Le tissu adipocytaire est une glande endocrine qui sécrète desprotéines (la leptine, l’adiponectine, le TNF-alpha, la résis-

tine) nommées adipokines, capables d’agir à distance sur d’autresorganes et de jouer un rôle sur la régulation de l’appétit, l’indicede masse corporelle (IMC), la dépense énergétique et la sensi-bilité à l’insuline. L’équipe de Timothy Graham (Boston, Etats-Unis) a identifié une nouvelle adipokine sécrétée par les adi-pocytes, le RBP4 (Retinol-Binding Protein 4), capable de jouerun rôle dans l’insulinorésistance. En effet, son taux sériqueest élevé avant l’apparition d’un diabète de type 2.

Des données expérimentales chez la souris avaient déjà mon-tré que des taux élevés de RBP4 induisent une résistance à l’in-suline au niveau musculaire et augmentent l’expression de laphospho-enol-pyruvate carboxylase, enzyme impliquée dans lanéoglucogenèse hépatique.

L’étude récemment publiée dans le New England Journal ofMedicine rapporte les résultats d’une analyse menée dans troisgroupes de patients : obèses, intolérants au glucose ou diabétiques

de type 2. L’augmentation du taux sérique de RBP4 semblecorrélée à la sévérité de l’insulinorésistance et associée auxparamètres caractérisant le syndrome métabolique : à savoir,l’augmentation de l’IMC, de la triglycéridémie, de la pression ar-térielle systolique, et la diminution du HDL-cholestérol.

La pratique d’un exercice physique diminue les taux sé-riques de RBP4 seulement chez les sujets qui ont une réductionde leur insulinorésistance. Le taux adipocytaire de GLUT4(transporteur 4 du glucose) et le taux sérique de RBP4 sont in-versement corrélés.

A ce stade, il est encore difficile de démêler les liens de cau-salité entre le taux de RBP4 et la pathogénie de la résistance àl’insuline et du diabète de type 2. Affaire à suivre donc !

Dr S.C.

Timothy E. Graham and al. Retinol-Binding Protein 4 andinsulin resistance in lean, obese, and diabetic subjects.

N Engl J Med 2006 ; 354 : 2552-63.

2006 - A.I.M. 117

Le syndrome de Marfan est une affec-tion génétique autosomique domi-

nante due à une mutation du gène de la fi-brilline-1. Il touche environ un sujet sur5000. Si la maladie se manifeste par l’at-teinte de divers appareils, notamment dusystème musculo-squelettique et du cris-tallin, sa gravité potentielle est essen-tiellement en rapport avec l’atteinte cardiaque, qui peut comporter une insuffisance mitrale et surtout une di-latation anévrismale de l’aorte ascen-dante pouvant évoluer vers une insuf-fisance aortique ou une dissection. Laprise en charge de ces patients, réaliséeau mieux dans un centre pluridisciplinairespécialisé, doit donc toujours inclure unesurveillance répétée du diamètre de l’aorteascendante afin d’intervenir chirurgicale-ment quand celui-ci atteint un seuil cri-tique. De plus, pour tenter d’éviter ou re-tarder la dilatation de l’aorte, desbêta-bloquants, qui diminuent les pres-sions exercées sur la paroi aortique, sonttrès habituellement prescrits.

Un travail expérimental conduit chezla souris, dont les résultats ont été publiésdans Science, suggère que l’utilisationd’antagonistes du récepteur de l’angio-tensine II de type 1 (AA II) pourrait avoirun effet préventif plus marqué que lesbêta-bloquants sur la pathologie aortiquedu syndrome de Marfan.

L’équipe de JP Habashi (Baltimore) apostulé que certaines des manifestationsdu syndrome de Marfan, dont la dila-tation aortique, étaient liées à une sti-mulation excessive du TGF-bêta (Trans-forming Growth Factor-beta), résultantde la mutation de la fibrilline-1. Enconséquence, pour inhiber le TGF-bêta,cette équipe a utilisé le losartan, un AA IIqui a récemment montré sa capacité àcontrecarrer les effets du TGF-bêta dansun modèle animal de cardiomyopathie.

