GENETICA MD - Curs 12 - 13 ianuarie 2016.pdf

7/25/2019 GENETICA MD - Curs 12 - 13 ianuarie 2016.pdf

1/60

GENETICAMEDICINA DENTARA

CURS 1214 ianuarie 2016

AUTOR:

PROF.DR. EMILIA SEVERINUMF Carol Davila

Bucuresti


2/60

!

TERATOLOGIE UMANA


3/60

TERATOLOGIE UMANA (dismorfologie)

Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright ESGenetica MD

TERATOLOGIAstudiaz!dezvoltarea embriofetala

anormala

sau erori de morfogeneza(teras = monstru).

DEZVOLTARE EMBRIOFETALA

EMBRION FAT

#


4/60

TERATOLOGIE UMAN"(dismorfologie)


ANOMALIILE de DEZVOLTARE definescdefectele morfologice, func!ionale saubiochimice care se produc ca rezultatal erorilor embriogenezei sautulbur"rilor dezvolt"rii fetale.

In practic",

se folose#te mai frecvent termenul deanomalie congenital"dar CONGENITAL se traduce prin prezent la na#tere f"r"s"implice#i cauza care a produs anomalia.

$


5/60

TERATOLOGIE UMAN"(dismorfologie)


Anomaliile de dezvoltare pot fiatribuite unor CAUZE cunoscute,genetice (~45%) #i negenetice(~5%), restul de 50% fiindnecunoscute ca determinismcauzal.

O anumit!anomaliecongenital!poateavea cauzediferite.

%


6/60

CAUZELE ANOMALIILORCONGENITALE

(heterogenitate etiologica)

&

FACTORI

deMEDIU

ETIOLOGIEnecunoscuta

EREDITATEmultifactoriala

ANOMALIICROMOZOMIALE

MUTATIIGENICE


7/60

CAUZELE ANOMALIILOR CONGENITALE

IDENTIFICAREA cauzelor care au produs anomalia esteimportant"pentru profilaxie si sfat genetic.

Genetica MD Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES'

DISMORFII CRANIO-FACIALE: asimetrii faciale


8/60



De la concep!ie #i pn"lana#tere se pot produce la

embrion si f"t diferitedefecte:

1.MORFOLOGICE

2.FUNC#IONALE 3.BIOCHIMICE

(


9/60

ANOMALIILE CONGENITALE


Natura erorii demorfogeneza(clasificare

patogenica):

Malforma$ii,Disrup$ii,

Deforma$ii,

Displazii.

CLASIFICARE:

Manifestarea clinic":

izolate sauasociate.

Severitateafenotipului:

letale,

majore,medii,

minore.

)


10/60

Anomalie produs!printr-un proces primar, intrinsec siprecoce de dezvoltare (morfogeneza) anormala

(EMBRIOPATII).De exemplu, despicaturile labio-maxilo-palatine.

Genetica MD Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES

MALFORMA#IA CONGENITALA

*+


11/60

DISRUP#IA CONGENITAL"

Anomalie produs"prin distrugerea secundar", extrinsec"#i tardiva(FETOPATIE) a unei structuri fetale formata initial normal.

De exemplu, amputatiile digitale.

Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright ESGenetica MD**


12/60

DEFORMAREA CONGENITALA

Anomalie de form"sau pozi!ie a unei p"r!i a corpului,produs"prin compresia si deformarea unei regiuni formate

normal ca morfologie si structura (FETOPATIE).

De exemplu, piciorul strmb congenital.

Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright ESGenetica MD*!


13/60

DISPLAZIA CONGENITAL"

Anomalie congenital"produs"prin organizarea celulara

anormala a unui !esut rezultnd modific"ri structurale.De exemplu, displaziile osoase si ectodermale.

Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright ESGenetica MD*#


14/60



Producerea si dezvoltarea anomaliilor dedezvoltare induse de agentii teratogeni facobiectul de studiu al teratogenezei

( teras, -astos = monstru si genesis=na#tere).

Un agent extern care produce o anomaliecongenitala prin interferarea dezvoltariiembriofetale este numit TERATOGEN.

Agen!i externi cu risc mare de teratogeneza:agenti biologici, agenti chimici, agenti fizici,starea fiziologica sau patologica a mamei.

