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GlykopeptideGlykopeptide
ModellModell des des VancomycinVancomycin AglyconsAglycons
EinleitungEinleitung
Sie sind Oligopeptide, die mit einigen spezifischen
Zuckermolekülen verbunden sind. Sie besitzen ein
mittleres Molgewicht, die Zuckereinheiten sind
komplizierte Moleküle. Diese Gruppe wurde bedeutend
während der letzten 10-20 Jahren.
GeschichteGeschichte
Vancomycin (1956), Actinoidin (1957), Ristocetin
(1957), Ristomycin (1963), Avoparcin (1968),
Teicoplanin. Sie werden im klinischen Praxis eingeführt,
bevor man ihre Strukturaufklärung beendet hatte. Die
wichtigste Antibiotika sind Vancomycin und
Teicoplanin.
AndereAndere VertreterVertreter
Ristocetin Das von Willebrand Jürgens-Syndrom ist die
häufigste Blutgerinnungsstörung in unserer Bevölkerung.
Als Diagnostikum wird es benutzt.
AvoparcinAvoparcin
1994 sind in Dänemark für die Therapie am Menschen 24
Kilogramm des hochwirksamen Antibiotikums Vancomycin
eingesetzt worden, aber 24.000 Kilogramm des ähnlichen
Avoparcin als Tierfutter. Seit Januar 1996 darf Avoparcin
in Deutschland nicht mehr angewandt werden.
VancomycinVancomycin ((VancoVanco))
Isolierung: aus Streptomyces orientalis (Nocardia
orientalis) (1956). Seine Purifizierung war zuerst
problematisch, die erste Medikamente enthielten
Verunreinigkeiten aus der Fermentlösung. (Es war als
“Mississippi Mud” benannt.) Purifizierung heutzutage:
durch Ionenaustauschchromatographie.
StrukturStruktur, , chemischechemische EigenschaftenEigenschaften II
1a R = H R' = OH
3a R = R' = OH
4a R = H R' =
5a R = H R' =
CH2 Cl
NCH2 Cl
HN
OC
HOHO
O
OMe
HN
R
Me
HO
O
O
O
Cl
HO
Cl
HO
N
NO
H
H
NH2
O
NH
ONH
HN
OH
OH
O
H
NO
H
OH
OH
OO
NH2+Me
Me
Me
O
H2R'
A
B
CE
D
vancomycinvancomycin
StrukturStruktur, , chemischechemische EigenschaftenEigenschaften IIII
Es ist ein tricyclisches Heptapeptid, die Bausteine sind:
drei Phenylglycineinheiten, zwei chlorierte Tyrosine, N-
Metyl-D-Leucin, Asparagin. Der Kohlenhydratanteil
besteht aus D-Glucose und ein spezieller Zuckereinheit,
Vancosamin. (Seltene cis-Amidbindungen).
StrukturStruktur, , chemischechemische EigenschaftenEigenschaften IIIIII
Es verhält sich als eine amphotere Verbindung. Ihre
Wasserlöslichkeit hängt von dem pH-Wert ab, bei pH=4
hat eine höhere Löslichkeit, aber bei pH=7 wird die
Löslichkeit sehr erniedrigt (IP) (nur 15 mg/ml). Es bildet
Komplexe.
Es ist erhältlich als Hydrochlorid oder als freie Base. Es
wird in Kochsalzlösung oder in Dextrose gelöst.
StrukturStruktur, , chemischechemische EigenschaftenEigenschaften IIVV
Kinetik Es wird parenteral verabreicht. Bei oraler Abgabe
ist sie wegen der fehlender Resorption nicht wirksam.
Orale Bioverfügbarkeit = 0. Halbwertzeit: 7h,
Plasmabindung: 10%, Bei i.v. ist die Ausscheidung 80-90
%-renal.
WirkungsmechanismusWirkungsmechanismus II
WirkungsmechanismusWirkungsmechanismus IIII
Wirkungsmechanismus ähnelt dem der ß-Lactam-
Antibiotika, beide verhindern die Quervernetzung der
Peptidoglakanstränge in der Bakterienzellwand.Die
Synthese läuft in der Zelle ab. Das grosse Molekül muss
mit Hilfe eines Carriermoleküls (C55-Lipidmonophosphat)
transportiert werden. Es ist ein wird kovalent mit dem
Pentapeptid verbunden. Anschliessend wird die
Glykaneinheit vervollständigt (5 Glycineinheit).
