした (Scheme 1 )。

9

以降、第二章ではエポキシ－ γ－ラクタム環部に相当する 8a の合成

について、続く第三章ではテトラエン側鎖部 (S ,S )-3 の合成について

それぞれ詳述する。

Scheme 1 . Retrosynthet ic analysis of the proposed L -755,807

10

第二章 Darzens 縮合を鍵とするエポキシ－ γ－ラクタム環の改良合

成法の開発

第一節 これまでの合成法の問題点と新たな合成戦略

Clark らのグループは L-755,807 のエポキシ－ γ－ラクタム環の前駆

体である γ－ラクタム環部の合成法を報告している。この方法は各段

階の収率が低いだけでなく、ラセミ体での合成であるなどの問題が

あった (Scheme 2 )｡1 4 )

Scheme 2. Clark’s work on the synthes is of γ- lactam compound

次に、古源らが開発した L-755,807 のエポキシ－ γ－ラクタム環部

の合成ルートを Scheme 3 に示す｡11 )

α-ヒドロキシイソ吉草酸 ( (S )-10 )を原料とし、α-ベンジルオキシア

ルデヒド (S )-11 へと誘導した後、マロン酸エステルとの立体選択的な

アルドール反応を用いて (S )-ant i -12 を合成した｡ 5 ) この合成ルートで

は鍵となるアルドール反応のジアステレオ選択性や収率は高いもの

の、エポキシドまでの誘導化に 3 段階を要することや、アルドール

付加体からエポキシドまでの中間体が不安定で扱いが容易でないこ

と、更に脱離反応などの副反応を抑制するために反応の温度管理が

煩雑である等の問題が存在した。

11

Scheme 3. Our previous work on the synthesis of L -755,807

著者は古源らの合成法に着目し、その合成法が抱える問題点を解

決することで効率的な合成法を確立できると考え、特に不安定な中

間体を経由しない合成ルートを構築することとした。すなわちアル

ドール反応に用いるマロン酸エステルをブロモマロン酸エステルに

変更すれば、Darzens 縮合が利用でき、中間体を経由せず一挙にエポ

キシドが得られるため、工程の大幅な短縮化が可能になると考えた。

そこで、Darzens 縮合を鍵反応とするエポキシ－ γ－ラクタム環部の

効率的な改良合成法の開発に向け、研究を開始した。

Scheme 4. Synthet ic plan for epoxide 15 by using Darzens condensat ion

12

第二節 ジアステレオ選択的な Darzens 縮合の開発

まず、 Scheme 3 で示したアルドール反応の条件で (Scheme 3 ,

(S)-11 から (S )-ant i -12 )、アルデヒド 11 とブロモマロン酸ジ - ter t -ブチ

ルとの、Darzens 縮合を試みたが、反応は全く進行せず原料を回収し

た (Table 3、 entry 1 )。 反応が進行しなかった原因は以下の 1、 2 の

いずれかであると考察した。

Table 3. Optimizat ion of react ion condi t ions on Darzens condensat ion

13

1. アルデヒド 11 に対するブロモマロン酸ジ - t er t -ブチルの求核付加

が困難である (Scheme 5 )

Scheme 5. Unsuccessful Darzens condensat ion

2 . アルドール反応は進行したものの、酸素と亜鉛の高い親和性が閉

環反応の妨げとなり、後処理の際にレトロアルドール反応が起こり、

原料を回収した (Scheme 6 )

Scheme 6. Unsuccessful Darzens condensat ion

す で に ブ ロ モ マ ロ ン 酸 ジ - ter t - ブ チ ル を 用 い た aza-Darzens

az ir idinat ion の例 1 5 )は報告されていることから、著者は後者が主原因

であると考えた。そこで ZnCl2 を用いずに反応を行ったところ、–78 °C

では反応は進行しなかったものの、反応温度を室温まで昇温すると

原料は消失し、 syn： ant i ＝ 4 .6： 1 の立体選択性、収率 85％で目的

のエポキシドを得ることができた (entry 2 )。塩基として NaHMDS、

14

KHMDS、t -BuOK を用いると、定量的にエポキシドが得られたが立体

選択性は低下した (enties 3 -5 )。また、塩基として DBU も検討したが、

アルデヒドとブロモマロン酸エステルの分解を伴い、反応系内が複

雑化した (entry 6 )。

最も高い選択性で syn 体のエポキシドを与えた塩基である LHMDS

を固定し、溶媒を極性の高い THF から無極性のトルエンに変更した

(entry 7 )。その結果、収率は 40％と中程度に留まったものの、選択

性が syn： ant i ＝ 11.5： 1 と大幅に向上した。

さらに本反応における基質に存在する保護基の影響を確認するた

め、Bn 基よりも小さく、キレート能に優れている SEM 基で検討した

(entries 8、 9 )。 SEM 基では THF 溶媒中、KHMDS を用いて反応を行

ったところ、定量的にエポキシドを得ることができたが、立体選択

性は著しく低下した。トルエン溶媒中、塩基として LHMDS を用いた

ところ、多くの副生成物を与えたものの、中程度の収率かつ完全な

syn 選択性で目的物を与えた (entry 9 )。

副生成物の一つが反応混合物の NMR から 16 であると推定できた

ことから、中程度の収率に留まった原因は、求核攻撃した際に生じ

るアルコキシドが SEM 基の TMS と反応したことによるものであると

推察した (Scheme 7 )。そこで保護基を MEM 基へと変更したところ、

収率 80％かつ完全な syn 選択性で目的のエポキシドを得ることがで

きた (entries 10、 11 )。更に保護基を TBDPS 基へと変えて検討した

ところ、完全な syn 選択性かつ収率 94％と極めて良好な結果を与え

た (entry 12 )。しかしながら、トルエン溶媒に THF を添加した場合

には、大幅に選択性が低下した結果となってしまった (entry 13 )。

15

求核剤の嵩高さが立体選択性に与える影響を確認するため、ブロ

モマロン酸ジ - ter t -ブチルからブロモマロン酸ジメチル 17 を用いて

反応を試みたが、17 を LHMDS で処理すると、二量体 18 が生成する

のみであった (Scheme 7 )。

Scheme 7. Byproduct in the diastereoselect ive Darznes condensat ion

なお得られた生成物の立体配置は以下のように決定した。エポキ

シド 15 を脱保護し、得られた化合物のスペクトルデータを既知化合

物 ant i -19 と比較したところ、主生成物は ant i -19 と一致しなかった

ことから、syn -19 であると推定した (Scheme 8 )。また、MEM 基、TBDPS

基で行った生成物も脱保護したところ、既知物である ant i -20 と一致

しなかったことから syn 体と確認した｡11 )

Scheme 8. Configurat ion assignment of the products by Darzens

condensat ion

16

保護基として MEM 基または TBDPS 基を有する基質では溶媒にト

ルエン、塩基として LHMDS を用いると完全な syn 選択性で Darzens

縮合が進行することが明らかとなった。そこで次に本反応の基質一

般性を確認するため、様々な基質で同反応の検討を行った (Table 4 )。

乳酸から誘導できる α-アルコキシアルデヒドを TBDPS 基または

MEM 基で保護した基質 21a、 b で検討したところ、 TBDPS 基で保護

した基質 21a では立体選択性が低下した (entry 1 )。一方、MEM 基で

保護した 21b では完全な syn 選択性で反応が進行したものの、収率は

中程度であった (entry 2 )。Table 3 において 3 番目に良い結果を与え

た、トルエン溶媒中、塩基として t -BuOK を用いる条件 (Table 3、entry

11 )で反応を行ったところ、高い立体選択性 (syn： ant i ＝ 11： 1)を維

持しつつ、収率は 97%と大幅に改善した (entry 3 )。この条件を最適

条件とし、他の基質にも適用した。

Table 4. Optimizat ion of react ion condi t ions on Darzens condensat ion

様々な基質で Darzens 縮合を検討した結果、脂肪族アルデヒド 23、

25 及び 27 では高い立体選択性かつ収率で反応が進行した (Table 5、

entries 1-3 )。しかし、2-ヒドロキシ -3 ,3-ジメチル酪酸から誘導したア

17

ルデヒド 29 では反応が進行しなかった (entry 4 )。これは求電子部位

であるアルデヒド近傍が混み合っているため、ブロモマロン酸ジ

- ter t -ブチルによる求核攻撃がブロックされたためと推定した。また、

マンデル酸から誘導した基質 31 では、中程度の立体選択性と収率で

あった。収率が低いことは、マンデル酸由来のアルデヒド 31 の α 位

に酸性度の高いプロトンを有することが主な原因であろうと推察し

た (entry 5 )。

Table 5. Substrate scope for syn -select ive Darzens r eact ion

本反応の機構は以下のように推定した (Figure 5)。

以前、古源らがマロン酸ジ - ter t -ブチルを用いた立体選択的なアル

ドール反応を開発した際に、syn 体および ant i 体のアルドール付加体

に対してそれぞれ塩基を作用させたところ、いずれも syn 体および

ant i 体の 2：3 の異性体混合物に与えたことから、マロン酸ジ - t er t -ブ

18

チルのアルドール反応は平衡反応であると考えられる (Scheme 9 )｡

1 6 ) このことから著者はブロモマロン酸ジ - ter t -ブチルの Darzens 縮合

もアルドール付加段階は平衡状態にあると推定した。

Scheme 9. Treatment of aldol adducts 33 wi th LHMDS

また塩入らは、彼らが開発した不斉 Darzens 縮合の律速段階はエポ

キシドの形成段階であると報告していることから、今回開発した syn

選択的な Darzens 縮合も同様の機構で進行しているはずである｡1 7 )

以上のことを踏まえ、 syn 選択的な Darzens 縮合の反応機構を次の

ように考察した (Figure 5)。生成したアルドール付加体は ant i 体の

エポキシドを与える遷移状態 I I I と syn 体エポキシドを与える遷移状

態 IV を経由し、反応が進行する。この際アルドール付加体はエーテ

ル酸素が金属イオンに強く配位することで安定化すると考えられる。

TBDPSO 基は一般的に配位能が低いと考えられているが、本反応では

トルエン溶媒に THF を添加すると立体選択性が低下することから、

TBDPSO 基も MEMO 基と同様に金属イオンに配位している可能性が

高い (Table 5、 entry 13 )。ここで ant i 体を与える遷移状態 I I I は、嵩

高い ter t -ブトキシカルボニル基とアルキル側鎖 R との間に大きな立

体反発が生じ、エポキシドの形成に大きなエネルギーを必要とする。

一方、遷移状態 IV は、Br とアルキル側鎖 R の立体反発が比較的小さ

いだけでなく、 Br が脱離することでこの立体反発が解消されるので

19

比較的小さなエネルギーでエポキシドを形成出来きるため、syn 体の

エポキシドが立体選択的に生成したと説明できる。

Figure 5. P lausible react ion mechanisms

今回見出したブロモマロン酸エステルを用いた Darzens 縮合は初

の “substrate control”によるジアステレオ選択的な Darzens 縮合の例で

あろう。この反応は多種多様なエポキシ－ γ－ラクタム環の合成に適

用可能な、非常に有用性の高い反応であると考えている。

第 三 節 では こ のジ ア ス テレ オ 選択 的 な Darzens 縮合 を 用い た

L-755,807 の環部合成について述べる。

20

第三節 エポキシ－ γ－ラクタム環部の改良合成

前節で、ブロモマロン酸ジ - t er t -ブチルと α -アルコキシアルデヒド

との syn 選択的な Darzens 縮合を開発することができたので、続いて

L-755,807 の環部合成について検討した。

D-バリン (34 )を出発原料とし、TBDPS 基で保護した α-アルコキシ

アルコール 35 を既知の方法に従い 4 段階で合成した (Scheme 10 )。

次に 35 をパリックデーリング酸化によりアルデヒドに変換した後、

先の Darzens 縮合の条件に付したところ、完全な syn 選択性かつ 2 段

階収率 94％で目的のエポキシド syn -15d をラセミ化することなく得

ることができた。

Scheme 10. Synthesis of opot ical ly act ive epox ide syn -15d

続いて、 syn -15d から 4 段階の変換で 8a を合成した (Scheme 11 )。

まず、ギ酸により syn -15d の t -ブチル基の除去を行ったところ、予期

せぬ事に TBDPS 基の脱保護も同時に進行し、ラクトン体 syn -20 が得

られた。その後 PyBOP を用いて Weinreb アミド 36 を得た。その後

36 にアンモニアを作用させることでラクトンを開環し、生じた 37 の

ヒドロキシ基を TMS 基で保護することで目的のエポキシ –γ–ラクタ

ム環に相当するセグメント 8a を合成することができた。

21

Scheme 11. Synthes is of Weinreb amide 8a

従来の合成法ではアミド 8a を合成するのに 15 段階要したが、今

回 syn 選択的な Darzes 縮合を開発したことで、 10 段階に短縮するこ

とができ、効率的にエポキシ –γ–ラクタム環セグメント構築できた。

続いてテトラエン側鎖部の合成検討に取り掛かった。

22

第三章 HWE 試薬を用いたテトラエン側鎖の合成検討

第一節 テトラエン側鎖の合成戦略

テトラエン側鎖の逆合成解析を Scheme 12 に示す。

推定構造 (S ,S )-3 から逆合成される側鎖セグメント (S ,S )-9 は、アリ

ルアルコール (S ,S )-38 から E 選択的なヨードオレフィン化により合成

することにした。また、 (S ,S )-38 は 15-16 位間で切断し、ビニルボロ

ン酸 39 とビニルブロミド (S ,S )-40 との鈴木 –宮浦カップリングで合成

できると考えた。

ビニルボロン酸 39 は、市販のエピクロロヒドリン (42 )を既知の方

法でエンインオール 41 へと導いた後、ヒドロホウ素化することで合

成することにした｡ 1 8 )

またビニルブロミド (S ,S )-40 は、アルデヒド (S ,S )-45 と当研究室で

開発した HWE 試薬 44 を用いることにより合成できると考えた｡1 9 )

なおアルデヒド (S ,S )-45 は Roush の不斉クロチル化を用いてアルデヒ

ド (S )-47 から合成することとし、アルデヒド (S )-48 はヒドロキシエス

テル 49 から得られると考えた｡2 0 )