L’étude a consisté à suivre troisgroupes de souris modèles de la maladiehumaine : l’un était traité par un bêta-blo-quant, l’autre par du losartan et le troi-sième était non traité.

Résultats : si le bêta-bloquant dimi-nue bien la croissance du diamètre aor-tique, l’AA II entraîne une « normali-sation » de la paroi de l’artère. Cette

amélioration s’observe éga-lement sur des manifesta-tions extra-cardiaques dusyndrome.

Au plan expérimental, lesrecherches devraient se pour-suivre pour déterminer s’il

s’agit d’un effet de classe ou biend’une spécificité du losartan, maisaussi pour préciser le mécanismed’action exact de la molécule sur laparoi artérielle.

Au plan clinique, un essai devraitêtre entrepris dans des délais rapides,

cette classe de médicaments étant cou-ramment utilisé dans le traitement de l’hy-pertension artérielle.

Dr Céline Dupin

Habashi JP et coll. : “ Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic

aneurysm in a mouse model of Marfansyndrome.” Science 2006; 312: 117-21.

Futurs

Insulinorésistance : une nouvelle adipokine caractérisée

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Maladie cœliaque : le poids des gènes

Pour définir le poids de la com-posante génétique dans la maladiecœliaque, l’équipe de L. Nistico acomparé des données issues de 23couples de jumeaux monozygoteset de 50 couples dizygotes, dontl’un des deux jumeaux au moinsprésentait la maladie (jumeaux is-sus d’un registre italien d’une as-sociation de patients atteints de lamaladie cœliaque). Le diagnosticétait infirmé par la biopsie intesti-nale et la présence d’anticorps anti-endosomiaux et anti-transglutami-nases. Le taux de concordance aété significativement plus élevéchez les monozygotes que chezles dizygotes : la monozygotieest associée à un risque relatif de14,3. La probabilité cumulée d’êtreporteur symptomatique ou asymp-tomatique de l’affection dans undélai de 5 ans chez les monozy-gotes et les dizigotes était de 70 %et 9 %, respectivement. Dr S. C.

Nistico L. and al. Gut 2006 ; 55 : 803-808.

Diabète de type I : le rôleprotecteur de l’œstradiol

Des travaux expérimentauxmenés in vitro avaient précédem-ment montré que l’œstradiol pro-tège les cellules bêta-pancréa-tiques de l’apoptose induite parla présence de cytokines pro-in-flammatoires.

Pour démontrer le rôle de cestéroïde, l’œstradiol, dans la pro-tection des cellules bêta, l’équipede Le May C. a utilisé un modèlede souris transgéniques KO défi-cientes en estradiol ou résistanteà l’estradiol. Elle a ainsi montréque l’action anti-apoptotique del’estradiol est médiée par l’in-termédiaire du récepteur estro-génique nucléaire alpha : cessouris KO soumises à un stressoxydatif aigu ont en effet des cel-lules bêta-pancréatiques qui ac-célèrent leur processus apopto-tique et développent un diabète detype 1. Le traitement par l’œstra-diol permet de contrecarrer ce pro-cessus dégénératif, tandis qu’uninhibiteur de l’estradiol induit denouveau le développement d’undiabète de type 1. Dr S. C.

Le May C. and al. Proc Natl Acad Sci.

Les AA II vont-ils devenir un traitement de choix du syndrome de Marfan ?

Des avancées médicales qui changeront peut-être un jour votre pratique

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Le risque de dissection aortique lié ausyndrome de Marfan est redoutable. Lecliché ci-dessous montre comment laparoi aortique, fragilisée par l’ano-malie de la fibrilline, est fendue parune dissection.

PRINCIPALES LOCALISATIONS DE LA MALADIE DE MARFAN

Subluxationbilatérale ducristallin

Palais ogival (chevauchement des dents)

Grande taille avecmembres et doigtslongs et minces

Cyphoscoliose

Déformationsthoraciques

Hyperlaxité ligamentaire

Anévrisme et/ou dissection aortiqueProlapsus mitral avec insuffisancevalvulaireInsuffisance aortique