*$


15/60



EFECTELE unui teratogendepind de :

- TIMPUL EXPUNERII( momentul in care a fost administrat

femeii insarcinate )

- DOZA PRIMITA

- SUSCEPTIBILITATEAGENETICA

a mamei / f"tului la actiunea unuiteratogen care explica de ce nu se

produc intotdeauna anomaliicongenitale dupa expunerea lateratogeni a femeii insarcinate

*%


16/60


TIMPUL EXPUNERII( momentul in care a fost administrat

femeii ns"rcinate ) expunerea n perioadaorganogenezei are consecin!e grave,fiecare organ avnd o perioada critica,de maxima vulnerabilitate.

ORAR EMBRIONARcare corespunde perioadei de formare

a organelor.


*&


17/60


http://www.merckmanuals.com/home/womens_health_issues/drug_use_during_pregnancy/drug_use_during_pregnancy.html?

qt=&sc=&alt=

CORDONOMBILICAL

PLACENTA

ALCOOL

MEDICAMENTE

HORMONI

TUTUN(nicotina)

VirusulRUBEOLEI

MERCUR

PLACENTA ASIGUR"PROTEC#IE RELATIV"F"TULUI

PLACENTA

Vase

sanguine

fetale

Vilozitati

coriale

Membrana

placentara

Cordon umbilical

Spatiul dintre

vilozitati

Vase de sange

materne

*'

ANOMALIILE CONGENITALE DETERMINATE MEZOLOGICINFIRM"TEORIA CARE SUS#INEA C"UTERUL ASIGURA PROTEC#IE TOTAL"

EMBRIONULUI %i F"TULUI


18/60


SUSCEPTIBILITATEA LA TERATOGENI PENTRU DIFERITESISTEME DE ORGANE, IN FUNC#IE DE VRSTELE DE

DEZVOLTAREDEZVOLTARE EMBRIONARA (saptamani) PERIOADA FETALA (saptamani)CONCEPTIE

AVORT

SISTEM NERVOS CENTRAL

INIMA

MEMBRE SUPERIOARE

MEMBRE INFERIOARE

URECHE

OCHI

PALAT

DINTI

ORGANEGENITALEEXTERNE

MALFORMATII MAJORE MALFORMATII MINORE SI ANOMALIIFUNCTIONALE*(


19/60


Sistem NERVOS centralSaptamana a 3-a pana la

termen.

URECHEA

Saptamana a 4-a pana insaptamana a 20-a.

OCHISaptamana a 4-a pana latermen.

DINTIISaptamana a 6-a pana latermen.

PALATULSaptamana a 6-a pana insaptamana a 16-a.

INIMASaptamana a 3-a pana insaptamana a 9-a.

Membre INFERIOARESaptamana a 4-a pana in

saptamana a 9-a.

Membre SUPERIOARESaptamana a 4-a pana insaptamana a 9-a.Organe GENITALE externe

Saptamana a 7-a pana latermen.

PERIOADA DE FORMARE A UNOR ORGANE

*)


20/60


EXPUNERE

EFECTUL

AVORTSPONTAN

MALFORMATIICONGENITALE

GREUTATEMICA LANASTERE

TULBURARI DEDEZVOLTARE

ALCOOL X X X X

ANESTEZICEGAZOASE

X X - -

PLUMB X - X X

SOLVEN$IORGANICI

X X - X

FUMAT X X X -

EXPUNEREA LA TERATOGENI ASOCIATA UNOREFECTE REPRODUCTIVE ADVERSE

!+


21/60


INFEC$IE EFECTEVirusul rubeolei Microcefalie, cataracta, retinita,

malformatii cardiace

Citomegalovirus Corioretinita, surditate,microcefalie

Virusul Herpes simplex Microcefalie, microftalmie

Virusul Varicela zoster Microcefalie, malformatiioculare,digitale, defecte

cutanate

Parazitul Toxoplasma

gondii

Microcefalie/hidrocefalie,

cataracta, corioretinita,surditate

Spirocheta Treponemapallidum

Hidrocefalie, osteite

INFEC#II CU EFECTE TERATOGENE CERTE

!*


22/60

AGEN#I TERATOGENI BIOLOGICI:TESTULTORCH


Infec!iile trec transplacentar de la mam"la f"t;testul const"in analiza sngelui prin care sedetermina titrul de anticorpi specifici implicati

in infec!iile grupului Torch.