23

Scheme 12. Retrosynthet ic analysis of the s ide chain of the proposed

L-755,807

24

第二節 HWE 試薬を用いたテトラエン側鎖の合成

市販の (S )-(+)-3-ヒドロキシ -2-メチルプロピオン酸メチル (S )-49 の

水酸基を TBDPS 基で保護し、DIBAL 還元でアルコール (S )-50 を得た

(Scheme 13 )。アルコール (S )-50 を Swern 酸化し、得られたアルデヒ

ドに Roush の不斉クロチル化 2 0 ) を行った。反応のジアステレオ選択

性は 9： 1 であったが、望む立体異性体 (S,S )-46 をカラムクロマトグ

ラフィーで容易に単離することができた。

得られた (S,S )-46 のオレフィン部位を水素添加することで (S,S )-51

とし、第二級水酸基を Ts 化後、LiAlH4 で酸素官能基を除去、続いて

TBAF で脱保護を行いアルコール (S,S )-53 を合成した。次いで Swern

酸化により HWE 反応の基質であるアルデヒド (S,S )-45 を得た。

Scheme 13. Synthesis of aldehyde (S ,S )-45

25

次に、当研究室で開発した HWE 試薬を用いた三置換オレフィンの

構築を検討した｡1 9 ) まず、HWE 試薬 44、18-crown-6、 t -BuOK を用い

て、–78°C で長時間反応を行ったところ、完全な立体選択性で望む E

体が得られたが、収率は 28％と満足のいくものではなかった (Table

6、 entry 1 )。そこで反応温度を –78℃から 0℃まで昇温させたところ

反応は短時間で完結し、高収率かつ完全な立体選択性で目的の (E )-α -

ブ ロ モ ア ク リ ル 酸 エ ス テ ル 誘 導 体 (S,S )-43 を 得 る こ と が で き た

(entry 2 )。

Table 6. HWE react ion of (S ,S )-45

通常、Sti l l タイプの HWE 試薬は極低温下で行わないと選択性が大

幅に低下する。しかし、本反応は 0°C 下でも完全な E 選択性で反応

が進行した。その理由は、アルデヒドの α 位に置換基が存在するた

め HWE 試薬との間に生じる立体障害が大きくなったことに起因する

と考えた。Sti l l タイプの HWE 試薬を用いると、通常の HWE 試薬と

は異なり、ホスホン酸エステルのカルボアニオンがアルデヒドに求

核付加する段階が不可逆的になると考えられているため、速度論支

配のオレフィンが生成しやすいと考えられている。従って HWE 試薬

がアルデヒドに求核攻撃する際のエネルギーの大きさがオレフィン

26

の選択性に反映される。本反応において、アルデヒドの α 位に置換

基が存在しており、HWE 試薬のトリフルオロエトキシ基との間に大

きな立体障害を生じるため syn 付加が起こる際、必要とするエネルギ

ーが大きく、Z 体のオレフィンは生成しなかったと推察される。一方、

立体障害を生じない ant i 付加は円滑に反応が進行するため生成物が

E 体選択的に生成したと考えられる (Figure 6 )。

Figure 6. Explanat ion of the s tereoselect ivi ty in the HWE react ion of

(S ,S )-45

合成した三置換オレフィン (S,S )-43 のエステル基を DIBAL-H で還

元し、生じた第一級水酸基を Ts 化し、 LiAlH 4 によって Me 基に変換

することで、ビニルブロミド (S,S )-40 を得た (Scheme 14 )。

Scheme 14. Synthesis of vinyl bromide (S ,S )-40

27

続いて、(S,S )-40 のカップリングパートナーであるビニルボロン酸

39 を合成した (Scheme 15 )。エピクロロヒドリン (42 )に対して、液体

アンモニア中ナトリウムアセチリドを反応させることで、エンイン

オール 41 を合成した｡1 8 ) 次に 41 にカテコールボランを用いてヒドロ

ホウ素化を行うことで、目的とするビニルボロン酸 39 を合成した。

Scheme 15. Synthesis of vinyl boronic acid 39

得られたビニルブロミド (S,S )-40 及びビニルボロン酸 39 を用いて

鈴木－宮浦カップリングを検討した (Table 7 )。Roush らの手法 2 1 ) に

従い、 (S,S )-40 に対して 3 当量の 39 と 1.8 当量の TiOEt を塩基とし

て反応を行ったところ、収率は 28%であった (entry 1 )。次に 39 を 5

当量に増やしたところ、収率が 58%まで向上したが再現性が得られ

なかった (entry 2 )。その後、温度条件を精査したところ、50 °C で行

うことで添加する Pd の量を減ずることができ、再現性良く目的のア

リルアルコール (S,S )-38 を収率 59%で得ることができた (entry 4 )。

Table 7. Suzuki -Miyaura coupl ing

28

得られたアリルアルコール (S,S )-38 の酸化は Dess-Mart in 酸化では

低収率であったが、MnO2 を用いると収率 72%でアルデヒド (S ,S )-55

が得られた (Table 8 )。

Table 8. Oxidat ion of alcohol (S ,S ) -38 to aldehyde (S ,S )-55

アルデヒド (S,S )-55 に対して高井オレフィン化を行ったところ、二

重結合の異性化を伴い、二重結合の異性体混合物 (S,S )-9 となった

(Scheme 16 )。また、アルキン (S,S ) -56 を経由したヨウ化アルケニルの

合成も検討したが同様に異性化した (S,S )-9 を与えた。

Scheme 16. Synthesis of vinyl iodide (S ,S )-9 f rom aldehyde (S ,S )-55

(S,S )-9 を単一の異性体として合成することは困難であると判断し、

安定なアルキン (S,S )-56 を直接環部とカップリングさせることにし

た (Scheme 17 )。また、 Seyfir th -Gilbert 増炭法でアルキン (S,S )-56 を

29

合 成 し た 際 は 収 率 が 23% と 非 常 に 低 か っ た た め (Scheme 16 ) 、

Corey-Fuchs アルキン化に変更し、反応で生じるリチウムアセチリド

を環部と直接反応させることにした。

まず、アルデヒド (S,S )-55 に対して、 CBr4 と PPh3 を作用させてジ

ブロモアルケン (S,S )-57 を合成後、n -BuLi を用いてリチウムアセチリ

ドへと変換後、環部セグメント 8a と反応させたが、カップリング体

(S,S)-59 は極僅かしか得られなかった。そこでリチウム塩より求核性

が高いとされるセリウム塩に系内で変換し反応を行ったが、反応は

進行しなかった。

Scheme 17. Coupling react ion between 8a and s ide-chain part

様々な条件下でカップリング反応を検討したが、目的物を得るこ

とはできなかった。これは求電子部位である Weinreb アミドが電子豊

30

富であるため求核攻撃を受け難く、かつ金属アセチリドの求核性が

低いことが原因であると考えた。金属アセチリドの求核性はこれ以

上、向上させることは困難である判断し、求電子剤である環部セグ

メントの反応性を上昇させることにした。すなわち、Weinreb アミド

8a をアルデヒド 61 に変換することにした (Scheme 18 )。

しかし、DIBAL による還元条件に付すと 8a は分解し、TLC 上に複

数のスポットが生じた。2,4-ジニトロフェノールで複数呈色されたこ

とから Weinreb アミド部位は還元されてアルデヒドは生じたものの、

他の官能基も反応してしまい複数のスポットが生じたと考えられる。

この基質は Weinreb アミドの近傍にアミドやエポキシドが存在する

高度に官能基化された基質である。このように反応点が隣接しあっ

た基質では、通常の還元剤では反応制御が困難であると思われたた

め、他の方法検討することにした。

Scheme 18. Synthesis of aldehyde 61 by reduct ion of 8a

さて、名古屋大学の福山らは、カルボン酸から容易に誘導できる

チオエステルを非常に温和な条件下で還元する方法（福山還元法）

を見出している (Scheme 19 )｡2 2 ) 福山還元はアミド、エステル、シリ

ル保護基が基質内に共存していても、チオエステルだけを選択的に

還元できる。この反応を用いることで他の官能基が反応せず、アル

デヒドの合成が期待できる｡

31

Scheme 19. Fukuyama reduct ion

先の方法で合成したラクトン syn -20 に対して、エタンチオール

との縮合を行うことでチオエステル 62 を合成した (Scheme 20 )。次

に 62 を福山還元の条件に付したところ、反応が複雑化してしまった。

化合物 8a と合わせて、62 も同様に還元条件に対して非常に弱い基質

であり、アルデヒドの合成を断念することにした。

Scheme 20. Synthesis of aldehyde 62 by Fukuyama reduct ion

32

第四章 L-755,807 の全合成

第一節 環部セグメントと側鎖セグメントのカップリング及び酸化

の検討

これまで環部セグメントを求電子剤、側鎖セグメントを求核剤と

してカップリング反応を検討してきたが、いずれの方法も成功しな

かなかった。この反応の組合せをいわゆる極性転換により逆転させ、

カップリングを試みることにした (Scheme 21 )。すなわち環部セグメ

ントを求核剤として作用する HWE 試薬 64a とし、側鎖部を求電子剤

の共役アルデヒド (S,S ) -55 とすることでカップリング反応を試みた。

Scheme 21. Retrosynthet ic analysis of ( S ,S )-7

33

まず、環部 HWE 試薬 64a、 b を合成するため、各種シリルトリフ

ラートを用いてシリル保護した Weinreb アミド 8a、 b を合成した

(Scheme 22 )。TMS 基で保護した 8a は中程度の収率で再現性良く得る

ことができたが、TES 基で保護した 8b は収率にばらつきが見られた。

化合物 8b における反応混合物の NMR を精査したところ、アミドの

NH プロトンが一つしか観測されなかったことと、TES 基由来のプロ

トンが数多く観測されたことから、アミド基も同様に TES 化された

と判断した。そこで TES 保護した反応混合物を酢酸エチル中、シリ

カゲルと共に一晩撹拌したところ、アミドの TES 基のみが脱保護さ

れ、再現性よく目的物 8b が得られた。その後 8a 及び 8b を THF 中、

n-BuLi で処理したメチルホスホン酸ジメチルと反応させることで、

目的とする環部 HWE 試薬 64a、 b を合成した。

Scheme 22. Synthesis of HWE reagents 64a and 64b f rom lactone 36

34

環部及び側鎖部セグメントが合成できたので、続いて HWE 反応に

よるカップリング反応を検討した (Table 9 )。まず THF 中、塩基とし

て t -BuOK を用いて反応を行った。反応温度が 0 °C から室温では、

原料回収となった (entry 1 )。次に還流条件下 12 時間反応を行うと、

19％と低収率ながら完全な E 選択性で目的のカップリング体を得る

ことができた (entry 2 )。さらに塩基を LHMDS に変更したところ、

収率は低下した (entry 3 )。Entry 2 と 3 の条件では立体選択的に目的

物が得られたものの収率が低く、分離不能な副生成物も生じた。こ

の副生成物は TMS 基が脱離しやすいことに起因すると考え、保護基

を TES 基に変更したところ収率を改善することができた (entry 4 )。

しかし、反応の再現性が得られなかったため、塩基の当量や溶媒を

より高沸点な 1,4-ジオキサン等に変更したが、収率の改善が見られな

かった (entry 5、6 )。検討の中で、小スケールでは収率が高く、スケ

ールを大きくすると収率が低下する傾向があった。これは反応中に

溶媒が少しずつ蒸発する中で、小スケールの方がより高濃度になり

やすいことに起因すると考察した。最終的に撹拌子がようやく回る

程度の最小量の溶媒で反応を行ったところ、 43％と中程度ながら再

現性良くカップリング体 65b を得ることが出来た (entry 7 )。

35

Table 9. Coupling react ion between HWE reagent 64a ,b and aldehyde

(S ,S )-55

上記の検討に並行して、他の基質でのカップリング反応について

検討した (Scheme 23 )。すでに合成しているボロン酸 39 を MIDA で

保護した後、二酸化マンガンで酸化することでカップリングの基質

68 とした｡2 3 ) 環部 HWE 試薬 64b と MIDA 保護したアルデヒド 68 と

のカップリングを検討したが、テトラエンアルデヒド (S ,S )-55 とのカ

ップリングと同程度の収率であった。また、得られたカップリング

体 69 を MIDA エステルの脱保護の後、 (S ,S )-40 とカップリングを行

ったが、反応は進行しなかった。

36

Scheme 23. Examinat ion of coupl ing react ion

また、HWE 反応の収率向上を目的として、環部 HWE 試薬 64b を

3HF･TEA で TES 基を除去し、70 とした後、デスマーチン酸化を行っ

た (Scheme 24 )。TLC で原料の消失と新たなスポットが確認できたた

め、通常の抽出操作を行ったが、生成物の水溶性が高く抽出困難で

あった。また反応液を濃縮後、直接シリカゲルカラムクロマトグラ

フィーによる精製を行ったが、痕跡量しか目的物を得られなかった。

これまで様々な検討を行ったが、収率及び再現性良く目的物を得

られたのは、64 と (S ,S )-55 のカップリング反応のみであった。この条

件を用いて引き続き合成を続けた。

37

Scheme 24. Synthesis of HWE reagent 71

得られたカップリング体 (S ,S )-65 を DMF 中、3HF･TEA で処理する

ことで TES 基を除去し、L-755,807 の推定構造前駆体であるアルコー

ル (S ,S )-72 を合成した (Scheme 25)。次に 72 の第二級アルコールの酸

化反応について検討した。

Scheme 25. Synthesis of alcohol (S ,S )-72 from HWE reagent 64b

以前モデル基質 4 を合成した際の最終工程の酸化にはデスマーチ

ン酸化が用いられた｡11 ) また、 70 を合成した際にも、同様の酸化で

反応が進行したことから、まずデスマーチン酸化を選択した。氷水

冷却下では反応が進行しなかったため、室温まで昇温したところ円

滑に反応は進行し、原料は 3 時間程度で消失した (Table 10、entry 1 )。

しかし、生成物を NMR で確認したところ、側鎖部の二重結合が異性

化していることが判明した。また、パリックデーリング酸化では反

38

応の進行が遅く、長時間反応を行ったところ脱水体である 75 が少量

単離できた (entry 2 )。その後、 PDC 酸化、Bn(MnO 4 )2 酸化、レイグ

リフィス酸化など検討したが、満足のいく結果は得られなかった

(entries 3-5 )。酸化の進行が遅い理由として、第二級水酸基の近傍に

嵩高い i -Pr 基が存在するためであると考えた。反応の進行が遅いこ

とから、室温で反応を行っていたが、二重結合の異性化や脱水体が

得られてくることから、低温でも十分に反応が進行する高活性な酸

化剤を検討することにした。

Table 10. Oxidat ion of (S ,S )-72

東北大学の岩渕らは近年、高活性な酸化剤である AZADO を開発し

た。AZADO は立体障害の大きい第二級水酸基の酸化も可能な超高活

性（ TEMPO の 20 倍以上の活性）試薬である｡2 4 ) AZADO 前駆体であ

る AZADOL と PhI(OAc) 2 を用いて、 0°C 下反応を行ったところ、原

料消失に長時間を要したものの、二重結合の異性化や脱水を伴うこ

39

となくヘミアミナール部位の異性体として (S ,S )-73 び (S ,S )-74 それぞ

れ 26％と 38％で得ることができた (Scheme 26 )。

Scheme 26. Synthesis of (S ,S )-73 and (S ,S )-74

40

第二節 側鎖部に関する異性体の合成

前節で原料から最終物までの合成法を確立できたため、側鎖異性

体 (R ,R )-73 及び (R ,R)-74 合成も行った (Scheme 27 )。

Scheme 27. Synthesis of aldehyde (R ,R ) -55

41

最終工程である酸化の際に、ヘミアミナール部位の異性体の比率

が、最終生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製

前後にて変動していることを 1 H NMR にて確認した (Scheme 28 )。シ

リカゲルカラムクロマトグラフィー精製前では異性体比が (R ,R )-73 :