WirkungsmechanismusWirkungsmechanismus IIIIII
Bei den Glykopeptiden: Anlagerung an terminale D-Alanyl-D-
Alanin-Reste (Nachweis für Wasserstoff-bückenbindung durch NMR)
querverbindender Pentapeptide, dadurch Behinderung des Angriffs
der Transpeptidasen, welche die Quervernetzung durch Verknüpfung
der kurzkettigen Peptide katalysieren, Störung der Zellwandsynthese.
Andere Wege, wie die Glykopeptide bewirken:
Hemmung der RNA Synthese und Veränderung der Permeabilität der
Membranen.
WirkungstypWirkungstyp und und KinetikKinetik
WirkungstypWirkungstyp:: bakterizide Wirkung auf proliferierende
Keime.
Kinetik und Metabolismus Es gibt eine renale
Ausscheidung des Vancomycins als unveränderte
Substanz.
WirkungsspektrumWirkungsspektrum
Wirkungsspektrum: es umfasst aerobe und anaerobe
grampositive Bakterien, besonders Staphylokokken,
Enterokokken und Clostridium difficile.
(Schmalspektrum-Antibiotikum). Es wird gegen
MRSA Stämme verwendet. Es ist wirksam nur gegen
Neisseria spp. aus gramnegativen Keimen. Synergismus
mit Tobramycin und mit Gentamycin gegen S. aureusStämme. Synergismus mit Cefoxitin gegen Staphylococcus epidermidis.
IndikationIndikation
Indikation: es wird oral bei Pseudomembranosus colitis
durch Clostridium difficile gegeben. Noch dazu ist es bei
schweren Staphylokokken- und Enterokokkeninfektionen
indiziert. Im allgemeinem werden die Glykopeptide
parenteral verabreicht.
ResistenzResistenz II
Vor kurzem wurde Vancomycin bei multiresistenten
Keimen, besonders gegen MRSA Stämme benutzt. Aber
es ist eine Resistenzentwicklung gegen dieses
Antibiotikum zu beobachten.
In Japan entdeckte man Vancomycin-resistenten
Staphylokokken (GISA, VRSA) in 1997. Man findet
Resistenzentwicklung bei Enterococcus faecium Keime
(GREF).
ResistenzResistenz IIII
Durch Austausch des terminalen D-Alanins werden
Bakterien gegen Glykopeptide resistent. Diese Austausche
können durch verschiedene „Resistenz“-Gene (Van A - E)
verursacht werden. Van A ist am häufigsten und tritt v.a.
bei E. faecium auf. (Die Van-Gene können auf andere
Enterokokken, auch auf Staphylococcus aureusübertragen werden.)
ResistenzResistenz IIIIII
H2
O
HOHOCH2
HO
O
O
O
Cl
O
O
Me
NH2
MeOH
Cl
O
NHNHNH
O
HN H
OHOH
H
O2CN
H
OO
OH
HN
H
O
H
O
NNR
Me
H
H
O
H
MeH
O
O
HO
NH2+
MeO
HO
N-Ac-D-Ala-D-Ala
NO
OR
O
HMe
H
O H
EO
tN-Ac-D-Ala-D-HBut
ResistenzResistenz IVIV
DieDie BindungBindung von von NN--AcAc--DD--AlaAla--DD--AlaAla anan VancomycinVancomycin AglyconAglycon
ResistenzResistenz IVIV
Van-A behilft die Bildung von D-Ala-X Peptid (X=andere
Aminosäure). Dann bindet das Vancomycin nicht an das
Target (D-Ala-X Peptid). Das andere Enzym ist ähnlich wie
α-Ketoreductase. Das Van-H synthetisiert die
Hydroxysäuren und Van-A katalysiert die Bildung von
Estern zwischen D-Ala und Lac (Milchsäure) oder H-But
(α-Hydroxybuttersäure).
NebenwirkungenNebenwirkungen
Es besitzt konzentrationsabhängige Ototoxizität und kann
Nephrotoxizität verursachen. (In Kombination mit
Aminoglykosiden war die Inzidenz höher.) Weitere
Begleitererscheinungen sind die Hautreaktionen (Red-
man-Syndrom). Das Serum-Monitoring zur Vermeidung
von Toxizität ist notwendig.