Acronim pentru un grup de infec!ii intrauterinecare provoaca anomalii congenitale la fat:

Toxoplasma, Other infections (sifilis, varicela,oreion, parvovirus, HIV, hepatita B), Rubella,

Citomegalovirus, Herpes simplex.

!!


23/60

AGENTI CHIMICI TERATOGENI

AGENT CHIMIC EFECTE

Alcoolul Dismorfie cranio-faciala,malformatii cardiace,microcefalie si anomalii aleSNC

Anticonvulsivante(fenitoina)

Malformatii cardiace,despicatura palatina,hipoplazie digitala

Retinoizii Hidrocefalie, malformatii

auriculare si oculare, absentatimusului

Tetraciclina Hipoplazia smaltului dentar,discromie dentara

Genetica MD Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES!#

SINDROMUL ALCOOLISMULUI FETAL


24/60

SINDROMUL ALCOOLISMULUI FETAL(SAF CAUZA: expunerea prenatala la alcool)


CARACTERISTICI:- intarziere a cresterii pre- si postnatale; microcefalie;- facies sugestiv;- malformatii ale cordului, renale si oculare;- probleme neuro-comportamentale(deficit mental usor, dificultati de invatare,hiperactivitate, impulsivitate, deficite neurosenzoriale).

Pliuepicantic

INCIDEN#A:1-2 la 1000 nou-nascuti

PUNTENAZALAAPLATIZATA

MICROCEFALIE

EPICANTUS

MICROGNATIE

FILTRUNETED

ETAJMIJLOCIU alFETEI PLAT

BUZASUP.SUBTIRE

NAS MIC

FANTAPALPEBRALAMICA

!$

ANOMALII CONGENITALE IZOLATE


25/60


Hidrocefalie

Treponema retinoizi

Dismorfie cranio-faciala

Consum cronic de alcool

Discromie dentara

tetraciclina

ANOMALII CONGENITALE IZOLATECAUZATE DE TERATOGENI

Spina bifida

Deficit de acid folic preconceptional

HIPOPLAZIA SMALTULUI DENTARCAUZATA DE TOXEMIA MATERNA

Despicatura labio-palatina

Deficit de acid folic hipervitaminoza A

Consum cronic de alcool dioxina

tabagism.


26/60

ANOMALII CONGENITALEIZOLATE / MULTIPLE

Pot fi detectate: ANTENATAL

NEONATALcu scopul prevenirii complica!iilor #i a adopt"rii

m"surilor medicale adecvate de recuperare.


27/60

TESTAREA GENETIC"


28/60

TESTE GENETICE


Sunt teste medicale care identificamodificari ale cromozomilor, genelorsau proteinelor, asociate cu anumitetulburari genetice.

Confirma sau infirma o anumitasuspiciune legata de o conditiegenetica.

In momentul de fa!", sunt disponibilecateva sute de teste genetice existandposibilitatea dezvoltarii unor teste noi.

Sunt benevole dar decizia trebuiediscutat"cu un medic genetician( beneficii, limite, aspecte sociale,emotionale).

#+


29/60

TIPURI DE TESTE GENETICE


TESTE GENETICE

Testareaheterozigoti-

lor

Testeprenatale

Testarepreimplanta-

torie

Testepresimptoma

-tice(predictive)

Teste utilizatein medicina

legala

(forensictesting)

#*


30/60

TESTE GENETICE

#!

TESTE DE PREDIC#IE in momentul testarii individul nu

are niciun simptom al afectiuniipentru care se face testarea.Scopul este de a prezice viitorulrisc de dezvoltare a afec$iunii.

TESTAREA PRECOCE

in momentul testarii individul nuare niciun simptom asociatafectiunii pentru care se facetestarea, dar afectiunea exista siprogreseaza fara manifestari.Scopul este detectarea precoce.

TESTE DE DIAGNOSTIC in momentul testarii individulprezinta semnele si simptomelecare pot fi cauzate de afectiuneapentru care se face testarea.Scopul este de a diagnostica.