(R ,R)-74 = 1.2： 1 であったが、精製後では 3： 1 に変化していた。詳

細については未検討であるが、 (R ,R) -73 と (R ,R )-74 間には平衡が存

在していると考えられる。

Scheme 28. Synthesis of (R ,R)-73 and (R ,R)-74

以上のように、L-755,807 と同様の平面構造を有する (R ,R)-73、74

および (S ,S )-73、 74 の 4 種の異性体全てを合成することに成功した。

次の章では L-755,807 の構造決定について述べる。

42

第五章 L-755,807 の構造決定

第一節 L-755,807 の側鎖に位置する不斉中心の立体配置の決定

今回合成した 4 つの異性体全ての 1 H 及び 1 3C NMR スペクトルデー

タを天然物と比較した (Figure 7 )。その結果、 4 つの合成品のうち 2

つの異性体 (R ,R)-73 と (S ,S )-73 の 1 H 及び 1 3C NMR スペクトルデータ

が天然物とよく一致した。次に比旋光度を比較したところ、天然物

が [α] D2 4 = –87.3 (c 0 .65, MeOH)であるのに対して、 (R ,R) -73 は [α] D

2 0 =

–96.1 (c 0 .65, MeOH)、 (S ,S )-73 は [α] D2 0 = –15.6 (c 0 .71, MeOH)であっ

た。以上のことより、 L-755,807 は比旋光度の値から (R ,R)-73 である

ことが明らかになった。

Figure 7. Comparison of L-755,807 (3 ) wi th the synthet ic compounds in

spectroscopic data

43

第二節 L-755,807 の環部の推定構造の訂正及び全立体構造の決定

合成品の立体構造を確認するため、(R ,R )-73 とヘミアミナール部に

関する異性体 (R ,R) -74 の NOESY 相関について解析した (Figure 8 )。

Merck のグループは H-4 位のプロトンと i -Pr 基の H-7/H-8 の間に

NOESY 相関が見られたことから、環部の相対配置を決定した。しか

し、今回著者が合成した両異性体はいずれも H-4 と H-7/H-8 間に

NOESY 相関が見られたことから立体構造を確定すること困難であっ

た。そこで NOESY スペクトルを詳細に解析した結果、化合物 (R ,R)-74

において、H7/H8 と H10 間に NOESY 相関が見られた。これらの結

果より、環部に関して (R ,R )-73 は H-4 位のプロトンと i -Pr 基の関係が

t rans 配置、 (R ,R) -74 は cis 配置であると決定することができた。ま

た、化合物 (R ,R) -74 の 1 3C NMR において C-6、C-7、C-8、C-9 のスペ

クトルデータに立体圧縮効果が観測された (Table 11 )。この結果は、

(R ,R)-74 が cis 配置であることを支持するものである。

これにより、Merck のグループが報告した L-755,807 のエポキシ –γ–

ラクタム環部の立体構造の誤りを訂正した。以上述べたように著者

は L-755,807 の構造が (R ,R)-73 であることを明らかにし、その全立体

構造を決定した。

44

Figure 8. NOESY correlat ion in (R ,R) -73 and (R ,R) -74

45

Table 11. NMR assignment

46

Table 12. NMR assignment

47

第六章 L-755,807 およびその類似化合物のアミロイド β 凝集阻害

における活性評価

本合成研究で得た L-755,807 を含む各種異性体について、Aβ 凝集

阻害活性を本学生薬学教室に依頼し測定した。

Figure 9. Amiyloid -β aggregat ion inhibi tor y act ivi ty of the synthet ic

compounds

その結果、今回合成した全ての化合物が Aβ 凝集阻害活性を 5~21μM

と側鎖の不斉に関係なく、比較的強い値で活性を有することが明ら

かとなった。このことから側鎖部に位置する 2 つの Me 基の不斉は Aβ

凝集阻害活性を示すのに必要なファーマコフォアでないと推測され

る。今後、Aβ 凝集阻害活性の活性相関研究に発展させる際に、より

簡便な側鎖を導入し活性を測定する予定である。

以上のように L-755,807 はアルツハイマー病の治療に有効とされ

る作用を複数持つ魅力的な化合物であることが明らかになり、今後、

さらなる進展が期待される。

48

総括

本研究では、アルツハイマー型認知症の根本的な治療薬の創製を

目指し、真菌から単離された epoxy–γ– lactam 環含有化合物である

L-755,807 の効率的合成法の確立及び構造決定を目的とし、合成を展

開した。

L-755,807 を epoxy–γ– lactam 環部と側鎖部に分割し、収束的なルー

トによって合成した

エポキシ－ γ－ラクタム環部は以前報告されていた合成法を改良し、

立体選択的な Darzens 縮合反応を開発することにより、効率的な合成

法を確立した。

49

また、この立体選択的な Darzens 縮合は保護基や塩基の検討を行

うことで、高収率かつ高立体選択性で syn 体のエポキシドが合成可

能である。

側鎖部は、市販の 49 より誘導したアルデヒド 45 に対し、HWE 反

応で三置換オレフィンを構築し、鈴木 -宮浦カップリングを行い、環

部とのカップリングパートナーである側鎖部 55 を構築した。

環部セグメントと側鎖部セグメントの HWE 反応によるカップリン

グ反応により、両セグメントを連結した後、L-755,807 を含む各種異

性体の合成に成功した。そして合成品と天然物との各種スペクトル

データの比較した結果、L-755,807 の側鎖に位置する不斉点はそれぞ

れ R 配置であると決定した。また、Merck のグループが決定した環部

のヘミアミナール位の立体を NMR の解析により立体を S 配置に訂正

し、 L-755,807 の真の全立体構造を明らかにした。

50

さらに L-755,807 を含む各種異性体が Aβ 凝集阻害活性を有するこ

と見出した。

本研究において新たに見出した反応や知見は、創薬研究及び化学

研究の発展に大きく寄与するものであると考える。今後この知見が

アルツハイマー型認知症の根本的な治療薬の開発に繋がることを期

待する。そして、いつかアルツハイマー型認知症が根治出来る疾患

になることを一人の研究者として目指し、一人の人間として切に願

っている。

51

謝辞

本研究の遂行に関して、御懇篤な御指導御鞭撻を賜りました本学

医薬分子設計学教室 古源寛教授に心から謝意を表します。有機合

成化学のみならず文献作成について有益な御教示を賜りました小林

健一助教に御礼申し上げます。

本論文の作成に際して大変有益な御助言を賜りました齋藤直樹教

授（薬化学教室）及び小山清隆教授（生薬学教室）に熱く御礼申し

上げます。

各種機器データを測定していただきました、本学機器分析センタ

ーの皆様（江口直光教授、小関珠美助手、山田聖子助手）に深く感

謝致します。

本研究において、一部の合成実験にご協力いただいた山口千尋学

士、齋藤美波学士、青木里奈さん、本間祐介君に感謝いたします。

また、様々な面でお世話になった先輩である中田亜紀子修士、伊藤

大地学士、共に切磋琢磨しあった同期である平野遼太郎修士、小林

夕貴子修士、坂本駿修士、わがままに付き合ってくれた良き後輩で

ある田島広大修士、藤島晴哉修士、森若菜学士、桑原佳佑学士、五

江渕裕太学士、國村理紗子学士、並びに医薬分子設計学研究室卒業

生 OB・OG 及び QBK、DMS の方々に御礼申し上げます。

52

そして 9 年間の学生生活を支え、応援してくれた母 和子、姉 亜

矢子、亜紀子に深く感謝したいと思います。

最後に、文句を言い続けながらも最後まで支えてくれた父 耕作に

最大限の謝意を表したいと思います。

53

実験の部

各化合物の構造解析に必要な機器スペクトルの測定には、以下の

測定機器を用いた。

赤外吸収スペクトル ( IR)の測定には日本分光 VALOR-III 型フーリ

エ変換赤外分光光度計を用いた。

比旋光度の測定には日本分光 DIP-360 を用いた。

1 H NMR スペクトルは、日本電子 JNM-AL300 型測定装置 (300 MHz)

および JNM-LA500 型測定装置 (500 MHz)を使用して室温にて重クロ

ロホルム溶媒で測定した。また内部標準物質としてテトラメチルシ

ランを用い (δ = 0.00)、化学シフト値を δ (ppm)で表記した。 1 H NMR

スペクトルにおける各シグナルの分裂様式は、s (s inglet )、d (doublet)、

t ( t r iplet )、 q (quartet )、 quint . (quintet )、m (mult iplet )、 br (broad)と略

記した。

1 3C NMR スペクトルは、日本電子 JNM-AL400 型測定装置 (100

MHz)を使用して室温にて重クロロホルム溶媒で測定した。また重ク

ロロホルムの三重線の中心ピークを基準として (δ = 77 .0)、化学シフ

ト値を δ (ppm)で表記した。

質量分析の測定には、日本電子 JMS-700 型及び Auto Spec 高性能ト

ライセクターMS を使用した。

粗生成物の分離・精製には、Merck 社 si l ica gel 60 (230‒400 mesh)

を充填剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、グラ

ジエント法またはアイソクラティック法で溶出した。

54

実験項

＜ SEM 基及び MEM 基によるヒドロキシ基の保護の一般的手法＞

アルコールを無水 CH2 Cl2（ 0.3 M）に溶解し、氷冷下、i -Pr2 NEt（ 3.0

eq.）、 SEM-Cl もしくは MEM-Cl（ 1.3 eq.）を加え、室温で 12 時間撹

拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで

抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得

られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン：酢

酸エチル＝ 5： 1）により精製し、目的物として SEM もしくは MEM

保護体を得た。

＜ SEM 基及び MEM 基保護した α -ヒドロキシアルデヒド合成の一般

的手法＞

エステルを無水 CH2Cl2（ 0.3 M）に溶解し、溶液を –85 °C に冷却し、

DIBAL-H（ 1.4 eq.）を 30 分間かけて加えた。 1 時間 30 分撹拌後、飽

和ロッシェル塩水溶液を加え、1 時間撹拌した。その後、水層を酢酸

エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ

ムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラ

ムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3： 1 → 1： 1）

により精製し、対応するアルデヒドを得た。

55

＜ジアステレオ選択的な Darzens 縮合反応の一般的手法＞

t -BuOK（ 1.4 eq.）を無水トルエン（ 0.1 M）に懸濁させ、 –78 °C に

冷却した。無水トルエンに溶解したブロモマロン酸ジ - ter t -ブチル

（ 1.5 eq. , 無水トルエンの 0.5 M 溶液）をゆっくりと滴下し、30 分撹

拌した。その後、無水トルエンに溶解したアルデヒド（ 1.0 eq. , 無水

トルエンの 0.5 M 溶液）をゆっくりと滴下し、 –45 °C まで昇温し、

3-5 時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸

エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し

た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキサ

ン：酢酸エチル＝ 5：1）により精製し、対応するエポキシドを得た。

(R)-2-Hydroxy-3-methylbutanoic acid (( R)-10 )

D-Val ine（ 34）（ 25.5 g, 217 mmol）を水（ 160 mL）に懸濁し、氷冷

下、 2N 硫酸水溶液（ 120 mL）を加えた。 2N 亜硝酸ナトリウム水溶

液（ 120 mL）を反応液の温度が 5 °C を超えないように加え、 3 時間

撹拌した。室温に昇温し、 17 時間撹拌後、水層を酢酸エチルで抽出

し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、

(R)-10（ 8.90g, 35%）を無色油状物質として得た。（理論値： 25.4 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4 .15 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2 .21 -2.11 (m, 1H),

1 .07 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0 .93 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

56

Methyl (R )-2-hydroxy-3-methylbutanoate (S1)

(R)-10（ 1.7 g, 14.4 mmol）を MeOH（ 60 mL）に溶解し、 97% 硫酸

（ 0.5 mL）を加え、17 時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、Et 2 O

で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、有

機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、S1（ 1.56

g, 82%）を無色透明な油状物質として得た。（理論値： 1.90 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4 .05 (dd, J = 6.0, 3 .6 Hz, 1H), 3 .80 (s , 3H),

2 .73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2 .15 -2.00 (m, 1H), 1 .02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0 .87

(d, J = 6.9 Hz, 3H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

Methyl (R )-2- (benzyloxy)-3-methylbutanoate (S2)

S1（ 5.28g, 40.0 mmol）を無水 DMF （ 24 mL）と無水 THF （ 80 mL）

の混液に溶解し、氷冷下撹拌した。 55% NaH（ 1.74 g, 40.0 mmol）を

加え、 10 分間撹拌した後、臭化ベンジル（ 5.7 mL, 47.6 mmol）を加

え、室温まで昇温し、18 時間撹拌した。その後 Et 2 O で希釈し、水で

洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去

した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキ

サン：酢酸エチル＝ 10： 1）により精製し、 S2（ 6.53 g, 73%）を黄

57

色油状物質として得た。（理論値： 9.01 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7 .35 -7.26 (m, 5H), 4 .70 (d, J = 11.7 Hz, 1H),

4 .38 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3 .75 (s , 3H), 3 .70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2 .17-2.01

(m, 1H), 0 .97 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 0 .92 (d, J = 9.9 Hz, 3H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

(R)-2- (Benzyloxy) -3-methylbutan -1-ol (S3)

氷冷下、 LiALH 4（ 1.21 g, 29.4 mmol）を無水 Et 2 O（ 45 mL）に懸濁

し、無水 Et 2 O（ 60 mL）に溶解した S2（ 9.01 g, 29.4 mmol）を滴下し

た後、室温まで昇温し、 3 時間撹拌した。その後氷冷下、水を加え、

セライトでろ過し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下

溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ

ィー（ n -ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 ：1）により精製し、S3（ 5.33 g, 93%）

を黄色油状物質として得た。（理論値： 5.73 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7 .37 -7.26 (m, 5H), 4 .64 (d, J = 11.1 Hz, 1H),

4 .56 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3 .72 (ddd, J = 3.3, 7 .2, 11.7, 1H), 3 .61 (ddd, J =

5.4, 6 .3, 11.7 Hz, 1H), 3 .27 (dt , J = 3.3, 6 .6 Hz, 1H), 2 .07 -1.91 (m, 1H),

1 .87-1.81 (m, 1H), 0 .99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0 .94 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

58

(R)-2- (Benzyloxy) -3-methylbutanal (11a )

S3（ 2.07 g, 10.7 mmol）を無水 CH2 Cl2（ 60 mL）に溶解し、氷冷下、

DMSO（ 3.0 mL, 42 .2 mmol）、 i -Pr2 NEt（ 9.3 mL, 53.4 mmol）、ピリジ

ン -三酸化硫黄錯体（ 3.39 g, 21.3 mmol）の順に加え、室温で 30 分間

撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を CH2 Cl2 で抽

出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し

た。残渣を Et 2 O で希釈し、水、10% 硫酸銅水溶液、飽和食塩水で順

次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。

得られた残渣油状物をこれ以上精製せずに次の反応に用いた。

Di- ter t -butyl

(S)-3- ((R) -1-(benzyloxy) -2-methylpropyl)oxirane-2,2-dicarboxylate

(syn -15a )

ブロモマロン酸ジ - ter t -ブチル（ 4.10g, 13.9 mmol）を無水 THF（ 100

mL）に溶解し、–78 °C に冷却し、LHMDS（ 1.0 M in THF, 13.9 mL, 13.9

mmol）を加え、 30 分撹拌した。その後、無水 THF（ 10 mL）に溶解

した粗 11a を加え、室温まで昇温し、 16 時間撹拌した。飽和塩化ア

ンモニウム水溶液を加え、水層を Et 2 O で抽出し、無水硫酸ナトリウ

ムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラ

59

ムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン：酢酸エチル＝ 20： 1）により精

製し、 syn -15a（ 3.17 g, 72%, syn ： ant i ＝ 5： 1 の混合物 ）を無色透

明な油状物質として得た。（理論値： 4.40 g）

[α]1 7D –7.15 (c 0 .99, CHCl 3 ) ; IR (CHCl 3 ) : 3548, 3028, 3012, 2969, 2943,

2877, 1788, 1687, 1217, 1212, 1072, 788, 753, 747 cm - 1 ; 1 H NMR (300

MHz, CDCl3 ) δ 7 .39 -7.26 (m, 5H), 4 .91 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4 .55 (d, J =

11.4 Hz, 1H), 3 .56 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3 .05 (dd, J = 8.7, 5 .4 Hz, 1H),

1 .93-1.82 (m, 1H), 1 .54 (s , 9H), 1 .49 (s , 9 H), 1 .00 (d, J = 6.6 Hz, 3H),

0 .94 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 1 3 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 164.8, 164.0,

138.5, 128.2, 128.0 (2C), 127.4 (2C), 83.6, 83.5, 80.3, 72.5, 63.9, 59.8,

31.0, 27.9 (3C), 27 .8 (3C), 19.0, 17.4; HRMS (FAB+) m/z calcd for

C2 3 H3 5 O6 [M+H]+ : 407.2389 found 407.2438.

Methyl (R) -3-methyl -2-((2- ( t r imethyls i lyl )ethoxy)methoxy)butanoate

(S4)

S4（ 1.78 g, 90%, 無色油状物質）は SEM 保護の一般的手法により

S1（ 1.00 g, 7.57 mmol）より得た。（理論値： 1.98 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4 .69 (s , 2H), 3 .90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3 .72

(s , 3H), 3 .66-3.59 (m, 2H), 2 .15-2.00 (m, 1H), 0 .96 (d, J = 7.0 Hz, 3H),

0 .95 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0 .92 -0.86 (m, 2H), 0 .00 (s , 9H ).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

Methyl (R) -3-methyl -2-((2- ( t r imethyls i lyl )ethoxy)methoxy)butanoate

60

(11b )

11b（ 1.26 g, 82 %, 無色油状物質）は MEM 基保護した α -ヒドロキ

シアルデヒド合成の一般的手法を用いて S4（ 1.73 g, 6 .61 mmol）より

得た。（理論値： 1.54 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9 .63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4 .78 (d, J = 7.0 Hz,

1H), 4 .71 (d, J = 7.0 Hz. 1H), 3 .75-3.60 (m, 3H), 2 .16-2.05 (m, 1H), 1 .01

(d, J = 5.5 Hz, 3H), 0 .98 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 0 .91 ( t , J = 8.6 Hz, 3H), 0 .02

(s , 9H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

Di-tert-butyl

(S)-3-((R)-2-methyl-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)propyl)o

xirane-2,2-dicarboxylate (syn -15b )

syn -15b（ 105 mg, 55%, syn only, 無色油状物質）は、Darzens 縮合

の一般的手法と同様の手順を用いて、 11b（ 100 mg, 0.43 mmol）より

得た。（理論値： 191 mg）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4 .89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4 .74 (d, J = 6.8 Hz,

1H), 3 .75 (ddd, J = 11.0, 9 .9, 5 .9 Hz, 1H), 3 .58 (ddd, J = 11.0, 9 .9, 5 .9 Hz,

1H), 3 .48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3 .26 (dd, J = 8.8, 5 .4 Hz, 1H), 1 .93 -1.85 (m,

1H), 1 .51 (m, 9H), 1 .49 (m, 9H), 1 .01 (d , J = 6.8 Hz, 3H), 0 .97 (d, J = 6.8

61

Hz, 3H), 0 .94-0.89 (m, 2H), 0 .01 (s , 9H ).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

Methyl (R)-2-( (2-methoxyethoxy)methoxy) -3-methylbutanoate

(S5)

S5（ 3.90 g, 78%, 無色油状物質）は MEM 保護の一般的手法によ

り S1（ 3.00 g, 25.4 mmol）より得た。（理論値： 5.00 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4 .78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3 .94 (d, J = 5.3 Hz,

1H), 3 .74 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3 .73 (s , 3H), 3 .52 (dd, J = 5.5 , 1 .3 Hz, 1H),

3 .52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3 .38 (s , 3H), 2 .10 (dseptet , J = 6.8, 5 .3 Hz, 1H),

0 .98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0 .96 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

(R)-2-( (2-Methoxyethoxy)methoxy) -3-methylbutanal (11c)

11c（ 3.00 g, 89%, 無色油状物質）は MEM 基保護した α -ヒドロキ

シアルデヒド合成の一般的手法を用いて S5（ 3.90 g, 17 .7 mmol）より

得た。（理論値： 3.37 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9 .65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4 .84 (d, J = 6.8 Hz,

1H), 4 .77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3 .79 (dt , J = 11.2, 4 .9 Hz, 1H), 3 .77 -3.71

62

(m, 2H), 3 .54 ( t , J = 4.7 Hz, 2H), 3 .38 (s , 3H), 2 .13 (dseptet , J = 6.8, 5 .4

Hz, 1H), 1 .02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0 .98 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

Di-tert-butyl

(S)-3-((R)-1-( (2-methoxyethoxy)methoxy) -2-methylpropyl)oxirane-

2,2-dicarboxylate (syn -15c )

syn -15c 及び ant i -15c（ 162 mg, 92%, syn ： ant i ＝ 17： 1 無色油状

物質）は、Darzens 縮合の一般的手法と同様の手順を用いて、11c（ 92

mg, 0.483 mmol）より得た。（理論値： 176 mg）

[α]2 3D +4.0° (c 1.09, CHCl 3) ; IR (CHCl 3) 2982, 2935, 2896, 1739,

1371, 1254, 1222, 1163, 1123, 787, 732, 729 cm - 1 ; 1H NMR (400

MHz, CDCl 3) δ 4.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H),

3.78 (ddd, J = 10.7, 6.0, 3.6 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J = 10.7, 6.0, 3.6

Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 6.0, 3.6, 2.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 8.8 Hz,

1H), 3.37 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 1.89 (dseptet, J =

7.3, 5.4 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1. 48 (s , 9H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H),

0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1 3C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 164.7, 163.8,

95.2, 83.6, 83.5, 78.2, 71.7, 67.4, 63.3, 60.6, 59.0, 30.9, 27.9 (3C),

27.8 (3C), 18.8, 17.4; HRMS (FAB+) m/z calcd for C2 0H3 7O8

[M+H]+ : 405.2410, found 405.2490.

63

Di-tert-butyl

(R)-3-( (R)-1-((2-methoxyethoxy)methoxy) -2-methylpropyl)oxirane

-2,2-dicarboxylate (ant i -15c)

[α]2 0D +51.2° (c 0.49, CHCl 3) ; IR (CHCl 3) 2983, 2934, 1738, 1372,

1252, 1221, 1161, 1132, 1044, 764, 757 cm - 1 ; 1H NMR (400 MHz,

CDCl3) δ 4.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H),

3.75-3.65 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.02 (dseptet, J

= 6.8, 4.9 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz,

6H); 1 3C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 165.1, 163.7, 95.3, 83.5, 83.1,

77.2, 71.7, 67.4, 62.7, 60.8, 58.9, 31.0, 27.8 (6C), 18.9, 17.5; HRMS

(FAB+) m/z calcd for C2 0H3 7O8 [M+H]+ : 405.2488, found 405.2490.

