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genetica
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Ciclo de la salud de la mujer, la embarazada, Ciclo de la salud de la mujer, la embarazada, la infancia y adolescencia 2011la infancia y adolescencia 2011Curso de Gentica MdicaCurso de Gentica Mdica
Departamento de Gentica, Facultad de MedicinaDepartamento de Gentica, Facultad de Medicina
Gentica mdicaGentica mdica
Da Hora Tema Docente
L 15/08 19:00 -20:30 Modos de herencia Prof. Dra. Leda
Roche
Martes 16/08 19:00 -20:30 Alteraciones
cromosmicas
Asist. Dr. Pablo
Lpez
Mierc 17/08 19:00 -20:30 Enfermedades de
herencia no tradicional
Asist. Dra. Mara
Boidi
J 18/08 19:00 -20:30 Enfermedades de
herencia multifactorial
Asist. Dra.
Alejandra Tapi
V 19/08 19:00 -20:30 Asesoramiento gentico Asist. Dra.
Alejandra Tapi
L 22/08 19:00 -20:30 Clculo de riesgo en
Gentica Dr. Luis Vernengo
Martes 23/08 19:00 -20:30 Herramientas de
diagnstico en Gentica
Mdica
Prof. Adj. Dr. Vctor
Raggio
La Gentica es el estudio de la Herencia Biolgica
Estudio de la unidad de la herencia: GEN
Los mecanismos y patrones de herencia de los caracteres biolgicos
La variabilidad entre los individuos.
Gentica clnica
Diagnstico Pronstico Tratamiento Asesoramiento gentico Prevencin Programas de pesquisa gentica Diagnstico prenatal Diagnstico pre-sintomtico Epidemiologa gentica Identificacin humana - Anlisis de paternidad
Anlisis forenseQuimerismo
La Gentica Humana se enfoca fundamentalmente a la familia:
La historia familiar se esquematiza en el rbol genealgico (pedigree):
Caracteres biolgicos
Cualitativos discretos
Rh(+) / Rh(-) Grupo sanguneo
Lbulo oreja unido libre
Sano Hemoflico
Diabtico No diabtico
Cuantitativos
Estatura
Presin arterial
Pulso
Glucosa en sangre
Cariotipo humano: Bandeo GFrmula cromosmica: 46, XX
NIOS ADULTOS
HER. MONOGNICA 0.5% 2%
ALTERACIONES 0.7%CROMOSMICAS
HER. MULTIFACTORIAL 5% 60%
ENFERMEDADES GENETICASA
AThompson & Thompson Genetics in Medicine
6a Ed. W.B Saunders Co, 2001
(hospitalizados 7%)
Mendeliana
Autosomas Crom. X
Dominante AD XD
Recesiva AR XR
MODOS NO TRADICIONALES DE HERENCIA
4Herencia mitocondrial
4Mosaicismo
4Disoma uniparental
4Mutaciones dinmicas
4Imprinting genmico
HERENCIA MONOGNICA
Ejemplos de trastornos Ejemplos de trastornos con herencia mendeliana con herencia mendeliana monognicamonognica
Herencia autosmica dominante:Hipercolesterolemia Familiar 5,0Otosclerosis AD 2.0Neurofibromatosis tipo I 0.4Enfermedad renal poliqusitca 0.8Distrofia Miotnica 0.2Enfermedad de HuntingtonPoliposis colnica familiar 0.1
Herencia autosmica recesivaFibrosis qustica 0.4Deficiencia de alfa 1 antitripsina 0.2Hiperplasia adrenal congtita 0.1Anemia falciforme 0.1
Approximate frequency of most common Mendelian disorders in the UK populationGenetic Interest Group http://www.gig.org.uk
Frecuencia en 1000 nacimientos
Herencia ligada al XSindrome de X-frgil 0.5
Herencia ligada al X recesiva
Distrofia de Duchenne 0.3Hemofilia A 0.1
Herencia ligada al X dominanteSndrome de RettDeficiencia de Ornitina transcarbamilasaIncontinencia pigmentiGrupo Sanguneo Xg
Diseases that have different frequencies in ethnic groups
Disease Population/Race Freq live births carrierAlbinismo Caucasian (european) 1/40,000 1/100
Indian (asian) 1/40 1/6
Anemia falciforme African 1/40 1/3Afroamerican 1/400 1/10
Caucasian 1/100,000 1/100
Fibrosis qustica N. Europeans 1/2000 1/23Afroamerican 1/100,000 1/160
Enf. Huntington Tasmanians 1/5740 1/38
Japanese 1/333,000 1/289
N. Europeans 1/18,000 1/68
Otosclerosis Dominante Caucasian 1/330 1/10
Negro 1/3300 1/29
Oriental 1/330,000 1/288
Enf. deTay-Sachs Ashkerazi Jews 1/4000 1/32
Sephardi Jews 1/70,000 1/182
Lecture notes last updated 12/3/2003Back to Dr Lutz's BB211 Lecture list http://homepages.strath.ac.uk/~dfs99109/BB211/BB211AddLectlist.html
La frecuencia de los genes puede variar en las poblaciones y grupos tnicos
Terminologa Genes Unidades de informacin de los caracteres heredables. Secuencias de ADN ordenados en forma lineal en los cromosomas.