31/60

TESTE GENETICE PRENATALE

Analizebiochimice

AnalizeADN

Analizecitogenetice

Celulefetale

Lichidamniotic

centrifugat

##

AMNIOCENTEZA subghidaj ecografic.

RECOLTARElichid

amniotic.

CENTRIFUGARE %iseparare celule fetale.

CULTURAcelular!

TESTE aplicatecelulelor fetale:



32/60

SCREENING GENETIC


DEFINI$IE:

- identificarea intr-opopulatie definita a

unor persoane cu oanumita boala sauanomalie genetica,inaintea aparitiei

simptomelor clinice, instadiu presimptomatic.

!&


33/60

SCREENING GENETICSCOP:

Recunoa#terea timpurie a unei boli sau aunui genotip anormal astfel ca, printr-ointerventie precoce, adecvata, proceselepatogenice sa poata fi prevenite saupersoanele implicate sa poata lua odecizie reproductiva informat".


!'

TIPURI DE SCREENING GENETIC


34/60

1.SCREENING

POPULA$IONAL

ALBOLILOR

GENETICE

- Screening PRENATAL

(ANTENATAL) - Varsta materna peste 35 ani

- Alfa fetoproteina anormala in

serul matern

- Quadruplu test anormal

- Ecografie fetala

- Screening NEONATAL

(snge, urina) - Fenilcetonurie

-Hipotiroidie congenitala

-Aminoacidopatii

- Screening heterozigo"i inanumite grupuri etnice

-Talasemie, sicklemie

- Fibroza chistica

-

Boala Tay-Sachs


!(Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright ESGenetica MD



35/60


2.SCREENING

FAMILIAL

- Presimptomatic Boala Huntington, cancer desan,cancer de colon

- La purtatorii sanatosi de anomaliicromozomiale echilibrate

Translocatii

- La heterozigotii in boli recesive :autozomale sau legate de X

Fibroza chistica, distrofiemusculara Duchenne

-

Premuta"ii Sindromul X fragil

Genetica MD Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES!)


36/60

TESTE PRESIMPTOMATICE(predictive)

Curs 12 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES#$

Genetica MD


37/60

GENETICAMEDICINA DENTARA

CURS 1321 ianuarie 2016

AUTOR:PROF.DR. EMILIA SEVERIN

UMF Carol Davila

Bucuresti


38/60

ECOGENETICA %i FARMACOGENETICA


ECOGENETICA umana studiazaraspunsurile variate ale indivizilor

(raspunsuri determinate genetic) laactiunea factorilor externi (chimici,

fizici, infectiosi,etc.). Dintre factoriiexterni cu care omul vine in contact

fac parte si medicamentele.

FARMACOGENETICA studiazavariatiile raspunsului individual laadministrarea unui medicament,variatii controlate de structura

genetica a individului. Medicamentele

pot precipita sau agrava uneletulburari ereditare.

Avand in vedere camedicamentele reprezinta o mica

parte dintre agentii de mediucare agreseaza organismul uman,conceptul de ECOGENETIC%este

mai larg si include si

farmacogenetica.

Studiul variatiilor individuale laactiunea unor medicamente esteutil in practica medicala pentru

profilaxia individualizata,personalizata pentru pacient.

#%

FARMACOGENETICA


39/60

FARMACOGENETICA


S-a observat ca un acelasi medicamentadministrat in aceiasi doza, pe aceiasicale, la bolnavi cu aceiasi afectiune,varsta si sex, produce efecte diferite:

- terapeutice

- toxice

- reactii adverse chiar fatale in unele cazuri

Din momentul p"trunderii medicamentului in organism sipana la eliminarea lui, medicamentul este absorbit,transportat si distribuit la situsurile sale de actiune, undeva interactiona cu tintele terapeutice. In procesele de

metabolizare, medicamentul sufera o serie detransformari biochimice in care sunt implicate mai multeproteine functionale (receptori, enzime) a caror sintezaeste controlata genetic. Orice modificare a cailor demetabolizare cauzata de defecte ale proteinelor implicatear putea avea ca efect un raspuns anormal din parteaorganismului.

- lipsa oricarui efect.