Methyl (R)-2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy) -3-methylbutanoate

(S6)

S1（ 1.00 g, 7 .57 mmol）の無水 DMF 溶液（ 10 mL）に氷冷下、イミ

ダゾール（ 1.29 g, 18.9 mmol）、TBDPS-Cl（ 1.75 g, 6 .36 mmol）および

DMAP（ 90 mg, 0.737 mmol）を加えた。室温で 48 時間撹拌後、水を

加え、水層を酢酸エチル： n -ヘキサン ＝ 4： 1 の混合溶液で抽出、

64

有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。その後、有機層を無水硫

酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をフラ

ッシュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン：酢酸エチル ＝ 20：

1）により精製し、S6（ 2.06 g, 73％）を無色透明な油状物として得た。

（理論値： 2.82 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7 .68 -7.62 (m, 4H), 7 .44-7.32 (m, 6H), 4 .06

(d, J = 4.8 Hz, 1H), 3 .36 (s , 3H), 2 .07 -1.96 (m, 1H), 1 .10 (s , 9H), 0 .94 (d,

J = 7.0 Hz, 3H), 0 .92 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

(S)-3- (( ter t -Butyldiphenyls i l yl )oxy) -2-methylpropan-1-ol (35 )

S6（ 11.7 g, 34.1 mmol）の無水 CH2 Cl 2（ 140 mL）溶液を –78 °C に

冷却し、DIBAL-H（ 1.02 M in n -ヘキサン , 81.4 mL, 83.0 mmol）を加

えた。氷冷下 30 分撹拌後、飽和ロッシェル塩水溶液を加え、 1 時間

撹拌した。その後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩

水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。

得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン：

酢酸エチル ＝ 3： 1）により精製し、 35（ 9.28 g, 86 %）を無色透明

な油状物として得た。（理論値： 10.8 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7 .73 -7.67 (m, 4H), 7 .47-7 .35 (m, 6H),

3 .63-3.44 (m, 3H), 1 .88 -1.77 (m, 1H), 1 .08 (s , 9H), 0 .90 (d, J = 7.0 Hz,

3H), 0 .85 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

65

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

Di-tert-butyl

(S)-3-((R)-1-( (tert-butyldiphenylsilyl)oxy) -2-methylpropyl)oxiran

e-2,2-dicarboxylate (syn -15d )

35（ 2.01 g, 5 .87 mmol）を無水 CH2 Cl2（ 30 mL）に溶解し、氷冷下、

DMSO（ 4.20 mL, 59.0 mmol）、 i -Pr2 NEt（ 4.10 mL, 24.0 mmol）、ピリ

ジン -三酸化硫黄錯体（ 1.96 g, 12.3 mmol）の順に加え、室温で 30 分

間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を Et 2 O で抽

出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し

た。得られた残渣油状物をトルエンで 3 回共沸させ、これ以上精製

せずに次の反応に用いた。

ブロモマロン酸ジ - ter t -ブチル（ 2.60g, 8 .81 mmol）を無水トルエン

（ 50 mL）に溶解し、–78 °C に冷却し、LHMDS（ 0.5 M in toluene, 16.5

mL, 8.25 mmol）を加え、 30 分撹拌した。その後、無水トルエン（ 10

mL）に溶解した上記の粗生成物を加え、 40 °C まで昇温し、 12 時間

撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチル

で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得

られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン：酢

酸エチル＝ 20： 1）により精製し、 syn -15a（ 3.07 g, 94%, syn only）を

無色透明な油状物質として得た。（理論値： 3.27 g）

[α]2 0D –13.7° (c 1.01, CHCl 3) ; IR (CHCl 3) 2977, 1743, 1369, 1250,

66

1114, 702 cm - 1 ; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.73 -7.68 (m, 4H),

7.41-7.31 (m, 6H), 3.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz,

1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.09 (s, 9H), 0.95

(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1 3C NMR (100 MHz,

CDCl3) δ 164.9, 163.6, 136.2 (2C), 136.1 (2C), 133.9, 133.3, 129.5,

129.4, 127.4 (2C), 127.3 (2C), 83.4, 83.0, 75.9, 63.8, 61.5, 31.9,

27.8 (3C), 27.7 (3C), 27.1 (3C), 19.8, 19.1, 16.4; HRMS (FAB+) m/z

calcd for C3 2H4 6O6Si [M+H]+ : 554.3142, found 554.3141.

Methyl-2-((2-methoxyethoxy)methoxy)propanoate (S7)

S7（ 2.59 g, 77%, 無色油状物質）は MEM 保護の一般的手法によ

り乳酸エチル（ 2.00 mL, 17.4mmol）より得た。（理論値： 3.36 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4 .79 (s , J = 7.0 Hz, 3H), 4 .27 (q, J = 7.0 Hz,

1H), 4 .20 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3 .76-3.73 (m, 2H), 3 .56-3.53 (m, 2H), 3 .39

(s , 3H), 1 .43 (d , J = 7.0 Hz, 3H), 1 .28 ( t , J = 7.0 Hz, 3H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

67

((2-Methoxyethoxy)methoxy) -3-phenylpropanal (21b)

21b（ 1.70 g, 85%, 無色油状物質）は MEM 基保護した α -ヒドロキ

シアルデヒド合成の一般的手法を用いて S7（ 2.54 g, 12 .3 mmol）より

得た。（理論値： 1.43 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9 .66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4 .84 (s , 2H), 4 .10

(dq, J = 7.0, 1 .5 Hz, 1H), 3 .77 ( tq , J = 11.0, 4 .6 Hz, 1H), 3 .77 (d, J = 4.6

Hz, 3H), 1 .32 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

Di-tert-butyl

(S*)-3-((R*)-1-((2-methoxyethoxy)methoxy)ethyl)oxirane -2,2-dica

rboxylate (syn -22b ) and Di-tert-butyl

(R*)-3-( (R*)-1-((2-methoxyethoxy)methoxy)ethyl)oxirane -2,2-dica

rboxylate (ant i -22b )

syn -22b 及び ant i -22b（ 178 mg, 97%, syn ： ant i ＝ 11： 1, 無色油状

物質）は、Darzens 縮合の一般的手法と同様の手順を用いて、23 （ 79

mg, 0.487 mmol）より得た。（理論値： 184 mg）

syn -22b : IR (CHCl 3 ) 3010, 2984, 2935, 1740, 1371, 1252, 1156, 1041,

848 cm - 1 ; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H),

4.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.72 (t , J = 4.8 Hz, 2H), 3.59-3.49 (m, 3H),

68

3.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.49 (s, 9H),

1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1 3C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 164.7, 163.5,

94.0, 83.8, 83.5, 77.3, 71.7, 71.1, 67.0, 64.1, 59.9, 58.9, 27.9 (3C),

27.8 (3C); HRMS (FAB+) m/z calcd for C1 8H3 3O8 [M+H]+ : 377.2097,

found 377.2169.

ant i -22b : IR (CHCl 3) 3009, 2984, 2935, 1739, 1371, 1285, 1252,

1152, 1134, 1116, 1043, 848 cm - 1 ; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.73

(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H),

3.74-3.63 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.40

(s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1 3C NMR

(100 MHz, CDCl 3) δ 165.0, 163.6, 94.6, 83.6, 83.1, 71.2, 68.9, 67.0,

64.1, 60.1, 59.0, 27.8 (6C), 18.1; HRMS (FAB+) m/z calcd for

C1 8H3 3O8 [M+H]+ : 377.2097, found 377.2169.

Methyl (R)-2-((2-methoxyethoxy)methoxy)hexanoate (S8)

S8（ 3.23 g, quant. , 無色油状物質）は MEM 保護の一般的手法に

より Methyl (R )-2-hydroxyhexanoate（ 2.00 g, 13.7mmol）より得た。

（理論値： 3.23 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4 .77 (s , 2H), 4 .16 ( t , J = 6.2 Hz, 1H),

3 .79-3.72 (m, 3H), 3 .73 (s , 3H), 3 .55-3.52 (m, 2H), 3 .39 (s , 3H),

1 .82-1.68 (m, 2H), 1 .47-1.27 (m, 2H), 0 .90 ( t , J = 7.0 Hz, 3H).

69

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

(R)-2-( (2-methoxyethoxy)methoxy)hexanal (23)

23（ 1.24 g, 87%, 無色油状物質）は MEM 基保護した α -ヒドロキシ

アルデヒド合成の一般的手法を用いて S8（ 1.64 g, 7 .00 mmol）より得

た。（理論値： 1.43 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9 .59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4 .80 (d, J = 7.1 Hz,

1H), 4 .75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3 .92 (dt , J = 6.4, 1 .6 Hz, 1H), 3 .80 -3.66 (m,

2H), 3 .50 ( t , J = 4.6 Hz, 1H), 3 .34 (s , 3H), 1 .78-1.53 (m, 2H), 1 .44-1.22

(m, 4H), 0 .87 ( t , J = 7.0 Hz, 3H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

Di-tert-butyl

(S)-3-((R)-1-( (2-methoxyethoxy)methoxy)pentyl)oxirane -2,2-dicar

boxylate (syn -24 ) and Di-tert-butyl

(R)-3-( (R)-1-((2-methoxyethoxy)methoxy)pentyl)oxirane -2,2-dicar

boxylate (ant i -24 )

syn -24 及び ant i -24（ 163 mg, 90%, syn ： ant i ＝ 10： 1, 無色油状物

70

質）は、Darzens 縮合の一般的手法と同様の手順を用いて、23（ 100 mg,

0.490 mmol）より得た。（理論値： 181 mg）

syn -24 : [α]1 9D +12.0° (c 1.33, CHCl 3) ; IR (CHCl 3) 2983, 2959, 2934,

1740, 1371, 1254, 1166, 1121, 1044, 1028 cm - 1 ; 1H NMR (400 MHz,

CDCl3) δ 4.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H),

3.78-3.65 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.43 (d, J

= 8.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.68 -1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s,

9H), 1.46-1.21 (m, 4H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 1 3C NMR (100

MHz, CDCl 3) δ 164.7, 163.6, 94.7, 83.7, 83.5, 77.2, 74.7, 71.7, 67.2,

63.9, 59.0, 31.6, 27.9 (3C), 27.8 (3C), 27.2, 22.3, 14.0; HRMS

(FAB+) m/z calcd for C2 1H3 9O8 [M+H]+ : 419.2567, found 419.2651.

ant i -24 : [α]2 0D +59.4° (c 0.4, CHCl 3) ; IR (CHCl 3) 2984, 2959, 2934,

1738, 1371, 1218, 1214, 1210, 1046, 779, 756, 743, 733, 726 cm - 1 ;

1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J =

7.3 Hz, 1H), 3.76-3.63 (m, 3H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.42 (d, J = 4.9

Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.71 -1.61 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.49 (s, 9H),

1.42-1.25 (m, 4H), 0.91 (d, J = 7.3 Hz, 3H); 1 3C NMR (100 MHz,

CDCl3) δ 165.1, 163.7, 95.1, 83.6, 83.0, 72.4, 71.7, 67.2, 63.6, 60.7,

58.9, 32.1, 27.8 (6C), 27.6, 22.6, 13.9; HRMS (FAB+) m/z calcd for

C2 1H3 9O8 [M+H]+ : 419.2567, found 419.2651.

71

(R)-2- ((2-Methoxyethoxy)methoxy) -4-methylpentan-1-ol (S9)

(R)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid（ 6.0 g, 41.0 mmol）を無水

CH2 Cl2（ 350 mL）に溶解し、氷冷下、i -Pr2 NEt（ 10.7 mL, 61.4 mmol）、

MEM-Cl（ 7.0 mL, 61.4 mmol）を加え、室温で 24 時間撹拌した。1N 塩

酸を加え、水層を CH2 Cl2 で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸

マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を無水

THF （ 300 mL）に溶解し、氷冷下、 LiALH 4（ 3.04 g, 72.7 mmol）を

加えた後、室温まで昇温し、3 時間撹拌した。その後氷冷下、ロッシ

ェル塩水溶液を加え、1 時間撹拌した。その後、水層を酢酸エチルで

抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、

減圧下溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ n -

ヘキサン：酢酸エチル＝ 3： 1）により精製し、 S9（ 5.48 g, 65%）を

無色透明物質として得た。（理論値： 8.43 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4 .84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4 .75 (d, J = 7.3 Hz,

1H), 3 .87 ( td , J = 10.8, 4 .6 Hz), 3 .71 -3.43 (m, 6H), 3 .39 (s , 3H),

1 .77-1.61 (m, 1H), 1 .65 (brs , 1H), 1 .48 (ddd, J = 13.9, 8 .2, 5 .7 Hz, 1H),

1 .20 (ddd, J = 13.9, 8 .2, 4 .9 Hz, 1H), 0 .92 (d, J = 4.9 Hz, 3H) , 0 .89 (d, J =

4.9 Hz, 3H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

72

(R)-2- ((2-methoxyethoxy)methoxy) -4-methylpentanal (25 )

S9（ 5.48 g, 26.5 mmol）を無水 CH2 Cl2（ 150 mL）に溶解し、氷冷下、

DMSO（ 18.8 mL, 264.7 mmol）、 i -Pr2 NEt（ 4.1 mL, 132.0 mmol）、ピリ

ジン -三酸化硫黄錯体（ 1.96 g, 54.7 mmol）の順に加え、室温で 30 分

間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を Et 2 O で抽

出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し

た。得られた残渣油状物をトルエンで 3 回共沸させ、25（ 5.15 g, 95%）

を黄色油状物質として得た。（理論値： 5.42 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9 .62 (d, J = 1.8 Hz), 4 .83 (d , J = 7.1 Hz,

1H), 4 .77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4 .01 (ddd, J = 9.2, 4 .6, 2 .0 Hz), 3 .76 ( tq , J

= 11.2, 4 .6 Hz), 3 .53 ( t , J = 4.6 Hz, 1H) , 3 .38 (s , 3H ), 1 .89-1.75 (m, 1H),

1 .58 (ddd, J = 14.1, 9 .2, 5 .3 Hz, 1H), 1 .44 (ddd, J = 14.1, 8 .8 , 4 .6 Hz, 1H),

0 .95 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0 .93 (d, J = 4.4 Hz, 3H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

73

Di-tert-butyl

(S)-3-((R)-1-( (2-methoxyethoxy)methoxy) -3-methylbutyl)oxirane-2

,2-dicarboxylate (syn -26 ) and Di-tert-butyl

(S)-3-((R)-1-( (2-methoxyethoxy)methoxy) -3-methylbutyl)oxirane-2

,2-dicarboxylate (ant i -26 )

syn -26 及び ant i -26（（ 147 mg, 95%, syn ： ant i ＝ 6： 1 の混合物 , 無

色油状物質）は、Darznes 縮合の一般的手法と同様の手順を用いて、

25（ 75 mg, 0.367 mmol）より得た。（理論値： 155 mg）

syn -26 : [α]2 2D +33.6° (c 1.23, CHCl 3) ; IR (CHCl 3) 2983, 2960, 1740,

1371, 1255, 1165, 1124, 1046, 1028 cm - 1 ; 1H NMR (400 MHz,

CDCl3) δ 4.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H),

3.79-3.74 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.28 (dt, J

= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.89 -1.79

(m, 1H), 1.62 (ddd, J = 14.0, 10.0, 4.0 Hz, 1H) 1.50 (s, 9H), 1.48 (s,

9H), 1.26 (ddd, J = 13.7, 10.2, 2.9 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H),

0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1 3C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 164.7, 163.5,

94.8, 83.7, 83.5, 73.0, 71.7, 67.4, 64.3, 59.8, 59.0, 40.5, 27.9 (3C),

27.8 (3C), 23.8, 23.6, 21.2; HRMS (FAB+) m/z calcd for C2 1H3 9O8

[M+H]+ : 419.2567, found 419.2638.

ant i -26 : [α]2 2D +78.3° (c 1.27, CHCl 3) ; IR (CHCl 3) 2983, 2960, 2935,

1738, 1370, 1221, 1163, 1126 cm - 1 ; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ

4.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H),

3.73-3.68 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.38 (d, J

74

= 4.9 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.89 -1.75 (m, 1H), 1.67 (dd, J = 10.5,

4.8 Hz, 1H) 1.50 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.40 (ddd, J = 13.7, 9.3, 3.9

Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1 3C NMR

(100 MHz, CDCl 3) δ 165.1, 163.6, 95.1, 83.5, 82.9, 71.6, 70.6, 67.2,

63.9, 60.5, 58.9, 41.2, 27.8 (6C), 24.0, 23.4, 21.7; HRMS (FAB+)

m/z calcd for C2 1H3 9O8 [M+H]+ : 419.2567, found 419.2638.

(R)-2-( (2-Methoxyethoxy)methoxy) -3-phenylpropanal (27)

27（ 1.23 g, 92%, 無色油状物質）は MEM 基保護した α -ヒドロキシ

ア ル デ ヒ ド 合 成 の 一 般 的 手 法 を 用 い て methyl

(R)-2- ((2-methoxyethoxy)methoxy) -3-phenylpropanoate （ 1.51 g, 5 .62

mmol）より得た。（理論値： 1.34 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9 .70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7 .33 -7.20 (m, 5H),

4 .76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4 .61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4 .23 (ddd, J = 9.2, 4 .2,

1 .5 Hz, 1H), 3 .65 -3.57 (m, 1H), 3 .40-3.35 (m, 3H), 3 .33 (m, 3H), 3 .06 (dd,

J = 14.1, 4 .2 Hz, 1H), 2 .87 (dd, J = 14.1 , 9 .2 Hz, 1H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

75

Di-tert-butyl

(S)-3-((R)-1-( (2-methoxyethoxy)methoxy) -2-phenylethyl)oxirane-2

,2-dicarboxylate (syn -28 ) and Di-tert-butyl

(R)-3-( (R)-1-((2-methoxyethoxy)methoxy) -2-phenylethyl)oxirane-2

,2-dicarboxylate (ant i -28 )

syn -28 及び ant i -28（ 226 mg, quant . , syn ：ant i ＝ 10：1 の混合物 , 無

色油状物質）は、Darzens 縮合の一般的手法と同様の手順を用いて、

27（ 116 mg, 0.487 mmol）より得た。（理論値： 226 mg）

syn -28 : [α]1 9D –8.8° (c 1.04, CHCl 3) ; IR (CHCl 3) 3021, 2985, 2934,

1740, 1222, 1219, 1214, 1209, 789, 784, 776, 769, 750, 738, 730,

668 cm - 1 ; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.29 -7.18 (m, 5H), 4.84 (d, J

= 6.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 8.8, 3.2 Hz,

1H), 3.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 1H), 3.31 (s,

3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 14.5, 3.6

Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.50 (s, 9H);

1 3C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 164.7, 163.6, 137.1, 129.6 (2C), 128.3

(2C), 126.5, 94.3, 83.8, 83.7, 75.0, 71.6, 66.7, 63.6, 59.8, 58.8, 38.2,

27.9 (3C), 27.8 (3C); HRMS (FAB+) m/z calcd for C2 4H3 7O8 [M+H]+ :

453.2410, found 453.2496.

ant i -28 : [α]2 1D +66.8° (c 0.15, CHCl 3) ; IR (CHCl 3) 2984, 2931, 1739,

1215, 1133, 789, 781, 761, 757, 749, 741, 734, 728, 670 cm - 1 ; 1H

NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.30 -7.19 (m, 5H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz,

1H), 4.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.07 (quintet, J = 4.4 Hz, 1H), 3.45 (d,

76

J = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 9.6, 6.4, 2.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H),

3.24 (ddd, J = 8.0, 6.0, 3.6 Hz, 2H), 3.12 (ddd, J = 10.8, 6.0, 3.2 Hz,

1H), 3.01 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H),

1.55 (s, 9H), 1.50 (s, 9H); 1 3C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 165.0,

163.6, 137.6, 129.6 (2C), 128.3 (2C), 126.5, 94.7, 83.7, 83.1, 72.6,

71.5, 66.8, 63.2, 60.6, 58.8, 38.6, 27.9 (3C), 27.8 (3C); HRMS

(FAB+) m/z calcd for C2 4H3 7O8 [M+H]+ : 453.2410, found 453.2496.

