【テーマ22 2 4 4 3 63 2 3 4 1 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 小児試験有り公知小児試験なし小児試験：日本人小児が組み入れられた試験半数以上は日本人

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)

【テーマ2】小児開発時期を考える

本邦における小児開発状況と課題

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)12016/11/28 PMDAワークショップ

PMDA 小児医薬品ワーキンググループ

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)22016/11/28 PMDAワークショップ 2

調査の背景

成人で効能を取得後、一定期間が過ぎると臨床現場での必要に迫られ、小児での有効性及び安全性が臨床試験で確認されないまま（小児の用量が追加されないまま）、使用されていくことが想定される。

成人の承認と時期を置かずに開発すべきか？

一方で、成人での開発初期段階では有効性及び安全性に関する情報が少ない。

成人においてある程度エビデンスが蓄積されるまで待つべきか？

実際に小児の適応を取得した品目では、どのようなタイミングで小児の開発を開始し、承認を得たか調査を実施


調査対象

• 平成18年度から27年度の間で承認された約1200件のうち、以下のとおり小児に関する適応を取得した298件を調査対象とした

小児の用量を取得した品目（「通常、小児には…」との用法・用量を取得した品目）

用法・用量に「通常、成人には…」との記載がなく、審査報

告書上から小児に対しても使用可能と判断できる品目（小児の試験を実施している、あるいは審査の概略において小児に対しても適応可能であるとの議論がなされている等）


調査項目

①初めて日本人小児を組み入れた試験を開始

した際の成人の開発状況

②成人の効能取得時と小児効能取得時の間隔


調査項目①

• 初めて日本人小児を組み入れた試験を開始した際の成人の開発状況

開発された小児の効能に対応する成人での開発状況

以下の8項目から選択

①成人第Ⅰ相終了後 ⑤同時スタート

②成人第Ⅱ相終了後 ⑥日本人小児試験なし

③成人第Ⅲ相終了後～再審査期間終了 ⑦公知

④再審査期間終了後 ⑧小児特有の疾患


成人第Ⅱ相終了後 6%

成人第Ⅲ相終了後～再

審査期間終了まで10%

再審査期間終了後

3%

同時スタート15%

公知17%

日本人小児試験なし26%

小児特有の疾患18%

6

日本人小児を組み入れた試験を開始した際の成人の状況

成人第Ⅰ相終了後 4%

n=298

成人が先行している場合、成人第Ⅲ相終了後から開始されている例が多いが、同時に開発されているものもある

留意点全承認品目数は約1200件

であり、小児適応があるものは1/4程度（概算）


新規承認

32件

一変

12件

7

成人と小児で開発が同時にスタートした品目の内訳～新規承認か一変か～

日本人では初めての試験となる場合でも成人・小児で同時に開発がスタートしているケースがある


成人と小児で開発が同時にスタートした品目の内訳～先天性疾患か否か～

新規承認（先天性疾患）

22件

新規承認（先天性疾患以外）

10件

一変(先天性疾患）

2件

一変(先天性疾患以外）

10件

喘息、アレルギー、ワクチン等であり、疾患に明確な傾向は認められなかった

新規承認で、同時承認かつ試験も同時に実施されている品目の多くは先天性疾患


調査項目②

• 成人の効能取得時と小児効能取得時の間隔

開発された小児の効能に対応する成人の効能取得時から算出（初回の承認時からの差になるとは限りません）

調査対象298件のうち、小児特有の疾患53件については計算から除外


175

2313 15

4 5 5 30

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

ラグが長くなるにつれ品目数は減る傾向

同時承認された品目が多い

成人と小児の承認時期のラグ

留意点全承認品目数は約1200件であり、小児適応があるものは全体の1/4程度（概算）


75

20 10 9 1 1

37

1 22 4 4 3

63

23 4

1 10

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

小児試験有り公知小児試験なし

小児試験：日本人小児が組み入れられた試験

半数以上は日本人小児での試験が実施されていない品目

成人と小児の承認時期のラグ～日本人小児試験の有無別～


37

1 0 2 2 4 4 3

0

10

20

30

40

50

60

70

80

公知品目

75

20

10 9

20

10

20

30

40

50

60

70

80

日本人小児で試験を実施した品目

公知品目と日本人小児試験を実施した品目のラグ

• 公知品目は同時に承認されるか、成人の再審査期間が終了して相当の時間が経ってから承認されている。

• 日本人小児を対象とした試験を実施した品目の多くは、成人と同時承認あるいは成人の承認から時期を空けずに承認されている。


28

1

47

2010 8

2

0

10

20

30

40

50

60

70

80 先天性疾患か否か

先天性疾患それ以外

43

7 3 4

32

13

7 5 2

0

10

20

30

40

50

60

70

80小児慢性特定疾病か否か

小児慢性特定疾病それ以外

日本人小児試験を実施した品目のラグ～先天性疾患、小児慢性特定疾病か否か～

• 先天性疾患または小児から慢性的に罹患する疾患の多くが、同時又は成人からラグを置かずに承認まで至っている傾向。

• その他の疾患でも成人と同時に承認されている例が一定程度認められる。


日本人小児試験を実施した品目のラグ～主な疾患領域別～

9

3 3 3

0

7

2 2

0

1

5

2

1

0 0

2

3

2

1

0

3

0 0 0 00 0 0

3

00

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0年 0年超5年以下 5年超10年以下 10年超15年以下 15年超

