Hemijska Hemijska karcinogenekarcinogenezzaa Kancer(rak)-kao posledica izlaganja Kancer(rak)-kao posledica izlaganja

hemijskim agensima poznat preko hemijskim agensima poznat preko 100 g.100 g.

100000 raznih hemijskih supstanci 100000 raznih hemijskih supstanci u radnoj i životnoj srediniu radnoj i životnoj sredini

Kontaminacija vode vazduha hrane Kontaminacija vode vazduha hrane zemljištazemljišta

Razni putevi ulaska u organizamRazni putevi ulaska u organizam

NeoplaNeoplazzmama

Nasledno izmenjen automan rast tkivaNasledno izmenjen automan rast tkiva

Benigne i maligne neoplazmeBenigne i maligne neoplazme

Metastaze-sekundarni rast ćelija primarne Metastaze-sekundarni rast ćelija primarne

neoplazmeneoplazme

Maligne ćelije imaju metastatski rast-preko Maligne ćelije imaju metastatski rast-preko

krvi se prenose u udaljene organekrvi se prenose u udaljene organe

Nomenklatura Nomenklatura

Kancer-maligne neoplazmeKancer-maligne neoplazme Tumor-izražene promene u tkivima koje zauzimaju Tumor-izražene promene u tkivima koje zauzimaju

neki prostor(benigni i maligni)neki prostor(benigni i maligni) NaNaziv zavisi od toga dali je neoplazma benigna ili ziv zavisi od toga dali je neoplazma benigna ili

maligna i dali zahvata epitel ili mezenhimsko tkivomaligna i dali zahvata epitel ili mezenhimsko tkivo Benigne neoplazme-naziv tkiva plus sufiks Benigne neoplazme-naziv tkiva plus sufiks

om(fibrom lipom adenom)om(fibrom lipom adenom) Maligne neoplazme u mezenhimu-naziv tkiva plus Maligne neoplazme u mezenhimu-naziv tkiva plus

izraz sarkom(fibrosarkom liposarkom izraz sarkom(fibrosarkom liposarkom osteosarkom)osteosarkom)

Maligne neoplazme u epitelu-naziv tkiva plus izraz Maligne neoplazme u epitelu-naziv tkiva plus izraz karcinom(hepatocelularni karcinom)karcinom(hepatocelularni karcinom)

Karcinogena jedinjenjaKarcinogena jedinjenja

Karcinogeni supstance posle čije primene Karcinogeni supstance posle čije primene dolazi do statistički značajnog porasta dolazi do statistički značajnog porasta broja i vrste neoplazmi u jednom ili više broja i vrste neoplazmi u jednom ili više tkiva u tretiranih životinja u odnosu na tkiva u tretiranih životinja u odnosu na netretiranenetretirane

Indukcija neoplazmi koje se inače ne Indukcija neoplazmi koje se inače ne javljajujavljaju

Indukcija neoplazmi koje se javljaju ali Indukcija neoplazmi koje se javljaju ali ranije sada nego običnoranije sada nego obično

Indukcija neoplazmi u većem brojuIndukcija neoplazmi u većem broju

Podela karcinogenaPodela karcinogena

Organskog poreklaOrganskog porekla

Neorganskog poreklaNeorganskog porekla

VlaknaVlakna

HormoniHormoni

Smeše poznatog i nepoznatog Smeše poznatog i nepoznatog

poreklaporekla

Karcinogeni organskog Karcinogeni organskog poreklaporekla Policiklični aromatični ugljovodonici-derivati antracena Policiklični aromatični ugljovodonici-derivati antracena

i benzopiren iz frakcija sirovog katrana-koža životinjai benzopiren iz frakcija sirovog katrana-koža životinja Azo jedinjenja iz hrane karcinogen za jetruAzo jedinjenja iz hrane karcinogen za jetru Aromatični amini-bešika čovekaAromatični amini-bešika čoveka Alkilirajući agensi-etil karbamat azotni i sumporni Alkilirajući agensi-etil karbamat azotni i sumporni

iperitiperit Duvanski dim-derivati nitrozamina sve vrste raka u Duvanski dim-derivati nitrozamina sve vrste raka u

ljudiljudi Nitriti iz hrane sve vrste raka u GIS životinjaNitriti iz hrane sve vrste raka u GIS životinja Mikotoksin aflatoksin B1 proizvod gljivice Aspergillus Mikotoksin aflatoksin B1 proizvod gljivice Aspergillus

flavus na jetru svih bioloških vrstaflavus na jetru svih bioloških vrsta Etionin proizvod fiziološkog metabolizma Etionin proizvod fiziološkog metabolizma

aminokiseline metionina-hepatokarcinogen kod aminokiseline metionina-hepatokarcinogen kod pacovapacova

Karcinogeni Karcinogeni neorganskog poreklaneorganskog porekla Neki metali mogu da budu karcinogeni Neki metali mogu da budu karcinogeni

za čoveka i životinjeza čoveka i životinje Kod radnika u topionicama arsen Kod radnika u topionicama arsen

karcinom kože pluća i leukemiju-ne karcinom kože pluća i leukemiju-ne kod životinjakod životinja