Methyl 2-((2-methoxyethoxy)methoxy) -2-phenylacetate (S10)

S10（ 520 mg, 20%, 無色油状物質）は MEM 保護の一般的手法に

より Methyl 2-hydroxy-2-phenylacetate（ 1.93 g, 11.0 mmol）より得た。

（理論値： 2.60 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7 .48 -7.42 (m, 2H), 7 .40-7.30 (m, 3H), 5 .23

(s , 1H), 4 .85 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4 .77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3 .80 (ddd, J =

11.1, 5 .4, 3 .8 Hz, 1H), 3 .71 (s , 3H ), 3 .66 (ddd, J = 11.1, 5 .4 , 3 .8 Hz, 1H),

3 .50 (ddd, J = 5.4, 3 .8, 1 .6 Hz, 1H), 3 .36 (s , 3H ).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

77

2-((2-Methoxyethoxy)methoxy) -2-phenylacetaldehyde (31)

31（ 345 mg, 75 %, 無色油状物質）は MEM 基保護した α -ヒドロキ

シアルデヒド合成の一般的手法を用いて S10（ 520 mg, 2.04 mmol）よ

り得た。（理論値： 460 mg）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9 .63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7 .43 -7.32 (m, 5H),

5 .12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4 .90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4 .82 (d, J = 7.0 Hz, 1H),

3 .85 (ddd, J = 10.8, 5 .5, 3 .7 Hz, 1H), 3 .68 (ddd, J = 10.8, 5 .5 , 3 .7 Hz, 1H),

3 .52 (ddd, J = 5.5, 3 .7, 2 .0 Hz, 1H), 3 .37 (s , 3H ).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

Di-tert-butyl

(S*)-3-((R*)- ((2-methoxyethoxy)methoxy)(phenyl)methyl)oxirane -

2,2-dicarboxylate (syn -32 ) and Di-tert-butyl

(R*)-3-( (R*)-((2-methoxyethoxy)methoxy)(phenyl)methyl)oxirane -

2,2-dicarboxylate (ant i -32 )

syn -32 及び ant i -32（ 83 mg, 39%, syn ： ant i ＝ 3： 1 の混合物 , 無色

油状物質）は、Darzens 縮合の一般的手法と同様の手順を用いて、 31

（ 109 mg, 0.489 mmol）より得た。（理論値： 213 mg）

IR (CHCl3) 2984, 2931, 1739, 1215, 1133, 789, 781, 761, 749, 741,

734, 728, 670 cm - 1 ; HRMS (FAB+) m/z calcd for C2 3H3 5O8 [M+H]+ :

78

439.2254, found 439.2328.

syn-32: 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.49 -7.45 (m, 2H), 7.41-7.30

(m, 3H), 4.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63 (d,

J = 7.0 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H),

3.63-3.38 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1 3C NMR

(125 MHz, CDCl 3) δ 166.9, 165.5, 136.3, 128.6 (2C), 128.2 (2C),

127.7, 93.3, 84.3, 83.6, 82.7, 78.1, 71.6, 70.9, 66.9, 58.9, 27.8 (3C),

27.7 (3C).

anti-32: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 -7.45 (m, 2H), 7.41-7.30

(m, 3H), 4.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.54 (d,

J = 7.9 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H),

3.63-3.38 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H); 13C NMR

(125 MHz, CDCl3) δ 163.6, 164.4, 136.9, 128.6 (2C), 128.5 (2C),

128.1, 93.6, 84.4, 83.6, 83.2, 75.0, 71.6, 70.8, 63.7, 58.9, 27.9 (3C),

27.8 (3C).

Di- ter t -butyl

(S)-3- ((R) -1-hydroxy-2-methylpropyl )oxirane-2,2-dicarboxylate (syn -19 )

15a（ 3.17 g, 7.80 mmol , syn ：ant i ＝ 5：1）をメタノール（ 80 mL）

に溶解し、 50 % wet . 20 % 水酸化パラジウム／炭素（ 316 mg）を加

え、水素に置換した後 40 °C に昇温し、 3 時間撹拌した。反応液をろ

79

過し、ろ液を減圧下濃縮した。これをフラッシュカラムクロマトグ

ラフィー（ n -ヘキサン：酢酸エチル ＝ 4： 1）により精製し、 syn -19

（ 2.02 g, 82%）を無色透明の油状物質として得た。（理論値：2.46 g）

[α]1 9D –57.6 (c 1 .15 , CHCl 3 ) ; IR (CHCl 3 ) : 3701, 3571, 3025, 3007, 2983,

2936, 2878, 1739, 1372, 1257, 1223, 1216, 1210, 1164, 1127, 790, 784,

775, 763, 746, 737 cm - 1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3 .49 (d, J = 5.1 Hz,

1H), 3 .44 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 1 .94 -1.83 (m, 2H), 1 .51 (s , 9H), 1 .50 (s ,

9H), 1 .02 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0 .99 (d, J = 4.5 Hz, 3H); 1 3 C NMR (100

MHz, CDCl3 ) δ 164.7, 163.7, 128.2, 83.8, 83.2, 72.3, 63.4, 60.7, 32.3,

27.8 (3C), 27.7 (3C) , 18.3, 17.4.

(1R ,4S ,5S )-4- Isopropyl -N -methoxy-N -methyl -2-oxo-3,6-dioxabicyclo

[3.1.0]hexane-1-carboxamide (36 )

syn -15d（ 3.07 g, 5 .53 mmol）にギ酸（ 30 mL）を加え、 40 °C で 12

時間撹拌した。減圧下ギ酸を留去し、目的化合物を得た。これ以上

精製することなく次の反応に用いた。

上記の粗生成物を無水 CH2 Cl2（ 50 mL）に溶解し、N ,O-ジメチルヒ

ドロキシルアミン塩酸塩（ 1.14 g, 11.6 mmol）、 i -Pr2 NEt（ 3.9 mL, 22.0

mmol）の順に加え、氷冷下撹拌した。 PyBOP （ 5.86 g, 11.3 mmol）

を加え、室温で 1 時間撹拌した。水を加え、水層を CH 2Cl2 で抽出し、

80

飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネ

シウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュ

カラムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：1）により

精製し、36（ 1.06 g, 84% (2 s teps)）を白色物質として得た。（理論値：

1.26 g）

m.p. 65.0-70.3 °C; [α] D1 7 –33.6° (c 1 .01, CHCl 3 ) ; IR (CHCl 3 ) 3033, 2982,

2936, 2878, 1739, 1371, 1209, 1165, 769, 763, 753, 749, 745 cm - 1 ; 1 H

NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4 .28 (s , 1H), 4 .16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3 .74 (s ,

3H), 3 .27 (s , 3H), 2 .13 -2.03 (m, 1H), 1 .10 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1 .08 (d, J =

6.9 Hz, 3H); 1 3C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 167.1, 161.5, 83.7, 61.2, 60.9,

58.9, 32.2, 29.2, 19.3, 17.8; HRMS (FAB+) m /z calcd for C 1 0 H1 6 NO

[M+H] + : 230.1028 found 230.1033.

(2S ,3S )-N -Methoxy-N -methyl -3- ((R ) -2-methyl -1- (( t r imethylsi lyl )oxy)pro

pyl)oxirane-2,2-dicarboxamide (8a )

36（ 744 mg, 3.24 mmol）をメタノール（ 25 mL）に溶解し、氷冷下

撹拌した。7N NH 3 in メタノール（ 25 mL）を加え 30 分撹拌した。溶

媒を減圧下留去し、目的化合物を得た。これ以上精製することなく

次の反応に用いた。

上記の粗生成物を無水 CH2 Cl2（ 55 mL）に溶解し、2,6-ルチジン（ 1.89

mL, 16.2 mmol）を加え、氷冷下撹拌した。その後 TMSOTf（ 1.76 mL,

81

9.73 mmol）を加え、 30 分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液

を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウ

ムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラ

ムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1： 2）で精製

し、 8a（ 609 mg, 59%）を白色固体として得た。（理論値： 1032 mg）

[α]1 8D –56.5 (c 2 .38 , CHCl 3 ) ; IR (CHCl 3 ) : 3675, 3518, 3475, 3401, 3213,

3023, 3012, 2964, 2943, 390 3, 2878, 1701, 1674, 1570, 1252, 1214, 1060,

876, 843, 759, 735 cm - 1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6 .17 (brs , 1H),

5.82 (brs , 1H), 3 .78 (s , 3H), 3 .59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3 .34 (dd, J = 5.4,

8 .4 Hz, 1H), 3 .23 (s , 3H), 1 .86 -1.75 (m, 1H), 0 .97 (d, J = 6.9 Hz , 3H),

0 .93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0 .16 (s , 9H ); 1 3C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ

168.1, 165.3, 128.2, 74.9, 65.4, 63.1, 61.4, 32.3, 32.2, 18.4, 17.1, 0 .3

(3C); HRMS (FAB+) m /z calcd for C 1 3 H2 6 N2 O5 Si [M+H] + : 319.1645 found

319.1618.

(2S ,3S )-N -Methoxy-N -methyl -3- (R-2-methyl -1-( ( t r iethyls i lyl )oxy)propyl

)oxirane-2,2-dicarboxamide (8b )

36（ 744 mg, 3.24 mmol）をメタノール（ 25 mL）に溶解し、氷冷下

撹拌した。7N NH 3 in メタノール（ 25 mL）を加え 30 分撹拌した。溶

媒を減圧下留去し、目的化合物を得た。これ以上精製することなく

次の反応に用いた。

82

上記の粗生成物を無水 CH2 Cl2（ 110 mL）に溶解し、 2,6-ルチジン

（ 6.0 mL, 56 mmol）を加え、氷冷下撹拌した。その後 TESOTf（ 6.0 mL,

28 mmol）を加え、一時間撹拌した。蒸留水を加え、水層を酢酸エチ

ルで抽出し、 0.5N 塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し

た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。

得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルを加え、40 °C で 36

時間撹拌した。その後反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去

した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキ

サン：酢酸エチル ＝ 1： 1）で精製し、 8b（ 3.46 g, 86%）を白色固

体として得た。（理論値： 4.02 g）

m.p. 121.2-128.1 °C; [α] D2 2 –32.0° (c 1 .15, CHCl 3 ) ; IR (CHCl 3 ) 3519,

3402, 2961, 2878, 1702, 1674, 1571, 1462, 1390, 1062 cm - 1 ; 1 H NMR

(400 MHz, CDCl 3 ) δ 6 .43 (br s , 1H), 6 .15 (br s , 1H), 3 .74 (s , 3H), 3 .54 (d,

J = 8.6 Hz, 1H), 3 .35 (dd, J = 8.6, 4 .8 Hz, 1H), 3 .19 (s , 3H), 1 .83 -1.66 (m,

1H), 0 .94 ( t , J = 9.0 Hz, 9H) ,0 .94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0 .90 (d, J = 6.8 Hz,

3H), 0 .68-0.52 (m, 6H); 1 3C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.3, 165.5, 74.8,

65.6, 63.0, 61.5, 32.6, 32.3, 18.7, 16.8, 6 .8 (3C), 5 .1 (3C); HRMS (FAB+)

m /z calcd for C 1 6 H3 2 N2 O5 Si [M+H] + : 360.2159 found 361.2160.

83

Dimethyl

(2-((2R ,3S )-2-carbamoyl -3-( (R)-2-methyl -1- (( t r imethyls i lyl )oxy)propyl)

oxiran-2-yl) -2-oxoethyl)phosphonate (64a )

メチルホスホン酸ジメチル（ 143 mg, 28.8 mmol）を無水 THF （ 3 mL）

に溶解し、–78 °C 下撹拌した。n-BuLi （ 1.6 M solut ion in hexane, 0 .63

mL, 1.00 mmol）を滴下し、30 分間撹拌した後、無水 THF （ 0.5 mL）

に溶解した 8a（ 118 mg, 0.37 mmol）を加え、無水 THF （ 2×0.5 mL）

で洗い込んだ後、 30 分間撹拌した。その後飽和塩化アンモニウム水

溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネ

シウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュ

カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製し、64a（ 128 mg,

90%）を無色油状物質として得た。（理論値： 142 mg）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6 .93 (br s , 1H), 5 .61 (br s , 1H) , 3 .81 (d, J =

11.7 Hz, 3H), 3 .80 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 3 .45 -3.30 (m, 4H), 1 .80 -1.72 (m,

1H), 0 .92 (d, J = 6.8 Hz, 9H), 0 .88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0 .17 (s , 9H).

84

Dimethyl

(2-((2R ,3S )-2-carbamoyl -3-( (R)-2-methyl -1- (( t r ie thyls i lyl )oxy)propyl )ox

iran-2-yl)-2-oxoethyl)phosphonate (64b )

メチルホスホン酸ジメチル（ 3.57 g, 28.8 mmol）を無水 THF （ 150

mL）に溶解し、–78 °C 下撹拌した。n-BuLi （ 2.65 M solut ion in hexane,

9 .0 mL, 24 mmol）を滴下し、30 分間撹拌した後、無水 THF （ 70 mL）

に溶解した 8b（ 3.46 g, 9 .60 mmol）を加え、 30 分間撹拌した。その

後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、

有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得

られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルの

み）で精製し、 64b（ 3.61 g, 89%）を無色油状物質として得た。（理

論値： 4.06 g）

[α] D2 0 –20.3° (c 1 .02, CHCl 3 ) ; IR (neat ) 3495, 3401, 2960, 2878, 1714,

1210, 1059, 1038 cm - 1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6 .88 (br s , 1H), 5 .88

(br s , 1H), 3 .78 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 3 .77 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 3 .42 -3.27

(m, 2H), 3 .40 (dd, J = 4.4, 7 .8 Hz, 1H), 3 .32 (d, J = 7.8 Hz, 1H),

1 .77-1.67 (m, 1H), 0 .95 ( t , J = 8.0 Hz, 9H), 0 .89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0 .87

(d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0 .68 -0.52 (m, 6H); 1 3 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ

196.7* , 165.0, 74.3, 65.2, 53.3 * , 53.2 * , 36.8, 35.5, 32.2, 18 .9, 16.7, 6 .8

(3C), 5 .0 (3C) ( *The signals are spl i t into a doublet by phosphorus atom.);

HRMS (FAB+) m /z calcd for C 1 7 H3 5 NO7PSi [M+H] + : 424.1920 found

424.1911.

85

Methyl (R )-3- (( ter t -butyldiphenyls i lyl )oxy) -2-methylpropanoate (S11 )

(S )-(+)-3-ヒドロキシ -2-メチルプロピオン酸メチル（ 4.98 g, 42.1

mmol）の無水 DMF 溶液（ 50 mL）に氷冷下、イミダゾール（ 8.62 g, 126.6

mmol）、TBDPS-Cl（ 12.7 g, 46.2 mmol）および DMAP（ 0.23 g, 1 .9 mmol）

を加えた。室温で 20 時間撹拌後、水を加え、水層を酢酸エチル： n -

ヘキサン ＝ 4： 1 の混合溶液で抽出、有機層を合わせて飽和食塩水

で洗浄した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒

を減圧下留去して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ

ィー（ n -ヘキサン：酢酸エチル ＝ 20：1）により精製し、S11（ 14.91g,

99％）を無色透明な油状物として得た。（理論値： 15.0 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7 .67 -7.64 (m, 4H), 7 .45-7.35 (m, 6H), 3 .83

(dd, J = 9.6, 6 .6 Hz, 1H), 3 .72 (dd, J = 9.6, 5 .7 Hz, 1H), 3 .68 (s , 3H ), 2 .72

(dquint , J = 6.9, 6 .0 Hz, 1H), 1 .15 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1 .03 (s , 9H ).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

(S)-3- (( ter t -Butyldiphenyls i l yl )oxy) -2-methylpropan-1-ol ( (S )-50 )

S11（ 8.20 g, 22.9 mmol）の無水トルエン（ 100 mL）溶液を –78 °C

に冷却し、DIBAL-H（ 1.02 M in n -ヘキサン , 51.7 mL, 52 .7 mmol）を 1

時間かけて加えた。氷冷下 30 分撹拌後、硫酸ナトリウム十水和物を

加え、 30 分撹拌した。その後、反応液をろ過し、減圧下溶媒を留去

した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキ

86

サン：酢酸エチル ＝ 7： 1）により精製し、 (S )-50（ 7.42 g, 98 %）を

無色透明な油状物として得た。（理論値： 7.52 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7 .69 -7.66 (m, 4H), 7 .45-7.36 (m, 6H), 3 .73

(dd, J = 9.9, 4 .5 Hz, 1H), 3 .67 (d, 2H), 3 .59 (dd, J = 10.2 , 7 .8 Hz, 1H),

2 .03-2.96 (m, 1H), 1 .06 (s , 9H), 0 .83 (d , J = 6.9 Hz, 3H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

(R)-3- (( ter t -Butyldiphenyls i l yl )oxy) -2-methylpropan-1-ol ( (R)-50 )

(R)-50（ 14.7 g, quant (2 s teps) , 無色油状物質）は、 (S ) -50 を得た方

法と同様の手順を用いて、 (R)- (+) -3-ヒドロキシ -2-メチルプロピオン

酸メチル（ 5.27 g, 44.6 mmol）より得た。（理論値： 14.7 g）

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

(2R ,3S ,4S )-1- (( ter t -Butyldiphenyls i l yl )oxy) -2,4-dimethylhex-5-en-3-ol