#&


40/60

FARMACOGENETICA

#'

PACIEN#I

Acelasi DIAGNOSTIC,Acelasi TRATAMENT

REACTII

ADVERSE

LIPSAORICARUIEFECT

EFECTTERAPEUTIC

EFECTTOXIC



41/60

R!spunsul organismului la actiunea medicamentelorreprezinta un tip special de INTERACTIUNE ERDITATE-MEDIU si

difera de la un individ la altul.

TESTAREADN

EFECTTOXIC

LIPSAORICARUIEFECT

REACTIIADVERSE

EFECTTERAPEUTIC

Medicamentadministrat inaceiasi doza, peaceiasi cale, la

bolnavi cu aceiasiafectiune, varstasi sex, produceefecte diferite:

Genetica MD


42/60

Folosirea secventierii ADN (amprenta ADN) pentrupredictia r"spunsului individual la ac!iunea unuimedicament: Medicamente PERSONALIZATE;

Determinarea eficacitatii sau toxicitatii unui medicament.

FARMACOGENOMICA

#)Genetica MD Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES

FARMACOGENOMICA


43/60

$+

FARMACOGENOMICA

EFECT ADVERS

LIPSA ORIC"RUI

EFECT

EFECT TERAPEUTICPOLIMORFISM GENETIC

determin!varia$ii aler!spunsului la ac$iunea

unui medicament

TRATAMENT MEDICAMENTOS

Medicamentul adecvat, pacientului potrivit,pentru afectiunea potrivit", la momentul potrivit

#i n doza potrivit".

Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES


44/60

R"spunsul organismului la actiunea medicamentelor reprezinta un tipspecial de interactiune ereditate-mediu si difer"de la un individ la

altul.


Variabilitatea farmacocinetica:explica diferentele privind

absorbtia, rata de metabolizaresi eliminare a medicamentuluisi a cataboliti lor sai; unmedicament, administrat inaceiasi doza mai multorpac ient i , se va gas i inconcentrat i i (p lasmat ica,

tisulara) diferite la acestiapentru ca exista diferenteindividuale in ceea ce priveste:ab so r b t i a , d i s t r i b u i r e a ,metabolizarea si eliminareamedicamentului.

Variabilitateafarmacodinamica:

r e f l e c t a p o l i m o r f i s m e l eproteinelor de transport almedicamentelor in organism sipol imorfismul genetic cei n f l u e n t e a z a t i n t e l emedicamentelor.

$*

FARMACOGENETICA

Tulburari farmacogenetice


45/60

Tulburari farmacogenetice(accidente farmacogenetice)


1.ACATALAZIA:

- este o tulburare farmacogeneticarara, ereditara, determinata de omutatie autozomala recesiva( gena CAT, 11p13) care seexprima prin deficienta sauabsenta enzimei catalaza.

- In mod normal, enzima esteimplicata in hidroliza peroxizilor sieste produsa in cantitati mari in

hematiile umane. Prezenta ei arerol protector deoarece catalizeazarapid peroxidul de hidrogen, astfel

ca, se opreste oxidareahemoglobinei si formarea

methemoglobinei.

- Manifestarile clinice alehomozigotilor sunt variabile:

usoare ulceratii ale mucoaseibucale si nazale, sau severe

infectii periodontale recurente,gangrenarea gingiilor, distrugereaosului alveolar si pierderea

dintilor. Au fost descrise mai multevariante genetice cu o distributiegeografica particulara: Japonia,

Coreea, Europa.

$!

Tulbur!ri farmacogenetice


46/60

Tulbur!ri farmacogenetice(accidente farmacogenetice)


2.ACETILAREAIZONIAZIDEI

- izoniazida este unmedicament folosit in terapiatuberculozei fiind un agent

tuberculostatic.

- metabolizareamedicamentului se face inficat in prezenta N-acetil-

transferazei (NAT localizatape 8p23).

- in populatia umana existadoua grupe de indivizi:

acetilatorii rapizi si acetilatoriilenti (au frecvent simptome

toxice).

- viteza acetilarii izoniazideieste determinata genetic:

acetilatorii lenti sunthomozigoti pentru o mutatie a

genei NAT. Caracterul setransmite autozomal recesiv.