Locus (plural: loci), el lugar que ocupa el gen en el cromosoma.
Alelos Diferentes formas moleculares o variantes del gen (2 alelos ocupan el mismo locus).
Diploide Haploide
Todas las clulas somticas del organismo son diploides y tienen un par de alelos en cada locus (heredados del padre y de la madre). Los gametos son haploides y llevan un alelo para cada locus.
Smbolos utilizados en la elaboracin de
genealogas
La historia familiar
Glosario:
GenotipoFenotipoHomocigotaHeterocigotaDominanteRecesivo
Prdida de funcin Ganancia de funcin
Herencia autosmica
El gen se encuentra en un autosoma
Hombres y mujeres estn afectados y transmiten por igual
HERENCIA MONOGNICA MENDELIANA
Herencia autosmica dominante
Hombres y mujeres estn afectados y transmiten por igual
Aparece en todas las generaciones, los afectados tienen un progenitor afectado
Mayor gravedad en homocigotos
Los sanos no transmiten la enfermedad
I
II
III
IV
Ejemplos:Hipercolestolemia familiar
Distrofia culo-farngea
Braquidactilia
Ejemplos de herencia autosmica Ejemplos de herencia autosmica dominantedominante::
Hipercolesterolemia Familiar (1/500)
Neurofibromatosis tipo I (1/3.500)
Distrofia Miotnica (1/10.000)
Acondroplasia (1/10.000)
Poliposis colnica familiar
Hemoglobinopatas
Colgeno:Osteognesis imperfecta; Ehlers-Danlos
Espectrina (Esferocitosis hereditaria)
Fibrilina (matriz extracelular) (Sd. de Marfan)
Miocardiopatas Hipertrficas Familiares
Herencia autosmica dominante: Braquidactilia
Incidencia: 1/106
Braquidactilia
A a
a Aa aa
a Aa aa
Herencia autosmica dominante
afectado transmite la enfermedad
sano NO transmite la enfermedad
Aa X aa
Pareja entre un afectado heterocigoto y un no afectado
50% de hijos afectados
Glosario: Glosario: Glosario: Glosario: Herencia autosmicaHerencia autosmicaHerencia autosmicaHerencia autosmicaGentico Congnito Innato HereditarioGenotipoFenotipoHomocigotaHeterocigotaPortadorDominanteRecesivoLocus (plural: loci)Relaciones de dominancia: dominancia completa, dominancia incompleta, codominanciaHeterogeneidad de locus (intergnica) ComplementacinHeterogeneidad allica (intragnica)PolimorfismoHerencia influenciada por el sexo
Herencia autosmica dominanteHerencia autosmica dominanteHerencia autosmica dominanteHerencia autosmica dominantePenetrancia Expresividad AnticipacinHomocigotos presentan mayor gravedadMutacin de novo
Herencia autosmica recesivaHerencia autosmica recesivaHerencia autosmica recesivaHerencia autosmica recesivaHeterocigota obligadoVentaja selectiva del heterocigotoHeterocigota compuesto - heterogeneidadConsanguinidadEndogamia
Herencia ligada al XHerencia ligada al XHerencia ligada al XHerencia ligada al XHemicigotoInactivacin al azar de un cromosoma X en la mujer. Mosaicismo de genes del cromosoma X.Regin pseudoautosmica de los cromosomas sexuales
A a
A AA Aa
a Aa aa
Herencia autosmica recesiva
afectado transmite la enfermedad
sano NO transmite la enfermedad
sano transmite la enfermedad
PORTADOR
Glosario:
HeterocigotaPortador
Transmite el gen, pero no manifiesta la enfermedad
Mecanismo molecularPrdida de funcin
Herencia autosmica recesivaHombres y mujeres estn afectados y transmiten por igual
Se observa en una hermandad, los padres y el resto de la familia son sanos
Los padres sanos de los afectados son portadores
En muchos casos los padres de los afectados son consanguneos
El riesgo para un hermano de un afectado es 1/4 (25%)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
I
II
III
Ej. de herencia autosmica recesiva:
Frecuencia cada 1000 nac.