((S,S )-46 )

塩化オキサリル (2 .16 mL, 25.2 mmol) を無水 CH2 Cl2 (17 .6 mL) に

溶解し、 –78 °C に冷却した。 DMSO (2.40 mL, 33.8 mmol) の無水

CH2 Cl2 (17.6 mL) 溶液を 20 分かけて滴下した。 30 分撹拌し、 (S )-50

(3 .67 g, 11.2 mmol) の無水 CH2 Cl2 (8 .8 mL) 溶液を 20 分かけて加え、

87

30 分撹拌した。 Et 3 N (7.0 mL, 50.5 mmol) を一気に加え、室温まで昇

温させた。1 時間撹拌し、飽和食塩水を加えた。Et 2 O で抽出し、有機

層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、黄色

油状物質を得た。これは精製することなく次の反応に用いた。

活性化させた 4Å のモレキュラーシーブス（ 200 mg）を無水トルエ

ン（ 6.6 mL）に懸濁させ、(S, S )-di isopropyl tar tarate (E) -crotylboronate

（ 1.0 M in toluene, 15.5 mL）を加えた。室温で 10 分間撹拌した後、

–78 °C に冷却した。 上記反応で得られた粗生成物の無水トルエン（ 21

mL）溶液を 30 分かけて加えた。そのまま 12 時間撹拌した後、水素

化ホウ素ナトリウム（ 83 mg, 2.29 mmol）の EtOH（ 1.5 mL）溶液を加

えた。 0 °C まで昇温し、 1N NaOH（ 30 mL）を加え、 2 時間撹拌し、

水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を炭酸ナトリウムで乾燥

し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロ

マトグラフィー（ n -ヘキサン：Et 2 O ＝ 9：1）により精製し、(S,S )-46

（ 3.01 g, 70% (2 s teps)）を黄色油状物質として得られた。（理論値：

4.29 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7 .70 -7.67 (m, 4H), 7 .45-7.38 (m, 6H), 5 .94

(ddd, J = 16.9, 10.8 , 8 .5 Hz, 1H), 5 .10 -5.02 (m, 2H), 3 .73 (dd, J = 10.2,

4 .8 Hz, 1H), 3 .67 (dd, J = 10.2, 7 .2 Hz, 1H), 3 .51 (d, J = 3.3 Hz, 1H) ,

3 .47-3.41 (m, 1H), 2 .40 -2.34 (m, 1H), 1 .87 -1.81 (m, 1H), 1 .11 (d, J = 6.9

Hz, 3H), 1 .05 (s , 9H, ) , 0 .80 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

88

(2S ,3R ,4R)-1- (( ter t -Butyldiphenyls i l yl )oxy) -2,4-dimethylhex-5-en-3-ol

((R,R )-46 )

塩化オキサリル (8 .1 mL, 94.4 mmol) を無水 CH2 Cl2 (160 mL) に溶

解し、 –78 °C に冷却した。DMSO (9.5 mL, 133.7 mmol)を 20 分かけて

滴下した。30 分撹拌し、(R) -50 (3 .67 g, 11.2 mmol) の無水 CH2 Cl2 (30

mL) 溶液を 20 分かけて加え、無水 CH2Cl2 (5×2 mL)で洗い込んだ後、

30 分撹拌した。 Et 3 N (30.2 mL, 216.7 mmol) を一気に加え、室温まで

昇温させた。1 時間撹拌し、飽和食塩水を加えた。pentane で抽出し、

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、

黄色油状物質を得た。これは精製することなく次の反応に用いた。

活性化させた 4Å のモレキュラーシーブス（ 800 mg）を無水トルエ

ン（ 40 mL）に懸濁させ、(R, R )-di isopropyl tar tarate (E) -crotylboronate

（ 1.0 M in toluene, 90 mL）を加えた。室温で 10 分間撹拌した後、–83 °C

に冷却した。 上記反応で得られた粗生成物の無水トルエン（ 40 mL）

溶液を一時間かけて加え、 17 時間撹拌した後、NaBH 4（ 400 mg, 10.6

mmol）の EtOH（ 5.3 mL）溶液を加えた。0 °C まで昇温し、1N NaOH

（ 160 mL）を加え、2 時間撹拌し、水層をジエチルエーテルで抽出し、

有機層を炭酸カリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた

残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン： Et 2 O ＝

9： 1）により精製し、 (R,R )-46（ 13.7 g, 94%, dr = 18 : 1 (2 s teps)）を

黄色油状物質として得られた。（理論値： 14.6 g）

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

89

(2R ,3S ,4S )-1- (( ter t -Butyldiphenyls i l yl )oxy) -2,4-dimethylhexan-3-ol

((S,S )-51 )

(S,S )-46（ 3.01g, 7 .86 mmol）を EtOH（ 80 mL）に溶解し、 10% Pd/C

（ 301 mg）を加えた後、水素置換し撹拌した。 24 時間後、セライト

でろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をフラッシュカラ

ムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン： Et 2 O ＝ 9： 1）により精製し、

(S,S)-51（ 2.47 g, 82%）を黄色油状物質として得た。（理論値：3.02 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7 .70 -7.66 (m, 4H), 7 .45-7.38 (m, 6H), 3 .79

(dd, J = 9.9, 3 .5 Hz, 1H), 3 .64 (dd, J = 9.9, 6 .3 Hz, 1H), 3 .43 (d, J = 4.2

Hz, 1H), 3 .37 (dt , J = 7.2, 4 .5 Hz, 1H), 1 .93 -1.85 (m, 1H), 1 .67 -1.60 (m,

1H), 1 .57-1.51 (m, 1H), 1 .27 -1.22 (m, 1H), 1 .05 (s , 9H ), 0 .92 (d, J = 7.5

Hz, 3H), 0 .92 ( t , J = 7.5 Hz, 3H), 0 .87 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

(2S ,3R ,4R)-1- (( ter t -Butyldiphenyls i l yl )oxy) -2,4-dimethylhexan-3-ol

((R,R )-51 )

PtO2（ 540 mg）を MeOH（ 100 mL）に懸濁し、水素置換し撹拌した。

30 分撹拌後、MeOH（ 100 mL）に溶解した (R,R )-46（ 5.1 g, 13.3 mmol）

を加え、 4 時間撹拌した。 1 H NMR にて原料の消失を確認した後、セ

90

ライトでろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をフラッシ

ュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン：Et 2 O ＝ 9：1）により精

製し、(R,R )-51（ 4.60 g, 89%）を黄色油状物質として得た。（理論値：

5.17 g）

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

(2S ,4S )-2 ,4-Dimethylhexan-1-ol ( (S,S )-53 )

(S,S )-51（ 7.05 g, 7 .86 mmol）を無水 THF（ 90 mL）に溶解し、 –78°C

に冷却し、n-BuLi（ 1.6 M in n-ヘキサン , 13.8mL, 22.1 mmol）を加え、

30 分撹拌した。さらに p -TsCl（ 4.15 g, 21.7 mmol）を加え、 10 分撹

拌した後、室温まで昇温した。水を加え、水層を Et 2 O で抽出し、0.5N

塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。こ

れ以上精製することなく次の反応に用いた。

上記反応の粗生成物を無水 THF（ 178 mL）に溶解し、LiAlH 4 （ 2.5

M in THF, 22.0 mL, 55.0 mmol）を加え、 1.5 時間還流した。 0 °C に冷

却し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、水層を Et 2 O で抽出し、飽

和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧

下溶媒を留去した。得られた残渣を THF（ 80 mL）に溶解し、 TBAF

（ 1.0 M in THF, 15 .7 mL, 15.7 mmol）を加え、室温で 19 時間撹拌し

た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を Et 2 O で抽出し、無

水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣

91

をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ n -pentane： Et2 O＝ 3： 1）

により精製し、 (S,S )-53（ 2.05 g, 86% (3 s teps)）で無色透明な液体と

して得た。（理論値： 3.02 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3 .79 (dd, J = 9.9, 3 .5 Hz, 1H), 3 .64 (dd, J =

9.9, 6 .3 Hz, 1H), 3 .43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3 .37 (dt , J = 7.2 , 4 .5 Hz, 1H),

1 .93-1.85 (m, 1H), 1 .67 -1.60 (m, 1H), 1 .57 -1.51 (m, 1H), 1 .27 -1.22 (m,

1H), 1 .05 (s , 9H ), 0 .92 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 0 .92 ( t , J = 7.5 Hz, 3H), 0 .87

(d, J = 7.2 Hz, 3H).

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

(2R ,4R)-2 ,4-Dimethylhexan-1-ol ( (R,R )-53 )

(R,R)-53（ 2.98 g, 77% (3 s teps) , 無色油状物質）は、 (S,S )-53 を得た

方法と同様の手順を用いて、(R,R )-51（ 11.5 g, 0 .911 mmol）より得た。

（理論値： 3.87 g）

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

Methyl (4S ,6S ,E )-2-bromo-4,6-dimethyloct -2-enoate ((S,S )-43 )

塩化オキサリル ( 0 .51 mL, 6.00 mmol) を無水 CH2 Cl2 (10 mL) に溶

解し、–78 °C に冷却した。DMSO (0.64 mL, 9.00 mmol) の無水 CH2 Cl2

92

(10 mL) 溶液を 20 分かけて滴下した。30 分撹拌し、(S,S )-53 (391 mg,

mmol) の無水 CH2 Cl 2 (10 mL) 溶液を 20 分かけて加え、 30 分撹拌し

た。トリエチルアミン (2 .10 mL, 15.1 mmol) を一気に加え、室温ま

で昇温させた。 1 時間撹拌し、飽和食塩水を加えた。 Et2 O で抽出し、

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、対応

するアルデヒドを得た。これは精製することなく次の反応に用いた。

18-クラウン -6-エーテルのアセトニトリル錯体（ 1.20 g, 3 .93 mmol）

に無水 THF（ 10 mL）に溶解した methyl (bis(2,2,2 -t r i f luoroethoxy)

phosphoryl) -2-bromoacetate（ 1.55 g, 3 .90 mmol）を加えて撹拌し、–78 °C

に冷却した。そこに t -BuOK の THF 溶液 （ 1.0 M in THF, 3.9 mL, 3.9

mmol）を加え、 30 分撹拌した。さらに無水 THF（ 10 mL）に溶解し

た上記の粗生成物を加え、0 °C に昇温し 30 分撹拌した。反応液に飽

和塩化アンモニウム水溶液を加えて、水層を酢酸エチルで抽出し、

有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。

得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン：

酢酸エチル＝ 50：1）により精製し、(S,S )-43（ 436 mg, 55% (2 s teps) ,

E only）を無色透明な油状物質として得られた。（理論値： 793 mg）

[α] D2 3 +17.9° (c 0 .75, CHCl3 ) ; IR (CHCl 3 ) 3025, 2963, 2928, 2875, 1720,

1236, 1224, 1222, 1216, 778, 775, 740 cm - 1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ

6.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3 .82 (s , 3H), 3 .34 -3.24 (m, 1H), 1 .37 -1.22 (m,

3H), 1 .18-1.06 (m, 2H), 1 .02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0 .86 ( t , J = 6.9 Hz, 3H),

0 .82 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1 3 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 163.5, 154.5,

109.2, 52.8, 44.2, 33.7, 32.4, 29.9, 20.5, 18.9, 11.2; HRMS (EI+) m /z

calcd for C 11 H1 9 BrO 2 [M]+ : 262.0568 found 262.0565 .

93

Methyl (4R ,6R ,E )-2-bromo-4,6-dimethyloct -2-enoate ((R,R)-43 )

ブロモアクリル酸エステル (R ,R )-43（ 624 mg, 79% (2 s teps) , 無色油

状物質）は、(S ,S )-43 を得た方法と同様の手順を用いて、(R ,R)-53（ 391

mg, 3.00 mmol）より得た。（理論値： 790 mg）

[α] D2 3 –18.8° (c 1 .15, CHCl 3 )

旋光度を除く、各種スペクトルデータは、 (S,S )-43 と一致した。

(4S ,6S ,E)-2-Bromo-4,6-dimethyloct -2-en-1-ol ( (S ,S )-54 )

(S ,S )-43（ 1.63 g, 6 .24 mmol）を無水トルエン（ 60 mL）に溶解し、

–78 °C に冷却し、DIBAL-H（ 1.02 M in n -ヘキサン , 15.6 ml , 15.9 mmol）

を 30 分かけて加えた。氷冷下 30 分撹拌後、MeOH（ 1.0 mL）を加え、

室温で 30 分撹拌し、飽和ロッシェル塩水溶液を加えて、さらに激し

く撹拌した。反応液が 2 層に分かれた後、水層を酢酸エチルで抽出

し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、

減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマト

グラフィー（ n -ヘキサン：酢酸エチル＝ 5：1）により精製し、(S ,S )-54

（ 1.34 g, 95 %）を無色透明な油状物質として得た。（理論値：1.41 g）

[α] D2 3 +29.3° (c 0.38, CHCl 3 ) ; IR (CHCl 3 ) 3592, 2963, 2928, 2875, 1462,

1454, 1380, 1039, 988, 751, 739, 671 cm - 1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ

5.76 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4 .31 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2 .62 -2.53 (m, 1H),

94

1.83 ( t , J = 6.6 Hz, 1H), 1 .33 -1.22 (m, 3H), 1 .19 -1.04 (m, 2H), 1 .00 (d, J

= 6.6 Hz, 3H), 0 .86 ( t , J = 7.2 Hz, 3H), 0 .83 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1 3 C NMR

(100 MHz, CDCl 3 ) δ 141.3, 123.2, 62.9, 44.2, 32.6, 32.0, 29.9, 21.6, 18.8,

11.2; HRMS (EI+) m /z calcd for C 1 0 H1 9 BrO [M] + : 234.0619 found

234.0615.

(4R ,6R ,E)-2-Bromo-4,6-dimethyloct -2-en-1-ol ( (R ,R )-54 )

(R ,R)-54（ 865 mg, 90%, 無色油状物質）は、 (S ,S )-54 を得た方法と

同様の手順を用いて、 (R ,R )-43（ 1.07 g, 4 .07 mmol）より得た。（理論

値： 961 mg）

[α] D2 3 –28.9° (c 1 .15, CHCl 3 )

旋光度を除く、各種スペクトルデータは、 (S ,S )-54 と一致した

(4S ,6S ,E)-2-Bromo-4,6-dimethyloct -2-ene ((S ,S ) -40 )

(S ,S )-54（ 1.34 g, 5 .91 mmol）を無水 THF（ 65 mL）に溶解し、 –78°C

に冷却し、 t -BuOK（ 1.0 M in THF, 7.10 mL, 7.10 mmol）を加え、 30

分撹拌した。さらに p -TsCl（ 1.35 g, 7 .09 mmol）を加え、10 分撹拌し

た後、室温まで昇温した。水を加え、水層を Et 2 O で抽出し、0.5N 塩

酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。

95

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。こ

れ以上精製することなく次の反応に用いた。

上記の粗生成物を無水 THF（ 65 mL）に溶解し、 –78 °C に冷却し、

水素化リチウムアルミニウム（ 2.5 M in THF, 3.50 mL, 8.75 mmol）を

加え、10 分撹拌した。室温に昇温し 30 分撹拌後、飽和硫酸ナトリウ

ム水溶液を加え、水層を pentane で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。

有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。

得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ pentane のみ）

により精製し、 (S ,S )-40（ 1.13 g, 90% (2 s teps)）を無色透明な油状物

質として得た。（理論値： 1.25 g）

[α] D1 9 +54.3° (c 1 .25, CHCl 3 ) ; IR (CHCl 3 ) 3676, 3023, 3013, 2963, 2927,

2874, 2360, 1740, 1652, 1458, 1381, 1223, 1218, 1214, 1209, 789, 783,

773, 748, 736, 668 cm - 1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5 .58 (dq, J = 10.2,

1 .2 Hz, 1H), 2 .48-2.38 (m, 1H), 2 .23 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1 .35 -1.21 (m,

3H), 1 .17-0.99 (m, 2H), 0 .95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0 .86 ( t , J = 7.5 Hz, 3H),

0 .83 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1 3 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 138.6, 117.9, 44.3,

32.5, 32.1, 30.0, 23.4, 2 1.2, 19.0, 11 .2; HRMS (EI+) m /z calcd for

C1 0 H1 9 Br [M]+ : 218.0670 found 218.0669.

96

(4R ,6R ,E)-2-Bromo-4,6-dimethyloct -2-ene ((R ,R) -54 )

(R ,R)-40（ 1.90 g, 78% (2 s teps) , 無色液体）は、 (S ,S )-40 を得た方法

と同様の手順を用いて、 (R ,R)-54（ 2.61 g, 11.1 mmol）より得た。（理

論値： 2.44 g）

[α] D2 3 –31.7° (c 1 .32, CHCl 3 )

旋光度を除く、各種スペクトルデータは、 (S ,S )-40 と一致した

(E)-Pent-2-en-4-yn-1-ol (41 )

–78 °C 下、液化させたアンモニア（ 300 mL）に二つのトラップを

介したアセチレンガス（毎分約 500 mL）を加えながら、ナトリウム

（ 13.8 g, 0 .6 mol）を 1 g 以下ずつ加えた。ナトリウムが溶解した後、

–55 °C まで昇温し、エピクロロヒドリン（ 19.6 mL, 0.25 mol）を 1 時

間かけて滴下した。 1.5 時間撹拌し、冷媒を除き、続けて 2 時間撹拌

した。アンモニアを留去し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液

を加えて、水層を Et2 O で抽出し、有機層を炭酸カリウムで乾燥し、

減圧下溶媒を留去した。その後、減圧蒸留（ bp 63-70 °C / 15 mmHg）

し、 41（ 9.44 g, 45%）を無色透明な油状物質として得た。（理論値：

20.5 g）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ6.36 (ddt , J = 0.6, 4 .8, 15.9 Hz, 1H), 5 .75

(dq, J = 2.1, 15.9 Hz, 1H), 4 .23 (ddd, J = 0.3, 1 .8, 4 .8, Hz, 2H), 2 .90 (dq,

J = 0.9, 2 .4 Hz, 1H) , 1 .65 (br s , 1H).