アレルギー感染症てんかん気管支喘息尋常性ざ瘡循環器系

同じ疾患領域でも

同時に承認された品目とそうでない品目がある

同時承認された品目がない領域もある

先天性疾患については集計から除いています。


24

1 11

3

2 1

48

17

8 8 2

0

10

20

30

40

50

60

70

80


オーファン優先・迅速・特例それ以外

75

20

10 9

日本人小児試験を実施した品目のラグ～オーファン等の優先品目か否か～


小児のみ

5件成人のみ

4件

成人＋小児

60件

別試験同時開発

6件

同時承認品目におけるピボタル第Ⅲ相試験の対象患者

• 小児のみ：小児中心の疾患で、小児試験から成人まで読み込んだケース

• 成人のみ：ピボタル第Ⅲ相試験は成人対象であるが、別途日本人小児を対象とした試験が実施されている

同時承認された品目では、成人と小児を共に組み入れた第Ⅲ相試験が実施されているケースが多い

12歳以上という設定が多く、

この設定が用いられている疾患領域はアレルギー・喘息、血液凝固因子欠乏症等


61

1910 9 2

14

1

0

10

20

30

40

50

60

70

80


国際共同なし国際共同

20

12/14件が先天性疾患他はてんかん・喘息

インスリン製剤

• 国際共同試験の件数が少ないため、国際共同試験を行った方が承認が早いと言った明確な傾向があると結論づけることは現段階では困難。

• 一方、先天性疾患については12/28件が国際共同試験であり、実施可能性が影響している可能性がある。

日本人小児試験を実施した品目のラグ～国際共同試験か否か～

75


海外における成人と小児の承認時期のラグ（参考）

90

1913

4 41

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

調査対象：今回の調査対象とした医薬品（国内において小児に関する適応を取得した品目）海外での承認がない品目・承認時期が不明であった品目・小児に特異的な疾患は除く。

ラグのみに着目すると、同時承認された品目が多い点も含め、国内外で傾向の差異はないと考えられた。


調査の結論

• 成人での開発が先行している場合、成人第Ⅲ相試験終了後等、ある程度成人でのエビデンスが収集されてから、小児での開発が開始されている場合が多い。また、成人での承認からの期間が長くなるにつれ開発される品目数は減少する。

• 成人と小児で同時に開発・承認された品目も一定数認められ、先天性疾患・オーファン等、同時に開発・承認されることが想定しやすいケースを除いても、成人と小児で同時承認されたものが認められた。

• 調査期間中に承認された全品目数約1200件のうち、小児の承認を有する品目が約300件と限られていることには留意が必要。

成人の開発中から小児でも開発を行うことにより、小児において適切に評価された医薬品を臨床現場に提供できるのではないか


今後の課題

• 国際共同試験への参加により、早期に開発される可能性があるが、欧州及び米国では小児の開発が法制化されており、本邦より早く小児の開発計画が立案されることが推測される。

• 欧米でのタイムラインに合わせることが可能か、あるいはどのように合わせていくのかは今後の課題と考えられる。

• 今回は試験及び承認の小児の年齢区分について詳細に調査していないが、高年齢層の（例：12歳以上）小児では開発が早期に進んでいる品目も認められた。

• 細やかな用量調節が必要な場合があると想定される、より低年齢層の（新生児・乳幼児を含む）小児では、適切な用量が検討・設定されていないケースも存在すると考えられる。

• 低年齢層での開発についても今後着目する必要がある。


早期の開発を推進するために

• 成人及び小児で同時、あるいは並行した開発ができる可能性がある場合には、早期の開発着手を検討するよう推奨していきたい。

• 「小児」といっても幅広い年齢層であり、例えば「12歳以上」といったある程度の年齢からであれば成人と同一試験への組み入れ、あるいは並行した開発が可能な場合も想定される。成人での開発段階において、開発対象の年齢層の拡大を検討することが望ましいのではないか。


早期の開発を推進するために

• 安全性及び有効性が一定程度担保された小児を臨床試験に組み入れ、かつ早期に十分なエビデンスを以て承認を得るために、小児を含む医薬品全体の開発プログラムを計画的に立案することが必要と考えられる。

• 小児と成人で同時期に開発が可能か否かは、成人と小児での病態概念の類似性や曝露量・臨床推奨用量の類似性等といったデータに基づき、個々に同時開発の可否を判断する必要があると考えられる。

同時・並行開発が可能となる条件が一般化できるかは今後の検討課題

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