GÖĞÜS HASTALIKLARINDA GENETİK ARAŞTIRMA

Prof. Dr. Nejat AkarAnkara Üniversitesi

DNA

RNA

Protein

Hücre

Doku

Organ

Genomik

Transkriptomik

Proteomik

Metabolomik

Diferansiyel Proteomik

Fonksiyonel Proteomik

Gen Dizileri, SNPs

RNA

Tüm Protein içeriği

Normal ve değişen koşulda protein farklanmaları

Protein Modifikasyonları; Protein/DNA,Protein/RNA, Protein/Ligand,Protein/Protein Etkileşimleri

Protein Fonksiyonu; Hücre, Doku, Organ, Etkileşimler

Farmakogenomik/ Farmakoproteomik

Nereden örnek alabiliriz ?

70 yaş / erkekDVT tanısıyla servise kabul edildiAilede DVT öyküsü yok

45 yaş / erkekDVT tanısıyla servise kabul edildi Ailede DVT öyküsü var

40 yaş / kadınDVT tanısıyla servise kabul edildi Ailede DVT öyküsü yok

Buerger hastalığı

Buergerhastalığı

Erken yaştaMI

Erken yaştaMI

70 yaş / erkekDVT tanısıyla servise kabul edildiAilede DVT öyküsü yok

45 yaş / erkekDVT tanısıyla servise kabul edildi Ailede DVT öyküsü var

Faktör V 1691 AAFaktör V 1691 GA

40 yaş / kadınDVT tanısıyla servise kabul edildi Ailede DVT öyküsü yok

Faktör V 1691 GG

ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ

1. Faktör V 1691 A heterozigotluğu veya homozigotluğu DVT oluşumunda önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi?

* başka bir mutasyon* başka bir polimorfizm* başka bir protein

2. RNA’da bir değişim olabilir mi?

3. Proteomda bir değişim olabilir mi?

4. Klinik açıdan önemi var mı? * tedavide farklılık yaratabilir mi?* prognozu etkiler mi?* semptomsuz bir taşıyıcıda önem taşıyor mu?

ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ

1. Faktör V 1691 A heterozigotluğu veya homozigotluğu DVT oluşumunda önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi?

* başka bir mutasyon* başka bir polimorfizm* başka bir protein

2. RNA’da bir değişim olabilir mi?

3. Proteomda bir değişim olabilir mi?

FV 1691 G-A Mutasyonunun Sıklığı

n 1691A % Sıklık OR

1

Türkler 324 29 9.0 0.0045 1

(AKAR, Thromb Haemost, 1997)

FV 1691 G-A Mutasyonunun Sıklığı

n 1691A % Sıklık OR

1

Türkler 324 29 9.0 0.0045 1

DVT 97 20/2 20.6 0.0113 2.3

(AKAR, 1997)

ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ

1. Faktör V 1691 A heterozigotluğu veya homozigotluğu DVT oluşumunda önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi?

* başka bir gendeki mutasyon * başka bir polimorfizm* başka bir protein

2. RNA’da bir değişim olabilir mi?

3. Proteomda bir değişim olabilir mi?

N FV1691G-A (%) OR PT20210G-A(%) OR İkisi (%) OR Kontrol 190 20 (10,5) 1 4 (2.1) 1 1 (0.5) 1 DVT 269 58 (21,5) 2 25 (9.2) 4.4 10 (3.7) 7

FV 1691G-A ve PT 20210 G-A BİRLİKTELİĞİ

(AKAR,Thromb Research, 2000)

ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ

1. Faktör V 1691 A heterozigotluğu veya homozigotluğu DVT oluşumunda önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi?

* başka bir mutasyon* başka bir polimorfizm / gen içi

* başka bir protein

2. RNA’da bir değişim olabilir mi?

3. Proteomda bir değişim olabilir mi?

FV A4070G polimorfizminin DVT’de etkisi

N R1R2 OR Cl R2R2 OR Cl

Kontrol 112 15 1 1 1

DVT 179 17 0.71 0.34-1.4

3 1.87 0.19-18

(AKAR,TJH, 2002)

DVT’DE FV 1691 A & FV4070 G SIKLIĞI

•Kontrol(%) 144 10.4 9.7 1 •DVT (%) 129 20.1 11.6 6

•OR 1.9 1.2 6.7

n 1691 A 4070G İkisi OR

(Akar , Am J Hematol, 1999, 2000 )

ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ

1. Faktör V 1691 A heterozigotluğu veya homozigotluğu DVT oluşumunda önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi?