97

各種スペクトルデータは、文献値と一致した。

( (1E ,3E)-5-Hydroxypenta-1,3-dien-1-yl)boronic acid (39 )

40（ 310 mg, 3.78 mmol）を氷冷下撹拌し、カテコールボラン（ 1.0 M

in THF, 8.3 mL, 8.3 mmol）を加え、 30 分撹拌した。室温に昇温し、

18 時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。CH2 Cl2：MeOH = 4：1（ 4 mL）

を加え、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン：酢酸エ

チル＝ 1：1 → 酢酸エチル：MeOH ＝ 25：1）で精製し、39（ 150 mg,

31%）を白色粉末物質として得た。（理論値： 483 mg）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ6.95 (dd, J = 10.5, 17.4 Hz, 1H) , 6 .35 (dddt ,

J = 0.9, 10.5, 15.3, 25.8 Hz, 1H), 5 .95 (ddt , J = 0.6, 5 .4, 15.3 Hz, 1H),

5 .70 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4 .13 (dd, J = 1 .2, 5 .4 Hz, 2H), 3 .31 (quintet , J =

1.5 Hz, 2H).

(2E ,4E ,6E ,8S ,10S )-6 ,8,10-Trimethyldodeca-2,4,6-t r ien-1-ol ( (S ,S )-38 )

ボロン酸 39（ 843 mg, 6.59 mmol）、 (S ,S )-40（ 292 mg, 1 .31 mmol）、

THF：H2 O = 4：1（ 14.5 mL）の混合物の凍結脱気を行った。その後、

Pd(PPh 3 )4（ 155 mg, 0.132 mmol）を加え、15 分間撹拌後 TIOEt（ 0.17 mL,

2.40 mmol）を加えた。 40 °C まで加熱し、 30 分間撹拌後さらに

98

Pd(PPh 3 )4（ 155 mg, 0.132 mmol）を加え 1 時間撹拌した。 1N NaHSO 4

水溶液を加え、水層をジエチルエーテルで抽出し有機層を無水硫酸

ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッ

シュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン：酢酸エチル＝ 5： 1）

により精製し、 (S ,S )-38（ 210 mg, 72%）を黄色油状物質として得られ

た。（理論値： 292 mg）

[α] D1 8 +36.1° (c 1 .00, CHCl 3 ) ; IR (CHCl 3 ) 3613, 3013, 2963, 2925, 2874,

1457, 1379, 1213, 987, 888, 739, 734, 730 cm - 1 ; 1 H NMR (300 MHz,

CDCl 3 ) δ 6 .34 -6.09 (m, 3H), 5 .84 (dt , J = 5.9, 7 .8 Hz, 1H), 5 .26 (d, J =

9.6 Hz, 1H), 4 .20 ( t , J = 5.9 Hz, 2H), 2 .65 -2.55 (m, 1H), 1 .78 (s , 3H),

1 .31-1.24 (m, 3H), 1 .18 -1.03 (m, 2H), 0 .95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0 .84 ( t , J

= 7.2 Hz, 3H), 0 .81 (d, J = 6.3 Hz, 3H). A s ignal due to one proton (OH)

was not observed; 1 3C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 141.1, 138.7, 132.5,

132.0, 130.4, 125.2, 63.6, 44.9, 32.2, 30.4, 30.1, 21.5, 19.1, 12.5, 11.3;

HRMS (EI+) m /z calcd for C 1 5 H2 6 O [M] + : 222.1984 found 222.1978.

(2E ,4E ,6E ,8R ,10R)-6 ,8 ,10-Trimethyldodeca-2,4,6-t r ien-1-ol ((R ,R)-38 )

(R ,R)-38（ 691 mg, 65 %, 無色油状物質）は、 (S ,S ) -38 を得た方法と

同様の手順を用いて、(R ,R)-40（ 1.04 g, 4 .75 mmol）と 39（ 3.04 g, 23.8

mmol）より得た。（理論値： 1.06 g）

[α] D2 2 –21.2° (c 1 .03, CHCl 3 )

旋光度を除く、各種スペクトルデータは、 (S ,S )-38 と一致した

99

(2E ,4E ,6E ,8S ,10S )-6 ,8,10-Trimethyldodeca-2,4,6-t r ienal ((S ,S )-55 )

＜Dess-Mart in 試薬を用いた酸化＞

(S ,S )-38（ 39 mg, 0.18 mmol）を無水 CH2Cl2（ 2 mL）に溶解し、DMP

（ 111 mg, 0.262 mmol）を加え、2 時間撹拌した。5% チオ硫酸ナトリ

ウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液を加え、 30 分

撹拌した。CH2 Cl2 で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、

減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマト

グラフィー（ n -ヘキサン：酢酸エチル ＝ 10：1）により精製し、(S ,S )-55

（ 15 mg, 39%）を黄色油状物質として得た。（理論値： 36.9 mg）

＜二酸化マンガンを用いた酸化＞

(S ,S )-38（ 35 mg, 0.16 mmol）を無水 CH2Cl2（ 1 mL）に溶解し、MnO2

（ 273 mg, 3.14 mmol）を加え、2 時間撹拌した。反応液をセライトで

ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラム

クロマトグラフィー（ n -ヘキサン：酢酸エチル＝ 10：1）により精製

し、 (S ,S )-55（ 26.6 mg, 72%）を黄色油状物質として得た。（理論値：

36.9 mg）

[α] D1 6 +56.0° (c 0 .97, CHCl 3 ) ; IR (CHCl 3 ) 3027, 3014, 2964, 2926, 2874,

2741, 1673, 1603, 1218, 1160, 1132, 985, 776, 741, 671, 480 cm - 1 ; 1 H

NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9 .55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7 .15 (dd, J = 15.3,

11.0 Hz, 1H), 6 .68 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6 .36 (dd, J = 15.3, 11.0 Hz, 1H),

6 .16 (dd, J = 15.3, 8 .0 Hz, 1H), 5 .55 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2 .72 -2.59 (m,

1H), 1 .83 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1 .37 -1.20 (m, 3H), 1 .17-1.10 (m, 2H), 0 .98

(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0 .85 ( t , J = 8.4 Hz, 3H), 0 .83 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 1 3 C

NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 193.7, 153.3, 148.4, 147.4, 132.3, 130.4, 123.8,

100

44.6, 32.4, 30.9, 30.1, 21.7, 19.1, 12.4, 11.3; HRMS (FAB+) m /z calcd for

C1 5 H2 4 O [M+H] + : 221.1827 found 221.1902.

(2E ,4E ,6E ,8R ,10R)-6 ,8 ,10-Trimethyldodeca-2,4,6-t r ienal ((R ,R)-55 )

(R ,R)-55（ 521 mg, 79%, 無色油状物質）は、 (S ,S )-55 と二酸化マン

ガンを用いて得た方法と同様の手順で、(R ,R) -38（ 660 mg, 2.99 mmol）

より得た。（理論値： 659 mg）

[α] D2 1 –37.8° (c 1 .13, CHCl 3 )

旋光度を除く、各種スペクトルデータは、 (S ,S )-55 と一致した

(1E ,3E ,5E ,7E ,9S ,11S )-1- Iodo-7,9,11-t r imethyl t r ideca-1,3,5,7-tet raene

((S ,S )-9 )

＜高井オレフィン化による合成＞

CrCl 2（ 10 mg, 0.082 mmol）を凍結脱気した THF（ 0.1 mL）に懸濁

させ、CHI3（ 10 mg, 0.027 mmol）を加え、 1 時間撹拌した。その後凍

結脱気した THF（ 0.1 mL）に溶解した (S ,S )-55（ 3.0 mg, 0.014 mmol）

を加え、1 時間撹拌した。Et 2 O で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶

液を加えてセライトでろ過し、 Et 2 O で抽出した。有機層を無水硫酸

ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラ

ッシュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキサンのみ）により精製し、

101

(S ,S )-9 を CHI3 との混合物（ 4.0 mg, 60%）として得た。（理論値： 6.7

mg）

＜ Schwartz 's 試薬を用いた合成＞

(S ,S )-56（ 6.0 mg, 0 .028 mmol）を凍結脱気した無水 THF（ 0.3 mL）

に溶解し撹拌した。凍結脱気した無水 THF（ 0.3 mL）に懸濁させた

ZrCp 2 HCl（ 15mg, 0 .058 mmol）を加え、 1 時間撹拌した。その後氷冷

下、 I2（ 14.2 mg, 0 .056 mmol）を加えて 2 時間撹拌した。 5% チオ硫

酸ナトリウム水溶液を加え、セライトでろ過した。 Et 2 O で抽出し、

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得

られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキサンのみ）

により精製し、(S ,S )-9a（ 3 mg, 31%）を褐色油状物質として得た。（理

論値： 9.6 mg）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7 .06 (dd, J = 14.1, 10.5 Hz, 1H), 6 .76 (1H,

J = 14.7, 10.2 Hz, dd), 6 .52 (dd, J = 14.7, 9 .9 Hz, 1H), 6 .39 -6.11 (m, 3H) ,

5 .33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2 .68 -2.56 (m, 1H), 1 .81 (d, J = 1 .2 Hz , 3H),

1 .35-1.19 (m, 3H), 1 .17 -1.08 (m, 2H), 0 .95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0 .84 ( t ,

J = 6.6 Hz, 3H), 0 .82 (d, J = 6.3 Hz, 3H); EI-LRMS m/z (%) 344 (100)

102

(3E ,5E ,7E ,9S ,11S ) -7 ,9,11-Trimethyl t r ideca-3,5,7-t r ien-1-yne ((S ,S )-56 )

Dimethyl diazomethylphosphonate（ 16 mg, 0.11 mmol）を無水 THF

（ 0.1 mL, 0.1 mmol）に溶解し、1 時間撹拌した。その後無水 THF（ 0.3

mL）に溶解した (S ,S )-55（ 9 mg, 0.041 mmol）を加え、一時間撹拌し

た。その後－ 30 °C まで昇温し、 30 分間撹拌した。飽和塩化アンモ

ニウム水溶液を加えて、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水

硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣

をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキサンのみ）により精

製し、(S ,S ) -56（ 2.0 mg, 23%）を黄色油状物質として得た。（理論値：

8.7 mg）

[α]1 7D +54.5 (c 0 .75 , CHCl 3 ) ; IR (CHCl 3 ) : 3307, 3012, 2963, 2926, 2873,

2093, 1607, 983, 647, 600 cm - 1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6 .71 (dd, J

= 15.6, 15.3 Hz, 1H), 6 .71 (dd, J = 15.6, 15.3 Hz, 1H,) , 6 .33 (d, J =15.3

Hz, 1H), 6 .16 (dd, J = 15.3, 10.8 Hz, 1H) , 5 .54 (dd, J = 15.6, 2 .4 Hz, 1H, ) ,

5 .34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3 .04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2 .65-2.55 (m, 1H), 1 .77

(d, J = 1.2 Hz, 3H), 1 .32 -1.23 (m, 3H), 1 .15 -1.05 (m, 2H), 0 .95 (d, J = 6.6

Hz, 3H), 0 .95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0 .84 ( t , J = 6.9 Hz, 3H), 0 .81 (d, J = 6.3

Hz, 3H); 1 3C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 144.3, 143.2, 141.3, 132.1, 124.9,

118.7, 108.1, 79.2, 44.8, 32.3, 30.1, 21.4, 19.1, 12.4, 11.3; HRMS (EI+)

m /z calcd for C 1 6 H2 4 [M]+ : 216.1878 found 218.1876.

103

(3E ,5E ,7E ,9S ,11S ) -1 ,1-Dibromo-7,9,11-t r imethyl t r ideca-1,3,5,7-tet raene(

(S ,S )-57 )

CBr4（ 138 mg, 0.42 mmol）を無水 CH2Cl2（ 0.5 mL）に溶解し、氷

冷下撹拌した。無水 CH2 Cl2（ 0.5 mL）に溶解した PPh3（ 217 mg, 0.82

mmol）を加え、 15 分撹拌した。その後無水 CH2 Cl2（ 0.2 mL）に溶解

した (S ,S )-55（ 33 mg, 0.15 mmol）を加え 15 分撹拌後、H2 O を加え、

水層を CH2 Cl2 で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、

減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマト

グラフィー（ n -ヘキサンのみ）により精製し、(S ,S ) -57（ 49 mg, 89%）

を黄色油状物質として得た。（理論値： 55 mg）

[α]1 7D +12.8 (c 0 .97 , CHCl 3 ) ; IR (CHCl 3 ) : 2963, 2925, 2874, 1604, 1558,

1457, 1220, 987, 815, 788, 776, 743, 727 cm - 1 ; 1 H NMR (300 MHz,

CDCl 3 ) δ 6 .96 (d, J = 10.5 Hz, 1H) 6.44 (d, J = 14.7 Hz, 1H) 6.39 (dd, J =

15.0, 8 .4 Hz, 1H), 6 .22 (dd, J = 10.2, 5 .1 Hz, 1H), 6 .17 (dd, J = 10.8, 5 .4

Hz, 1H), 5 .35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2 .68 -2.56 (m, 1H), 1 .80 (d, J = 1.2 Hz,

3H), 1 .33-1.20 (m, 3H), 1 .17 -1.08 (m, 2H), 0 .95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0 .84

( t , J = 6.9 Hz, 3H), 0 .82 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1 3 C NMR (100 MHz, CDCl 3 )

δ 142.9, 141.3, 136.9 , 132.4, 128.0, 127.3, 125.6, 44.7, 32.3, 30.6, 30.1,

21.4, 19.1, 19.0, 12.5, 11.3; HRMS (EI+) m /z calcd for C 1 6 H2 4 Br2 [M]+ :

374.0245 found 374.0252.

104

S-Ethyl

(1S ,4R ,5S )-4-isopropyl -2-oxo-3,6-dioxabicyclo[3.1.0]hexane -1-carbothio

ate (62 )

syn -19（ 532 mg, 3.00 mmol）にギ酸（ 30 mL）を加え、 15 時間撹拌

した。減圧下ギ酸を留去し、目的化合物を得た。これ以上精製する

ことなく次の反応に用いた。

上記の粗生成物を無水 CH2 Cl2（ 60 mL）に溶解し、エタンチオール

（ 0.37 mg, 5.00 mmol）、 i -Pr2 NEt（ 1.70 mL, 9.76 mmol）の順に加え、

氷冷下撹拌した。PyBOP （ 1.93 g, 3 .73 mmol）を加え、室温で 1 時間

撹拌した。水を加え、水層を CH2 Cl2 で抽出し、飽和炭酸水素ナトリ

ウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧

下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラ

フィー（ n -ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：1）により精製し、62（ 176 mg,

78%）を黄色物質として得た。（理論値： 226 mg）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4 .28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4 .11 (dd, J = 1.5,

9 .2 Hz, 1H), 2 .98 (q , J = 7.5 Hz, 2H), 2 .13 -2.01 (m, 1H), 1 .30 ( t , J = 7.5

Hz, 2H), 1 .09 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1 .09 (d, J = 6.6 Hz, 3H)

105

(2R ,3R)-3- ((R) -2-Methyl -1-(( t r iethyls i lyl )oxy)propyl) -2- ((2E ,4E ,6E ,8E ,1

0R ,12R)-8 ,10,12-t r imethyl tet radeca-2,4,6,8-tet raenoyl)oxirane-2-carboxa

mide (R ,R)-65b

8b（ 597 mg, 1.41 mmol）を無水 THF（ 1.0 mL）に溶解し、室温下

撹拌した。そこに t -BuOK の THF 溶液 （ 1.0 M in THF, 1.2 mL, 1.2 mmol）

を加え、室温で 30 分撹拌した。さらに無水 THF（ 1.0 mL）に溶解し

た (R ,R )-55（ 222 mg, 1.00 mmol）を加え、還流下 10 時間撹拌した。

反応液の温度を室温まで下げた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を

加えて、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウ

ムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカ

ラムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン：酢酸エチル＝ 5： 1）により

精製し、 (R ,R)-65b（ 339 mg, 65%, E only）を黄色透明なアモルファス

状の物質として得られた。（理論値： 521 mg）

[α] D2 0 –8.5° (c 0 .57, CHCl 3 ) ; IR (neat ) 3417, 3327, 2960, 2876, 1703,

1552, 1462, 1351 cm - 1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7 .53 (br d , J = 3.0

Hz, 1H), 7 .51 (dd, J = 15.0, 11.7 Hz, 1H) , 6 .77 (dd, J = 11.1, 15.0 Hz, 1H),

6 .56 (d, J = 15.0 Hz , 1H), 6 .50 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6 .38 (dd, J = 15.0,

11.7 Hz, 1H), 6 .26 (dd, J = 15.2, 11.1 Hz, 1H), 5 .69 (br d , J = 3.0 Hz, 1H),

5 .44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3 .51 (dd, J = 8.1, 5 .0 Hz, 1H), 3 .17 (d, J = 8.1

Hz, 1H), 2 .69-2.57 (m, 1H), 1 .81 (s , 3H) , 1 .81 -1.71 (m, 2H), 1 .34 -1.20 (m,

3H), 1 .16-1.06 (m, 1H), 1 .00 ( t , J = 7.6 Hz, 9H), 0 .96 (d, J = 6.8 Hz, 3H),

0 .92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0 .89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0 .84 ( t , J = 7.6 Hz, 3H-

), 0 .82 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0 .77 -0.63 (m, 6H); 1 3C NMR (100 MHz,

106

CDCl 3 ) δ 193.7, 165.8, 147.6, 145.9, 145.3, 144.7, 132.5, 129.0, 125.5,

120.5, 74.2, 65.5, 64.5, 44.7, 32.4, 32.3, 30.8, 30.1, 21.3, 19.1, 18.8, 17.1,

12.4, 11.3, 6 .8 (3C) , 5 .0 (3C); HRMS (EI+) m /z calcd for C 3 0 H5 1 NO4 Si

[M]+ : 517.3587 found 517.3582.