Fibrosis qustica 0.4
Deficiencia de alfa 1 antitripsina 0.2
Hiperplasia adrenal congtita 0.1
Anemia falciforme 0.1
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
HERENCIA LIGADA AL HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA XCROMOSOMA X
DeterminacinDeterminacin cromosmica del cromosmica del sexo:sexo:
Varn Mujer
En las mujeres, todos los cromosomas X que existen en el ncleo menos uno se inactivan por heterocromatinizacin en cada clula entre el 12 y 16 da de vida embrionaria (estadio de 20 clulas).
Esta inactivacin afecta al cromosoma paterno o al materno al azar.
En todas las clulas descendientes se mantiene la inactivacin del mismo cromosoma X que en la clula progenitora.
(Teora de Mary Lyon)
Mosaicismo para el Mosaicismo para el cromosoma X en la mujercromosoma X en la mujer
Compensacin de dosis e Compensacin de dosis e inactivacin del cromosoma Xinactivacin del cromosoma X
Varones afectados
Mujeres portadoras
Mujeres afectadas (poco frecuente)
Ej. herencia ligada al X recesivaEj. herencia ligada al X recesiva::
Hemofilias A y B Ceguera para los colores rojo y verde Distrofia muscular de Duchenne Dficit de G6PD Hidrocefalia por estenosis de acueducto Mucopolisacaridosis II
Herencia ligada al X recesivaHerencia ligada al X recesiva
En general slo estn afectados los varones. No hay transmisin de padre a hijo (ligada al X). Transmisin diagonal a travs de mujeres
portadoras (heterocigotas). Los hijos de un varn afectado sern todossanos y sus hijas sern todas portadoras.
Los descendientes de mujeres portadoras: si son varones tendrn un 50% de probabilidadde ser afectados; si son mujeres la probabilidadde ser portadoras es de 50%. Las mujeres heterocigotas generalmente no sonafectadas, pero puede existir una expresividadleve por inactivacin al azar del X.
Herencia ligada al X dominante
No hay transmisin de padre varn a hijo varn
Ej. Herencia ligada al X dominante:Ej. Herencia ligada al X dominante:
Sndrome de Rett
Deficiencia de Ornitina transcarbamilasa
Incontinencia pigmenti
Grupo Sanguneo Xg
Raquitismo hipofosfatmico vitaminorresistente
Hipoplasia ectodrmica anhidrtica
Sndrome del X-frgil (1/4000 varones) (No es estrictamente dominante, mutacin dinmica)
Herencia ligada al X dominante
- Son mucho ms raros, ya que la mayora de los genes en patologa humana son recesivos- Se expresa en mujeres heterocigotas y varones hemicigotas- Aparece ms frecuentemente en mujeres- Las mujeres transmiten el carcter a la mitad de sus hijos e hijas.en general estas enfermedades son ms severas en los varones (hemicigotos) - Todas las hijas de un varn afectado son afectadas- Tanto los hijos como las hijas de una mujer afectada tienen un 50% de probabilidad de heredar la patologa- Todos los hijos de un varn afectado estn libres de la enfermedad (salvo que la madre est tambin afectada).- Las mujeres tienden a tener sntomas ms leves
Mecanismos de herencia recesiva: Prdida de funcin
Mecanismos de herencia dominante(Causas por la cual un gen produce la enfermedad aun en presencia del gen normal)
Haploinsuficiencia: no alcanza con la cantidad de producto producida a partir de un solo alelo.
Factores de transcripcin, protenas estructurales, receptores de la superficie celular.
Ej.: hipercolesterolemia familiar, mutaciones en el receptor de LDL (lipoprotena plasmtica de baja densidad).
Ganancia de funcin: la protena adquiere una nueva funcin, o modificaciones de sus funciones normales que la vuelven txica para la clula.
Ej.: Corea de Huntington, distrofia culo-farngea.
Mecanismos de herencia dominante
Efecto dominante negativo: la protena producida por el alelo mutado interfiere con la funcin de la protena funcional producida por el alelo normal.
Ej.: osteognesis imperfecta. Las mutaciones en una de las cadenas que forman el colgeno interfiere con el correcto procesamiento de la molcula de colgeno formada por varias subunidades.
Predisposicin hereditaria al cncer: A nivel celular se necesita la alteracin de ambas copias del gen para que se genere la enfermedad, como en la herencia recesiva. Se hereda la mutacin en un alelo, y la mutacin del otro alelo se produce a nivel somtico.