* başka bir mutasyon* başka bir polimorfizm / başka bir gen

* başka bir protein

2. RNA’da bir değişim olabilir mi?

3. Proteomda bir değişim olabilir mi?

MTHFR 677 C-T

Kontrol 106 37 6 5.6 0.023 1 DVT 88 37 8 9.0 0.030 1.6

n 677T TT % Sıklık OR

(AKAR,Tromb Research, 1998)

Ankara Üniversitesi Pediatrik Moleküler Genetik

SNP array 10 K

Ankara Üniversitesi Bioteknoloji Enstitüsü

SNP array 250K

Ankara Üniversitesi Bioteknoloji Enstitüsü

ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ

1. Faktör V 1691 A heterozigotluğu veya homozigotluğu DVT oluşumunda önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi?

* başka bir mutasyon* başka bir polimorfizm* başka bir protein

2. RNA’da bir değişim olabilir mi?

3. Proteomda bir değişim olabilir mi?

TM

T

TPC

PC

EPCR

EPCR

APC

APC

S VaSO4

Vi

Va

ENDOTEL

Va

Xa

Pro

sEPCRMMP

?

FVII

ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ

1. Faktör V 1691 A heterozigotluğu veya homozigotluğu DVT oluşumunda önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi?

* başka bir mutasyon* başka bir polimorfizm* başka bir protein

2. RNA’da bir değişim olabilir mi?

3. Proteomda bir değişim olabilir mi?

RNA Ekspresyonu

Transkriptom 250 K

Ankara Üniversitesi Bioteknoloji Enstitüsü

MİKRO RNA

ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ

1. Faktör V 1691 A heterozigotluğu veya homozigotluğu DVT oluşumunda önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi?

* başka bir mutasyon* başka bir polimorfizm* başka bir protein

2. RNA’da bir değişim olabilir mi?

3. Proteomda bir değişim olabilir mi?

4.Tedavi takibinde farmakogenetik

Genom aynı, proteom farklı

Normal Birey - Hasta

Tedavi Verilmeyen Hasta - Tedavi Verilen Hasta

Tedavi-I Verilen Hasta - Tedavi-II Verilen Hasta

Tıp’da Karşılaştırmalı Proteomiks

70 yaş / erkekDVT tanısıyla servise kabul edildi

45 yaş / erkekDVT tanısıyla servise kabul edildi

Reviparin-sodium : 100 IU/kg

Faktör V 1691 AAFaktör V 1691 GA

40 yaş / kadınDVT tanısıyla servise kabul edildi Ailede DVT öyküsü yok

Faktör V 1691 GG

Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization (MALDI) ile PROTEOMIKS

Ankara Üniversitesi Bioteknoloji Enstitüsü

Proteomik Analiz(2D) (Plazma-pH 3-10,Sypro Ruby/HED)

Ankara Üniversitesi Bioteknoloji Enstitüsü

Proteomik Analiz (2D)(Plazma-pH 3-10,Sypro Ruby/HED)

Ankara Üniversitesi Bioteknoloji Enstitüsü

Protein Mikroarray

70 yaş / erkekAstım tanısıyla servise kabul edildi Ailede Astım öyküsü yok

45 yaş / erkekAstım tanısıyla servise kabul edildi Ailede Astım öyküsü var

40 yaş / kadınAstım tanısıyla servise kabul edildi Ailede Astım öyküsü yok

ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ

1. Astım oluşumunda genetik faktörler önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi?

* bir mutasyon* bir polimorfizm* bir protein

2. RNA’da bir değişim olabilir mi?

3. Proteomda bir değişim olabilir mi?

4. Klinik açıdan önemi var mı? * tedavide farklılık yaratabilir mi?* prognozu etkiler mi?* semptomsuz bir taşıyıcıda önem taşıyor mu?

ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ

1. Kanser oluşumunda genetik faktörler önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi?

* bir mutasyon* bir polimorfizm* bir protein

2. RNA’da bir değişim olabilir mi?

3. Proteomda bir değişim olabilir mi?

4. Klinik açıdan önemi var mı? * tedavide farklılık yaratabilir mi?* prognozu etkiler mi?* semptomsuz bir taşıyıcıda önem taşıyor mu?