InkompatibilitInkompatibilitäätt
NaHCO3, Heparin, Peniciline, Chloramphenicol und
Barbiturate.
TeicoplaninTeicoplanin II
Isolierung: aus Actinoplanes teichomyceticus
A B C
F GE
D
H
HH
H H
+
O
OO
CH2OH
HO
HO
NHCOCH3N
NN
NN
H
O O
O
HO HO
NH3
Cl
HN
CHO
O-
HO
OH
OH
OH
OH
O
H
H
O
O
OOH
CH2OH
OHOH
OHOHO
NHR
HOH2CCl
TeicoplaninTeicoplanin A2A2
TeicoplaninTeicoplanin IIII
Es ein Gemisch von fünf Komponenten (A2-1-A2-5), und
ein Hydrolyseprodukt, die nur in der Säureteil der
Acyglucosaminstruktur geringfügig unterschiedlich sind.
(Vier Verbindungen in kleineren Mengen - RS1-4). Es ist
ein tetracyclisches Heptapeptid, die Bausteine sind: fünf
unterschiedlich hydroxilierte Phenylglycineinheiten, zwei
chlorierte Tyrosine.
TeicoplaninTeicoplanin IIIIII
Der Kohlenhydratanteil besteht aus N-Acyl-D-Glucosamin,
D-Mannose und N-Acetyl-D-glucosamin. Es enthält cis-
Amidbindungen (sehr selten in der Natur). Wegen der
Acylgruppe (C9-C11), verhält es als ein apolare Verbindung
(erhöhte Lipofilität). Es ist amphipatisch und amphoter.
TeicoplaninTeicoplanin IVIV
Wirkungsmechanismus (siehe bei Vancomycin)
Wirkungsspektrum: (siehe bei Vancomycin) Es kann
mit Rifampicin kombiniert werden.
Nebenwirkungen Es besitzt Ototoxizität bei höheren
Dosen und während längerer Verwendung. Es ist besser
vertragbar als Vancomycin.
TeicoplaninTeicoplanin VV
Kinetik
Die Halbwertzeit: 70h sehr lang, Plasmabindung: 90%, es
scheidet sich renal aus.
Metabolismus: Es wird oxidiert an der Acylkette (50%).
(A2-3 Komponente in Ω-1, Ω-2 Positionen). Diese
Metabolite haben schwächere Wirkung.
Cl
Cl
NH
OHO
H3CCH3
O
O
OHOH
CH2OH
O
OO
OH
OCH3
H2NHO
H3C
OH
N
O
NN
OH
O
N
O
NH
H
H
ONHCH3
HOH2N
H
NH
OHOH
O
HO
HHO
O
H
HH
H
H
H
NeuereNeuere GlykopeptideGlykopeptide ((ausaus VancomycinVancomycin))II
OritavancinIn der drittenPhase
N
O
HO
OH
COOH
OH
O
OO
O
NH
NHO
NCH3
HOHO
N
ClHO
N
HO O
N
H
H
O
HN
OH
O
NN
HO
O
O
OHOH
OHOH
HO
O
H H
Cl
NeuereNeuere GlykopeptideGlykopeptide ((ausaus TeicoplaninTeicoplanin)) IIII
DalbavancinIn der zweiten
Phase
StreptogramineStreptogramine ((PristinamycinePristinamycine) I) I
Sie werden zusammen Macroliden und Lincosamiden als
MLS Antibiotika benannt. Sie sind in Kreuzresistenz
miteinander. Die Struktur von diesen Antibiotika ist sehr
unterschiedlich. Sie gehören zu den Peptid-Antibiotika.
StreptogramineStreptogramine IIII
NH
CH3
O NN
O
OOO
O
H3C
(CH3)2CH
OH
STREPTOGRAMIN AN
O OH
(CH3CH2)2NCH2CH2SO2
RP 54476
Isolierung aus S. graminofaciens (1953)
StreptogramineStreptogramine IIIIII
STREPTOGRAMIN B
N N CH2 R
N
NHO
NH
O
O
NH
C
NOH
O
O
O
OOC2H5
CH3O
CH3
NCH2S
O
O
N
RP 57669
StreptogramineStreptogramine IIIIII
Sie werden in zwei Gruppen eingeteilt. Die
Streptogramine A (oder M) sind ungesättigte
macrocyclische (23) Lactone, die Streptogramine B (oder
S) sind Hexadepsipeptide. Sie besitzen sehr geringe
Wasserlöslichkeit (schlecht zur Therapie). Ihre
partialasynthetische Abkömmlinge werden parenteral
verwendet.