Ej: retinoblastoma familiar
Herencia autosmicaVariaciones4Heterogeneidad de locus
4Heterogeneidad allica
4Influenciada por el sexo
4Variaciones en Penetrancia
4Variaciones en Expresividad
4Mutacin de novo
4Mayor gravedad en los homocigotos (Herencia dominante)
4Heterocigotos compuestos (Herencia recesiva)
Mutacin de novoMutacin de novo
AcondroplasiaAcondroplasia
El enano Sebastin de Morra
VELZQUEZ, Diego Rodrguez de Silva y c. 1645
leo sobre lienzo, 106,5 x 81,5 cm
Museo del Prado, Madrid
Herencia Autosmica Dominante
Penetrancia incompletaPenetrancia incompleta
Expresividad variable Expresividad variable
Neurofibromatosis 1Neurofibromatosis 1
Xeroderma pigmentoso
Mutaciones en los siete genes con funcin complementaria en el mecanismo de reparacin de ADN por excisin-resntesis, que es el principal mecanismo de reparacin de aductos del ADN y lesiones causadas por rayos UV.
HeterogeneidadHeterogeneidad::
1. Gentica o de locus:1. Gentica o de locus:
HeterogeneidadHeterogeneidad::
1.1. GenticaGentica oo dede locuslocus::
Miocardiopata Hipertrfica primariaMiocardiopata Hipertrfica primaria
HeterogeneidadHeterogeneidad::MolecularMolecular oo allicaallica::
Fibrosis Qustica: algunas mutaciones se asocian con un fenotipo mucho ms leve (azoospermia como nica manifestacin) mientras que la mutacin F508 en homocigosis se asocia con un fenotipo ms severo.
Osteogenesis Imperfecta:Osteogenesis Imperfecta: diferentes mutaciones diferentes mutaciones a lo largo de las cadenas de Colgeno se asocian a lo largo de las cadenas de Colgeno se asocian
con diferentes grados de severidad con diferentes grados de severidad
GENTICA HUMANA BIBLIOGRAFIA FUNDAMENTAL
Cox, T.M. & Sinclair, J. 1998. Biologa Molecular en Medicina. Ed. Med. Panamericana,S.A. Madrid.
Cummings, M.R. 1995. Herencia humana. Principios y conceptos. Ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid.
Jorde, L.B., Carey, J.C., Bamshad, M.J. & White, R..L. 2005. Gentica mdica. 3 ed. Ed.Elsevier Espaa, S.A. Madrid.
Mosby, 2003. Diccionario Mosby de Medicina, Enfermera y Ciencias de la Salud. 6 ed.Ed. Harcourt Espaa, S.A. Madrid.
Mueller; R.F. & Young, I.D. 2001. Gentica Mdica. Ed. Marbn, S.L. Madrid.
Nussbaum, R.L., McInnes, R.R. & Willard, H.F. 2004. Gentica en Medicina (Thompson &Thompson). 5 ed. Ed. Masson, S.A. Barcelona.
Oliva, R. 1996. Genoma Humano. Ed. Masson, S.A. Barcelona.
Passarge, E. 2004. Gentica. Texto y Atlas. Ed. Mdica Panamericana. Madrid
Sack, G.H. 2002. Gentica Mdica. Ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid.
Solari, A.J. 2004. Gentica Humana. Fundamentos y aplicaciones en medicina. 3 ed. Ed.Med. Panamericana. S.A. Madrid.
Strachan, T. & Read, A.P. 1999. Gentica Molecular Humana. Ediciones Omega, S.A.Barcelona. Existe una edicin en ingls de 2004 (Garland Science, London).
Sudbery, P. 2004. Gentica Molecular Humana. Ed. Pearson Educacin, S.A. Madrid.
Vogel, F., Motulsky, A.G. 1996. Human Genetics. Problems and Approaches. 3rd ed. Ed.Springer. Berlin.
1. Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL. Gentica Mdica. 3 edicin. Marbn Libros. Madrid. 2005.
2. Peter Turpenny Emery, Elementos de Gentica Mdica. 13 Edicin Editor Elsevier Espaa, 2009.
3. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson & Thompson. Gentica Mdica. 5. edicin. Editorial Masson, 2004
La siguiente genealoga corresponde a una familia afectada de una enfermedad neuro-muscular que se manifiesta despus de los 50 aos. La seora IV3, de 28 aos, consulta sobre la probabilidad de que sus hijos sufran esta enfermedad.