(2R ,3R)-3- ((R) -2-Methyl -1-(( t r iethyls i lyl )oxy)propyl) -2- ((2E ,4E ,6E ,8E ,1

0S ,12S )-8 ,10,12-t r imethyl tet radeca-2,4,6,8-tet raenoyl)oxirane-2-carboxa

mide (S ,S )-65b

(S ,S )-65b（ 100 mg, 43%, E only, 黄色透明なアモルファス状物質）

は、 (R ,R)-65b を得た方法と同様の手順を用いて、 8b（ 386 mg, 0.911

mmol）と (S ,S )-55（ 100 mg, 0.454 mmol）より得た。（理論値：233 mg）

[α] D2 0 +17.3° (c 0 .95, CHCl 3 ) ; IR (neat ) 3485, 3346, 2962, 2877, 1701,

1548, 1463, 1352 cm - 1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7 .49 (br d , J = 3.0

Hz, 1H), 7 .48 (dd, J = 15.0, 11.6 Hz, 1H), 6 .74 (dd, J = 14.7, 10.8 Hz, 1H),

6 .53 (d, J = 15.0 Hz , 1H), 6 .47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6 .35 (dd, J = 14.7,

11.6 Hz, 1H), 6 .23 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 1H), 5 .82 (br d , J = 3.0 Hz, 1H),

5 .42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3 .48 (dd, J = 8.4, 5 .6 Hz, 1H), 3 .14 (d, J = 8.4

Hz, 1H), 2 .66-2.55 (m, 1H), 1 .78 (s , 3H) , 1 .78-1.67 (m, 1H), 1 .31 -1.18 (m,

3H), 1 .14-1.05 (m, 2H), 0 .97 ( t , J = 8.0 Hz , 9H), 0 .94 (d, J = 6.8 Hz, 3H),

0 .89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0 .87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0 .82 ( t , J = 7.2 Hz, 3H),

0 .80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0 .75 -0.62 (m, 6H); 1 3 C NMR (100 MHz, CDCl 3 )

δ 193.6, 165.9, 147.6, 145.8, 145.2, 144.7, 132.5, 129.0, 125.5, 120.5,

107

74.2, 65.5, 64.5, 44.7, 32.4, 32.3, 30.8, 30.1, 21.3, 19.1, 18.8, 17.1, 12.4,

11.2, 6 .8 (3C), 5 .0 (3C); HRMS (EI+) m /z calcd for C 3 0 H5 1 NO4 Si [M] + :

517.3587 found 517.3582.

2-((1E ,3E) -5-Hydroxypenta-1,3-dien-1-yl )-6-methyl -1,3,6,2 -dioxazaboro

cane-4,8-dione (67 )

39（ 370 mg, 2.89 mmol）を DMSO：トルエン＝ 1： 2（ 15 mL）に懸

濁し、メチルイミノ二酢酸（ 500 mg, 3.40 mmol）を加え、 17 時間加

熱還流した。減圧下溶媒を留去し、 Et2 O で希釈し、飽和炭酸水素ナ

トリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウ

ムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラ

ムクロマトグラフィー（ Et 2 O： acetone＝ 100： 0→ 4： 1→ 1： 4）によ

り精製し、67（ 460 mg, 67%）を無色透明な油状物質として得た。（理

論値： 687 mg）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6 .59 (dd, J = 17.4, 10.3 Hz, 1H), 6 .32 (dddt ,

J = 15.2, 10.4, 1 .6, 0 .6 Hz, 1H), 5 .89 (d t , J = 15.2, 5 .3 Hz, 1H), 5 .64 (d, J

= 17.4 Hz, 1H), 4 .22 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 4 .16 -4.10 (m, 2H) , 4 .03 (d, J =

16.9 Hz, 2H), 3 .01 (s , 3H).

108

(2E,4E)-5-(6-Methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)penta-

2,4-dienal (68)

67（ 210 mg, 0.878 mmol）を無水 THF（ 8 mL）に溶解し、MnO2（ 868

mg, 9.98 mmol）を加え、2 時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、

減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマト

グラフィー（ Et 2O： acetone＝ 100： 0→ 4： 1→ 1： 4）により精製し、

68（ 200 mg, 96%）を黄色油状物質として得た。（理論値： 208 mg）

1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9 .62 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 7.30 (ddd, J = 15.2,

10.6, 0 .7 Hz, 1H), 6 .89 (dd, J = 17.2, 10.6 Hz, 1H), 6 .40 (dt , J = 17.2 , 0 .7

Hz, 1H), 6 .21 ( tdd, J = 15.4, 7 .9, 0 .5 Hz, 1H), 4 .30 (d, J = 16.9 Hz, 2H),

4 .12 (d, J = 16.9 Hz , 2H), 3 .09 (s , 3H).

(2R ,3S )-3- ((R) -1-Hydroxy-2-methylpropyl ) -2-((2E ,4E ,6E ,8E ,10R ,12R)-8 ,

10,12-t r imethyl tet radeca-2,4,6,8-tet raenoyl)oxirane-2-carboxamide

(R ,R)-72

(R ,R)-65b（ 25 mg, 0.048 mmol）を無水 DMF（ 5.0 mL）に溶解し、

室温下で 3HF･NEt 3（ 0.06 mL, 0.36 mmol）を加え、 35 ºC まで昇温し

た。一時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュカラ

ムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン：酢酸エチル＝ 1： 1）により精

109

製し、 (R ,R)-72（ 18 mg, 92%）を黄色透明なアモルファス状の物質と

して得られた。（理論値： 20 mg）

[α] D2 0 –33.4° (c 0 .98, CHCl 3 ) ; IR (neat ) 3416, 3325, 2962, 2874, 1686,

1558, 1463, 1352 cm - 1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7 .72 (br s , 1H), 7 .48

(dd, J = 15.2, 11.6 Hz, 1H), 6 .74 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 1H), 6 .55 (d, J =

15.2 Hz, 1H), 6 .46 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6 .44 (br s , 1H), 6 .33 (dd, J = 14.5,

11.6 Hz, 1H), 6 .22 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 1H), 5 .41 (d, J = 9.6 Hz, 1H),

3 .58 (br s , 1H), 3 .39 ( t , J = 7.8 Hz, 1H), 3 .18 (d, J = 7.8 Hz, 1H),

2 .64-2.54 (m, 1H), 1 .79 -1.73 (m, 1H), 1 .77 (br s , 3H), 1 .30 -1.17 (m, 3H),

1 .12-1.04 (m, 2H), 0 .97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0 .93 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0 .90

(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0 .81 ( t , J = 7.2 Hz, 3H), 0 .79 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 1 3 C

NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 193.3, 166.7, 147.8, 146.1, 145.3, 144.9, 132.5,

129.0, 125.5, 120.4, 72.7, 65.3, 65.0, 44.6, 32.3, 31.8, 30.7, 30.0, 21.3,

19.0, 18.1, 18.0, 12.4, 11.2; HRMS (EI+) m /z calcd for C 2 4 H3 7 NO4 [M]+ :

403.2723 found 403.2722.

(2R ,3S )-3- ((R) -1-Hydroxy-2-methylpropyl ) -2-((2E ,4E ,6E ,8E ,10S ,12S )-8 ,

10,12-t r imethyl tet radeca-2,4,6,8-tet raenoyl)oxirane-2-carboxamide

(S ,S )-72

(S ,S )-72（ 79 mg, 99%, 黄色透明なアモルファス状物質）は、(R ,R) -72

を得た方法と同様の手順を用いて、 (S ,S )-65b（ 100 mg, 0.193 mmol）

110

より得た。（理論値： 80 mg）

[α] D2 0 +9.6° (c 0 .68, CHCl 3 ) ; IR (neat) 3412, 3320, 2961, 2874, 1683,

1557, 1463, 1351 cm - 1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7 .76 (br d , J = 2.6

Hz, 1H), 7 .58 (dd, J = 15.1, 11.6 Hz, 1H) , 6 .78 (dd, J = 14.6, 11.2 Hz, 1H),

6 .57 (d, J = 15.0 Hz , 1H), 6 .50 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6 .37 (dd, J = 14.6,

11.6 Hz, 1H), 6 .26 (dd, J = 15.0, 11.2 Hz, 1H), 6 .15 (br d , J = 2.6 Hz, 1H),

5 .45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3 .43 ( t , J = 7.6 Hz, 1H), 3 .20 (d, J = 7.6 Hz,

1H), 3 .16 (br s , 1H), 2 .69-2.58 (m, 1H), 1 .85 -1.75 (m, 1H), 1 .81 (br s ,

3H), 1 .34-1.20 (m, 3H), 1 .11 -1.08 (m, 2H), 1 .01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0 .96

(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0 .93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0 .84 ( t , J = 7.2 Hz , 3H), 0 .82

(d, J = 6.0 Hz, 3H) ; 1 3 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 193.5, 166.7, 148.0,

146.2, 145.4, 145.0, 132.5, 128.9, 125.5, 120.2, 72.8, 65.2, 64.9, 44.7,

32.3, 31.9, 30.8, 30.1, 21.3, 19.1, 18.1, 17.9, 12.4, 11.2; HRMS (EI+) m /z

calcd for C 2 4 H3 7 NO4 [M]+ : 403.2723 found 403.2717.

111

(1R ,4R ,5R)-4-Hydroxy-4-isopropyl -1-( (2E ,4E ,6E ,8E ,10R ,12R)-8 ,10,12-t r

imethyl tet radeca -2,4,6,8-tet raenoyl) -6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-o

ne (R ,R)-73

(1R ,4S ,5R)-4-Hydroxy-4-isopropyl -1-( (2E ,4E ,6E ,8E ,10R ,12R)-8 ,10,12-t r

imethyl tet radeca -2,4,6,8-tet raenoyl) -6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-o

ne (R ,R)-74

(R ,R)-72（ 40 mg, 0.099 mmol）を CH2 Cl 2（ 1.0 mL）に溶解し、 0 ºC

で撹拌した。AZADOL®（ 3.2 mg, 0.093 mmol） と PhI(OAc) 2（ 41 mg,

0.13 mmol）をそれぞれ加え、 12 時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリ

ウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液を加え、 10 分

間激しく撹拌した。反応液を CH2 Cl2 で抽出し、有機層を無水硫酸ナ

トリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッ

シュカラムクロマトグラフィー（ n -ヘキサン： acetone ＝ 4： 1）に

より精製し、 (R ,R) -73 と (R ,R) -74 の 3： 1 の混合物 (34.6 mg, 87%)を黄

色透明なアモルファス状の物質を与えた。その後繰り返しカラムク

ロマトグラフィーによる精製を行い、2 （ 25.2 mg, 63%）と 3 （ 8.4 mg,

21%）をそれぞれ与えた。（理論値： 40.0 mg）

(R ,R)-73 : [α] D2 0 –96.1° (c 0 .65, MeOH); IR (neat) 3454, 3231, 2962, 2925,

1732, 1708, 1659, 1577, 1407 cm - 1 ; 1 H NMR (400 MHz, CD 2Cl2 ) δ 7 .87

112

(br s , 1H), 7 .33 (dd, J = 15.1, 11.6 Hz, 1H), 6 .71 (dd, J = 14.6, 10.6 Hz,

1H), 6 .48 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6 .31 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6 .31 (dd, J =

14.6, 11.6 Hz, 1H), 6 .23 (dd, J = 15.1, 10.6 Hz, 1H), 5 .45 (d , J = 9.2 Hz,

1H), 4 .49 (br s , 1H), 4 .25 (d, J = 2 .8 Hz, 1H), 2 .68 -2 .60 (m, 1H),

2 .08-2.01 (m, 1H), 1 .77 (br s , 3H), 1 .34-1.27 (m, 2H), 1 .31 -1 .22 (m, 1H),

1 .18-1.03 (m, 2H), 1 .15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0 .97

(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0 .85 ( t , J = 7.2 Hz, 3H, ) , 0 .83 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 1 3C

NMR (100 MHz, CD2Cl2 ) δ 189.9, 170.2, 146.7, 146.2, 145.4, 144.8,

133.0, 129.1, 125.9, 120.9, 87.7, 65.9, 61.0, 45.0, 33.7, 32.7, 31.1, 30.4,

21.4, 19.3, 17.8, 16.3, 12.6, 11.4; HRMS (EI+) m /z calcd for C 2 4 H3 5 NO4

[M]+ : 401.2566 found 401.2567.

(R ,R)-74 : [α] D2 0 –39.0° (c 0 .67, MeOH); IR (neat) 3305, 2963, 2924, 2875,

1726, 1577, 1560, 1153, 1096, 1006 cm - 1 ; 1 H NMR (400 MHz, CD 2 Cl2 ) δ

7.50 (dd, J = 15.0, 11.6 Hz, 1H), 6 .82 (dd, J = 14.8, 10.8 Hz, 1H), 6 .53 (d,

J = 15.0 Hz, 1H), 6 .47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6 .39 (dd, J = 14.8, 11.6 Hz,

1H), 6 .30 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 1H), 6 .16 (br s , 1H), 5 .47 (d, J = 10.0 Hz,

1H), 3 .98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3 .26 (br s , 1H), 2 .70 -2.61 (m, 1H),

2 .12-2.06 (m, 1H), 1 .81 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1 .35 -1.21 (m, 3H), 1 .19 -1.09

(m, 2H), 1 .04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .00 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 0 .96 (d, J =

6.4 Hz, 3H), 0 .85 ( t , J = 7.2 Hz, 3H), 0 .83 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 1 3 C NMR

(100 MHz, CD2 Cl2 ) δ 187.5, 167.9, 146.7, 146.3, 145.6, 145.1, 133.0,

129.2, 125.9, 122.4, 87.4, 63.5, 63.2, 45.0, 34.6, 32.8, 31. 2, 30.5, 21.4,

19.2, 16.2, 16.0, 12.6, 11.4; HRMS (EI+) m /z calcd for C 2 4 H3 5 NO4 [M]+ :

401.2566 found 401.2565.

113

(1R ,4R ,5R)-4-Hydroxy-4-isopropyl -1-( (2E ,4E ,6E ,8E ,10S ,12S )-8 ,10,12-t r i

methyl tet radeca-2,4,6,8-tet raenoyl) -6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-on

e (S ,S )-73

(1R ,4S ,5R)-4-Hydroxy-4-isopropyl -1-( (2E ,4E ,6E ,8E ,10S ,12S )-8 ,10,12-t r i

methyl tet radeca-2,4,6,8-tet raenoyl) -6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-on

e (S ,S )-74

(S ,S )-73（ 9.4 mg, 26%, 黄色透明なアモルファス状物質）と (S ,S ) -74

（ 13.4 mg, 38%, 黄色透明なアモルファス状物質）は、 (R ,R )-73 及び

(R ,R)-74 を得た方法と同様の手順を用いて、 (S ,S )-72（ 35.7 mg, 0.088

mol）より得た。（理論値： 35.2 mg）

4 : [α] D2 0 –15.6° (c 0 .71, MeOH); IR (neat) 3454, 3235, 2962, 2924, 1732,

1707, 1658, 1578, 1407 cm - 1 ; 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl 2 ) δ 8 .28 (br s ,

1H), 7 .24 (dd, J = 14.9, 11.4 Hz, 1H), 6 .68 (dd, J = 14.7, 11.0 Hz, 1H),

6 .43 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6 .29 (dd, J = 14.7, 11.4 Hz, 1H), 6 .27 (d, J =

15.1 Hz, 1H), 6 .21 (dd, J = 15.1, 11.0 Hz, 1H), 5 .41 (d, J = 9.6 Hz, 1H),

4 .64 (br s , 1H), 4 .30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2 .67 -2.59 (m, 1H), 2 .07 -2.00 (m,

1H), 1 .76 (br s , 3H), 1 .33 -1.23 (m, 2H), 1 .29 -1.22 (m, 1H), 1 .20 -1.07 (m,

2H), 1 .15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0 .95 (d, J = 6.8 Hz,

3H), 0 .84 ( t , J = 6.8 Hz , 3H), 0 .82 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 1 3C NMR (100

114

MHz, CD2 Cl2 ) δ 190.0, 170.1, 146.8, 146.5, 145.3, 145.0, 133.1, 129.1,

125.9, 120.7, 87.7, 66.0, 60.9, 45.1, 33.7, 32.8, 31.2, 30.5, 21.5, 19.3,

17.8, 16.3, 12.7, 11.5; HRMS (EI+) m /z calcd for C 2 4 H3 5 NO4 [M] + :

401.2566 found 401.2562.

5 : [α] D2 4 –10.7° (c 0 .65, MeOH); IR (neat) 3422, 2963, 2926, 2875, 1729,

1577, 1560, 1153, 1097, 1008 cm - 1 ; 1 H NMR (400 MHz, CD 2Cl2 ) δ 7 .50

(dd, J = 15.0, 11.6 Hz, 1H), 6 .82 (dd, J = 14.8, 10.8 Hz, 1H), 6 .53 (d, J =

15.0 Hz, 1H), 6 .47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6 .39 (dd, J = 14.8, 11.6 Hz, 1H),

6 .30 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 1H), 5 .94 (br s , 1H), 5 .47 (d, J = 10.0 Hz, 1H),

3 .99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3 .09 (br s , 1H), 2 .71 -2.59 (m, 1H), 2 .14 -2.04 (m,

1H), 1 .81 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1 .36 -1.20 (m, 3H), 1 .19-1.09 (m, 2H), 1 .04

(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0 .96 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ,

0 .85 ( t , J = 6.8 Hz, 3H), 0 .83 (d, J = 6 .4 Hz, 3H); 1 3 C NMR (100 MHz,

CD2 Cl2 ) δ 187.5, 167.7, 146.7, 146.4, 145.7, 145.1, 133.0, 129.2, 125.9,

122.4, 87.3, 63.4 , 63.2, 45.0, 34.6, 32.8, 31.2, 30.5, 21.4, 19.2, 16.2, 16.0,

12.6, 11.4; HRMS (EI+) m /z calcd for C 2 4 H3 5 NO4 [M]+ : 401.2566 found

401.2568.

115

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