POPULATIE

ACETILATORIRAPIZI

ACETILATORINORMALI

ACETILATORILENTI

$#

Varia$ii genetice in metabolizarea


47/60

Varia$ii genetice in metabolizareaalimentelor


1.ALCOOLISMUL(alcoolul va fi considerat

in aceasta prezentareca aliment si nu drog)

- este definit dreptansamblul fenomenelorpatologice determinatede consumul excesiv sidependenta de bauturi

care contin etanol.

- in metabolizarea hepatica

a alcoolului intervin, inordine, doua enzime: alcool-dehidrogenaza (ADH) si

acet-aldehid-dehidrogenaza(ALDH). Exista mai multe

variante enzimaticedeterminate de alele alegenelor ADH si respectiv,

ALDH.

- enzimele implicate in metabolizarea hepatica a alcoolului prezinta unpolimorfism astfel ca, indivizii umani difera prin raspunsul organismului la

consumul de alcool etilic (etanol) evidentiindu-se diferente etnice.Imbujorarea faciala (congestia), starea de disconfort, cefaleea care apar

dupa consumul de alcool sunt mai frecvente in populatiile orientale(metabolizeaza mai rapid alcoolul) decat la europeni.

$$

METABOLIZAREA ALCOOLULUI


48/60



Etanolul este absorbit din stomac si

intestin de unde trece in circulatiasanguina.

Enzima alcooldehidrogenaza (ADH),prezenta in ficat, converteste alcoolul inacetaldehida prin metabolizare hepatica.

Acetaldehida este de circa 30X mai toxicadecat alcoolul, acetaldehida este o cauza

majora a efectelor asociate consumului dealcool (betie, mahmureala).

$%



49/60

Acetaldehida este rapidconvertita in acetat prinintermediul altor enzime

acet- aldehid-dehidrogenaza (ALDH).

Acetatul (acid acetic) esteeventual metabolizat indioxid de carbon si apa.


$&Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES



50/60



$'



51/60



2. FAVISMUL(deficienta enzimeiglucozo-6-fosfat-

dehidrogenaza = G6PD)

- este o anemie hemolitica

recurenta indusa deinhalarea polenului sauingestia de Vicia faba (bob)

la indivizii cu deficientaenzimei G6PD.

- la persoanele cu deficientaenzimei G6PD pot fi induse

crize de hemoliza si deunele medicamente

oxidante (primachina),antibiotice sulfonamidice

sau naftalen.

$(



52/60

Varia$ii genetice in metabolizareaalimentelor ingerarea de Vicia faba (FAVISM)



53/60



2.FAVISMUL

- G6PD este o enzima eritrocitaraimplicata in glicoliza eritrocitara;deficienta enzimei este una dintre

cele mai frecvente boli enzimatice peste 400 de milioane de indiviziafectati in intreaga lume. Confera

rezistenta la malarie.

- defectul enzimatic este ereditartransmitandu-se recesiv legat de

cromozomul X; gena mutanta estelocalizata pe cromozomul X in locusul

Xq28, in apropierea genelor pentrufactorul VIII de coagulare a sangelui sidaltonism (defect de perceptie aculorii); exista un numar mare de

variante alelice care determinapolimorfismul enzimei si se exprimaprin diminuarea activitatii enzimei

G6PD.

- barbatii, hemizigotii, nu au niciunfel de tulburari clinice in conditiilein care nu vin in contact cu agentii

de mediu mentionati.

$)


54/60


%+

DEFICIEN#A G6PD

FEMEIE PURT"TOARE B"RBAT BOLNAV

GENAmutant!

G6PDXq28

GENAmutant!

G6PDXq28


55/60


DISTRIBU#IA GEOGRAFICA a G6PD,VICIEI FABA

%i a MALARIEI

%*


56/60

CONCLUZII FINALE ALE CURSULUI

S $ t DIAGNOSTICUL GENETIC !


57/60

Speran$a este DIAGNOSTICUL GENETIC !


VIITORUL arat! GENOMIC


58/60

GenoDroid

VIITORULarat! GENOMIC



59/60


60/60

!"#$%'( )*+,*-). '/0(

12"!13 45#%456+76-8 9-6:-*8;-))

NE REVEDEM LA EXAMENUL SCRIS !

Documents

GENETICA MD - Curs 12 - 13 ianuarie 2016.pdf