StreptogramineStreptogramine IVIV
Semisynthetische Derivate
Quinupristin (RP57669 Streptogramin-B-Derivat)
Dalfopristin (RP54476 Streptogramin-A-Derivat)
Die allein nur schwach aktiven Antibiotika werden in
einem Verhältnis von 30/70 Kombiniert (HN: Synercid).
StreptogramineStreptogramine VV
Wirkungstyp Die Kombination ist bakterizid.
Indikation I:
Aufgrund der synergistischen Wirkung durchbrichtSynercid® die zunehmende Resistenz von Enterococcusfaecium gegen das seit 30 Jahren als Reserveantibiotikumverwendete Vancomycin. Ebenso ist es indiziert beischweren Staphylokokken-Infektionen (inkl. Methicillin-Resistenz).
StreptogramineStreptogramine VV
Indikation II:
Synercid® ist zugelassen: bei Patienten mit nosokomialer
Pneumonie, Haut- und Weichteilinfektionen und klinisch
relevanten Infektionen durch Vancomycin-resistente
Enterococcus faecium (VREF).
StreptogramineStreptogramine VIVI
Wirkungsmechanismus Streptrogramine hemmen die
Proteinbiosynthese.
Bemerkenswert ist zunächst, dass es eine enge
Wechselwirkung zwischen den beiden Molekülen gibt.
Beide Antibiotika gleichzeitig an die 50S Untereinheit
binden, eine rRNA Base (A2062 - E. coli) muss eine ganz
spezifische Konformation einnehmen. (erhöhte Affinität)
StreptogramineStreptogramine VIIVII
Resistenz
1. Die Modifikation des Angriffpunktes Die
Methylierung von A2058, einer Base die praktisch in allen
bakteriellen Organismen konserviert ist. (Die sogenannte
MLSB-Resistenz, sie besitzen überlappende
Bindungsstellen)
2. Die Inaktivierung des Wirkstoffes enzymatisch
(Hydrolase, Lactonase, Acetyltransferase) 3. Der
schnelle Transport des Wirkstoffes (Efflux).
StreptogramineStreptogramine VIIIVIII
Metabolismus Synercid wird unabhängig von
Cytochrom P450 oder Glutathiontransferasen in aktive
Hauptmetabolite umgewandelt.
Interaktionen
Synercid® ist ein Hemmstoff der Monooxygenase CYP3A4
Vorsicht: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln z.B.
Indinavir, Nifedipin
StreptogramineStreptogramine IXIX
Kinetik
Plasmabindung liegt im mittleren Bereich, die
Gewebegängigkeit ist gut, in den Liquor gehen diese
Antibiotika nicht.
Halbwertzeit Dalfopristin: 30 min, Quinupristin:60 min.
StreptogramineStreptogramine XX
Nebenwirkungen
Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen,
Hautreaktionen Reaktionen an der Infusionsstelle,
einschließlich Entzündung, Schmerzen, Schwellung,
periphere Ödeme, Phlebitis (Venenentzündung) Leber:
Anstieg von Gesamtbilirubin und konjugiertem Bilirubin,
Gelbsucht
Neuere Streptogramine I
EinEin neuesneues oralesorales StreptograminStreptogramin RPR 106972RPR 106972
Es besteht aus PristinamycinPristinamycin IIBB (GruppeGruppe B, B, R=CH3) und
PristinamycinPristinamycin IIIIB B (GruppeGruppe A mit A mit PyrrolidinPyrrolidin Ring) Ring)
45/55 m/m%.
NeuereNeuere StreptogramineStreptogramine IIII
DieseDiese KombinationKombination istist aktivaktiv gegengegen grampositive Keime (S. S.
aureusaureus ((auchauch MRSA), MRSA), S. S. epidermidisepidermidis, , StreptococcusStreptococcus sppspp. .
E. E. faeciumfaecium (auch VRE), als auch die gramnegative Keime
(Neisseria spp., Legionella spp., Clostridium spp. usw.).