GLOBULINA ANTITIMOCÍTICA:

GLOBULINA ANTITIMOCÍTICA:Farmacología, indicaciones, resultados en el trasplante renal

Servicio de Nefrología, Hospital Privado-Centro Médico de Córdoba. Córdoba, Argentina

09/12/10

Presentan: García Ezequiel, De la Fuente Jorge

HISTORIA DE LAS GLOBULINAS ANTITIMOCITO (ATG)

• La actividad deplecionante de linfocitos producida por suero heterologo antilinfocito fue descrita por primera vez por Metchnikoff en 1899.

• 50 años más tarde, (1963) Woodruff y Anderson descubrieron que el suero antilinfocito de conejos prolonga la supervivencia del injerto de piel en ratas.

• Poco después, Mónaco y col., demostraron que la dicho suero suprime la respuesta de anticuerpos y el rechazo del injerto, como efecto de lo que llamaron fracaso central de la respuesta inmune, además de producir una intensa depleción linfocitaria.

• Estos estudios sentaron las bases para investigaciones clínicas.

• A lo largo de los 60, se estudiaron varias ATG y preparados con diferentes orígenes, potencias, dosis y vías de administración.

• Investigaciones orientadas a: prevención de rechazo del injerto renal, el tratamiento y prevención de la EICH, trasplante de médula ósea, y el tratamiento de la anemia aplásica, etc.

• En Minnesota, se desarrolló la globulina anti linfocito equina ( MALG) que se utilizó como terapia de inducción desde 1968.Durante la década de 1980, Pfizer comienza a producir un producto similar el ATGAM

• El rATG estuvo disponible en Europa en 1984 y en EE.UU en 1999.

FARMACOLOGIA

ATG actual es la fracción IgG purificada del suero de conejos o caballos que son inmunizados con timocitos humanos. Por definición son anticuerpos policlonales con una gran variedad de especificidades de anticuerpos:

Leukemia & Lymphoma, September 2008; 49(9): 1664–1667

Leukemia (2007) 21, 1387–1394; doi:10.1038/sj.leu.2404683

Transplantation 2007;84: S5–S10

Transplantation 2009;88: 170–179

Transplantation 2007;84: S20–S26

EFICACIA TERAPEUTICA

“Existe amplia y variada evidencia sobre su uso y eficacia.”

• Rechazo agudo• Inducción (alto riesgo – bajo riesgo)• Minimización de anticalcineurinicos• Minimización de corticoides• Dosis única, tres, o mas dosis.• Disminución daño por isquemia reperfusión.

Drugs 2009; 69 (11): 1483-1512

TRATAMIENTO DEL RECHAZO AGUDO

• N= 60 en Rochester desde nov 2000 hasta julio de 2001• Todos recibieron tacrolimus a dosis de 0.1mg/kg/d más

metilprednisona 500mg/d y al alta prednisona 30mg/d. Los de alto riesgo recibieron OKT3, rATG o basiliximab.

• 7 pacientes presentaron rechazo agudo humoral en biopsias por DGF o creatinina mayor a 2mg/dl en el dia 7 pos trasplante.

• Estos recibieron rATG a una dosis de 0.79mg/kg/d por 6 dias + plasmaferesis con recambio de 1.4 vol por sesión con una media de 6.8 sesiones por paciente.

INDUCCION DE INMUNOSUPRESION

Inducción con suero antilinfocítico• Metanálisis de ensayos randomizados (análisis de datos a nivel de pacientes) de anticuerpos antilinfocitarios mono o policlonales.

• Total de 5 estudios (n = 628 pac.), tres con OKT3, 1 con linfoglobulina y 1 con MALG

• Supervivencia se definió como tiempo entre el transplante y retorno a diálisis, retransplante, muerte o final de seguimiento

• La informacióm inicial de los pacientes incluyó: demografía, Tx previo, PRA, transfusiones previas, nº mismatch, isquemia fría y DGF

Ann Intern Med 1998, 128: 817-26

Ann Intern Med 1998, 128: 817-26

Ann Intern Med 1998, 128: 817-26

Conclusiones

• El beneficio de la inducción con SAL a los 2 años (RR 0,62 IC 0,43-0,90 P = 0,012) en la población gral. de Tx se diluye a los 5 años de seguimiento (RR 0,82 IC 0,62-1,09 P = 0,17)

• En el grupo de sensibilizados (PRA > 20%) el beneficio fue mas importante y persistió durante todo el seguimiento • 2 años RR 0,12; IC 0,03-0,44 P = 0,002• 5 años RR 0,20; IC 0,09-0,47 P < 0,001

Ann Intern Med 1998, 128: 817-26


• 240 pacientes de 19 centros en Francia y Bélgica entre mayo de 2001 y noviembre de 2005.

• 64 pacientes (28,4%) primer injerto, 117 (51,5%) segundo injerto, 43 (18,9%) tercer injerto

• Alto riesgo retrasplante o PRA de > 30%

• La mediana de tiempo entre el trasplante y la aparición de rechazo fue significativamente menor con daclizumab respecto de ATG (13 frente a 35 días, p 0,007).

