Genes Inducidos por Hipoxia

Algunos Blancos Transcripcionales de HIF-1

HIF-1 múltiples blancos transcripcionales

Genes de proteínas involucradas en: Eritropoyesis Transporte y metabolismo del hierro, Transporte y metabolismo de glucosa, Regulación del tono, crecimiento y

proliferación vascular Genes de diversos factores de trascripción y

factores de crecimiento involucrados en la proliferación y supervivencia celular

Eritropoyesis, transporte de hierro, eritropoyetina y supervivencia celular

Eritropoyetina (Epo) Citoquina glicoproteica que actúa como estimulante

hormonal de la eritropoyesis. Es producida mayoritariamente en las células

peritubulares intersticiales de la corteza renal y en menor proporción en las células del parénquima hepático

Su expresión NO esta restringida solo a estos tejidos. Expresión también en:

Cerebro, corazón, músculo esquelético, ovarios, testículos Hipoxia tisular: principal estimulo para el incremento en

la síntesis de Epo: Anemia Hipoxia hipoxica Afinidad de Hb aumentada (ej. Deficiencia de 2,3-

Bisfosfogliceromutasa)

Disminución de disponibilidad de O2 tisular HIF-1 induce la expresión de Epo.

Mecanismo de acción: Epo estimula la maduración de los

precursores eritroides en la medula ósea: Burst-forming Units (BFU-E) y Colony-forming Units (CFU-E)

Estimulante mitogénico Diferenciación Supresión de apoptosis

Receptor de Epo (EpoR): Transmembrana. Superfamilia de

receptores de citoquinas clase I Homodimerización cambio

conformacional dominio intracelular Unión de JAK2 “cross-

phosphorylation” (residuos de tirosina) Fosforilación de EpoR “Downstream”: Activación de STAT5

Protección tisular: Neuroprotección

Expresión de Epo en astrocitos y en neuronas. Expresión de EpoR en neuronas

Diferentes regiones cerebrales Inyección intra-cerebroventricular de

Epo disminuye los volúmenes de infarto cerebral

EpoR soluble anula el efecto protector

Cardioprotección Exposición a hipoxia y posterior isquemia

experimental Protección dependiente de la dosis génica de

HIF-1 (hif-1 +/+ , hif-1 +/-) Expresión de Epo

Posiblemente ligado al efecto anti-apoptótico de Epo

Parte de la base del pre-acondicionamiento hipóxico (“hypoxic pre-conditioning”)

Transporte de Hierro: Transferrina: incorporación celular de

Fe Receptor de transferrina Ceruloplasmina: ferroxidasa, Fe2+

Fe3+

*Aminolevulinato sintasa

VEGF (Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular)

Inductor angiogénico Importante en la remodelación

vascular y la generación de nuevos capilares

Aumento de densidad vascular y disminución de distancias difusivas para O2.

Modificación Vascular

Transporte y metabolismo de glucosa Incremento en la expresión de GLUTs Incremento en la expresión de

enzimas glicoliticas Células en cultivo P. ej. En cerebro:

Modelos animales de isquemia experimental

Modelos animales de hipoxia hipobarica

Progresión temporal de HIF-1 y de genes inducibles

VEGF y GLUT-1 en Corteza Cerebral

P. ej. Corazón Miocardio de ratas sometidas a

hipoxia crónica: Aumento en el ARNm de

hexoquinasa (HK) I y II e incremento en actividad total

Incremento de ARNm de lactato deshidrogenasa (LDH-A)

Expresión y Actividad de HK y LDH en Miocardio Ventricular