N Engl J Med 2006;355:1967-77.

• GRUPO BASILIXIMAB • 20mg en induccion y 20mg dia 4

• GRUPO ATG• Premedicacion con paracetamol y difenhidramina.• Dosis antes del desclampeo de 1,5mg/kg, luego se continuo con dosis diarias

hasta el dia 4 completando dosis de 7,5mg/kg.N Engl J Med 2006;355:1967-77.

• N= 37470 pacientes mayores de 18 años.• Desde 2000 a 2005.• 39,2% rATG y 60,8 % IL 2 i.

Am J Nephrol 2009;29:501–508


• Pacientes trasplantados de novo, randomizados después del trasplante a recibir rATG + sirolimus (N=71) Vs tacrolimus (N=70) 13 centros en Francia desde 2002 a 2005.

• La rATG se podía usar en el grupo sirolimus si presentaban DGF.• Punto final primario GFR estimada hasta los 12meses. • Dosis 14.16 –18.48 ng/mL para SRL y 8.56 –15.64 ng/mL para TAC




Ann Transplant, 2009; 14(3): 7-17

Alto riesgo:•Afroamericanos•Retrasplante•PRA >20

Altezumab a dosis de 30mg en la inducción.

rATG inducción con 1,5mg/kg y luego de 3 a7 dosis.

MMF 1gr dia desde el dia +1

CNI se iniciaron al dia +10.


Drugs 2009; 69 (11): 1483-1512

MINIMIZACION DE DOSIS DE CORTICOIDES

Corticosteroid avoidance in adult kidney transplant recipients under rabbit anti-T-lymphocyte globulin, mycophenolate mofetil and delayed cyclosporine microemulsion introduction.

• Adultos, primer trasplante renal, con bajo riesgo inmunológico, unicentrico, Francia (Nantes) inicio sept. 2005.

• ATG mas micofenolato y ciclosporina desde el día 5 en todos los casos, comparando un régimen sin esteroides (n=98) y con esteroides (n=99) seguido a un año.

• RESULTADOS• Sobrevida al año 99% y 97% respectivamente• Sobrevida del injerto 95% y 93% respectivamente• 24 rechazos confirmados por biopsia significativamente mayor en el

grupo sin esteroides (17 vs 7)• Significativamente mas diabetes y dislipemia en los con esteroides

Transplant Int. Vol 23 (3) March 2010 pag 313-324

Timoglobulina y trasplante renal (25 años de experiencia)

Revista Arg. Trasplante, 2009; 1: 14-22

• En un total de 1671 pacientes de este análisis retrospectivo, el uso de anticuerpos policlonales permitió:• Suspender esteroides al 61% de los pacientes a los 3 meses.• Al 74% a los 6 meses • Al 85% a los 5 años y al 94% a los 10 años.

• La sobrevida fue mejor en el grupo sin esteroides, pese a que su uso y o reintroducción estuvo asociado a criterios clínicos de mayor riesgo inmunológico.

Revista Arg. Trasplante, 2009; 1: 14-22

MINIMIZACION DE DOSIS CON ANTICALCINEURINICOS

Transplantation. 2007 June 27; 83(12): 1563–1570

ADMINISTRACIÓN - DOSIS

Dosis rATG 1mg/kg hasta máximo de tres dosis.

Pos op. Definido como 6hs luego del desclampeo.

• Retrospectivo N=83 con alto riesgo (definido como retrasplante, afroamericanos, PRA mayor a 20)

• rATG en inducción a dosis de 1,5mg/kg/d por 3 (n= 39) Vs 4 dosis (n= 44) todos recibieron triple inmunosupresión con CNI y se excluyeron los que presentaron DGF.

• Punto final: rechazo confirmado por biopsia al año de seguimiento.

Transplantation 2009;88: 891–896)

Journal of Transplantation Volume 2010, in press, doi:10.1155/2010/957549

• Retrospectivo, unicentrico N= 96 pacientes, retransplantes y/o PRA > 40%• Dosis rATG < 7,5 N= 33 dosis > 7,5 N= 66 todos con triple terapia.• En todos reducción a mitad de dosis de rATG si los leucocitos descendian a < de

2500 c/mm3 o las plaquetas a < 75000 c/mm3


• 155 pacientes randomizados desde 1999 a 2001 a ATG 9mg/kg (fresenius) en una dosis (A) Vs basiliximab 20mg dos dosis (B), ambos CsA hasta niveles entre 100 y 200ug/l, con un tercer grupo con triple terapia y sin inducción(C).

• Puntos finales sobrevida del injerto y DGF al 1 y 5° año.



conclusiones

• Los datos clínicos disponibles sugieren que el uso de ATG es una opción eficaz y, en general bien tolerada en la prevención y el tratamiento de rechazo del injerto renal.

• Se necesitan más estudios comparativos prospectivos para definir la posición de los distintos tipos de ATG respecto a otras preparaciones de anticuerpos.

• Ello permitirá mejorar la precisión de su indicación en tiempo, forma y seguridad.

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