Kadmijum-karcinom prostate i plućaKadmijum-karcinom prostate i pluća Hrom i nikl-karcinom pluća i GIS.Hrom i nikl-karcinom pluća i GIS. Berilijum kobalt gvožđe olovo titan Berilijum kobalt gvožđe olovo titan

cink- karcinogena dejstva kod cink- karcinogena dejstva kod eksperimentalnih životinjaeksperimentalnih životinja

Karcinogeni efekti Karcinogeni efekti vlakanavlakana Azbestna vlakna-karcinogene Azbestna vlakna-karcinogene

efekte na plućima kod čoveka i efekte na plućima kod čoveka i eksperimentalnih životinjaeksperimentalnih životinja

Plastične materije koje se koriste Plastične materije koje se koriste za izradu medicinskih sredstava-za izradu medicinskih sredstava-sličan efekat na drugim tkivimasličan efekat na drugim tkivima

Metalni filmovi kojima su Metalni filmovi kojima su prekrivene razne protezeprekrivene razne proteze

Hormonski karcinogeniHormonski karcinogeni

Neki oblici kancera nastaju kao posledica poremećene Neki oblici kancera nastaju kao posledica poremećene produkcije hormona ili promena u homeostatskim produkcije hormona ili promena u homeostatskim mehanizmima regulacijemehanizmima regulacije

Neoplazme štitne žlezde-usled inhibicije sinteze i sekrecije T3 Neoplazme štitne žlezde-usled inhibicije sinteze i sekrecije T3 i T4 i usled poremećaja regulacije sekrecije ovih hormona pod i T4 i usled poremećaja regulacije sekrecije ovih hormona pod uticajem hipofize i hipotalamusauticajem hipofize i hipotalamusa

Fenobarbiton-kod pacova neoplazmu štitne žlezde indukuje Fenobarbiton-kod pacova neoplazmu štitne žlezde indukuje jetrine enzime koji metabolišu hormone pa pada njihova jetrine enzime koji metabolišu hormone pa pada njihova koncetracija u serumu i remeti kontrolne mehanizmekoncetracija u serumu i remeti kontrolne mehanizme

Prirodni hormoni sa karcinogenim potencijalom kod ljudi i Prirodni hormoni sa karcinogenim potencijalom kod ljudi i životinja-humani hormon rasta estrogeni transformišući faktor životinja-humani hormon rasta estrogeni transformišući faktor rasta(TGF-rasta(TGF-))

Sintetski hormoni-dietilstilbestrol etinil estradiol tamoksifenSintetski hormoni-dietilstilbestrol etinil estradiol tamoksifen Muški polni hormoni imaju manji karcinogeni potencijal od Muški polni hormoni imaju manji karcinogeni potencijal od

ženskihženskih Muški i ženski polni hormoni mogu da postaknu karcinogene Muški i ženski polni hormoni mogu da postaknu karcinogene

efekte drugih karcinogenaefekte drugih karcinogena

Smeše poznatog i Smeše poznatog i nepoznatog poreklanepoznatog porekla Pušenje duvanaPušenje duvana Udisanje izduvnih gasova automobilaUdisanje izduvnih gasova automobila Udisanje proizvoda spaljivanjaUdisanje proizvoda spaljivanja Nije uvek poznata potpuno hemijska Nije uvek poznata potpuno hemijska

struktura karcinogena niti je definisana struktura karcinogena niti je definisana njihova količinanjihova količina

Hrana-veoma kalorična hrana-veće količine Hrana-veoma kalorična hrana-veće količine alkohola-niz kontaminanata(alfatoksin B1)-alkohola-niz kontaminanata(alfatoksin B1)-neki aditivi(nitriti boje razni konzervansi)neki aditivi(nitriti boje razni konzervansi)

Nedostatak prirodnih Nedostatak prirodnih antioksidansa(vitamini A- C- E- selen-antioksidansa(vitamini A- C- E- selen-karotenoidi) utiče na pojavu noplaz.karotenoidi) utiče na pojavu noplaz.

Mehanizmi hemijske Mehanizmi hemijske karcinogenezekarcinogeneze Metaboličkim promenama u organizmu Metaboličkim promenama u organizmu

neke supstance postaju karcinogene neke supstance postaju karcinogene Neki poznati karcinogeni metaboličkim Neki poznati karcinogeni metaboličkim

promenama gube to svojstvo(uvođenje promenama gube to svojstvo(uvođenje hidroksilne grupe u neke policiklične hidroksilne grupe u neke policiklične ugljovodonike)ugljovodonike)

Vezivanjem za proteine karcinogena može Vezivanjem za proteine karcinogena može da smanji njihovu toksičnostda smanji njihovu toksičnost

To ne važi u slučaju DNK RNK i drugih To ne važi u slučaju DNK RNK i drugih kritičnih proteina i makromolekula-kritičnih proteina i makromolekula-indukcija karcinomaindukcija karcinoma

Metaboličke reakcijeMetaboličke reakcije

Prva faza-endoplazmatski retikulum-uvodi se Prva faza-endoplazmatski retikulum-uvodi se kiseonik u molekul otrova čime on postaje polarniji i kiseonik u molekul otrova čime on postaje polarniji i brže se eliminišebrže se eliminiše

Prva faza-reakcije aromatična i alifatična Prva faza-reakcije aromatična i alifatična hidroksilacija epoksidacija N-dealkilacija redukcija hidroksilacija epoksidacija N-dealkilacija redukcija azo i nitro grupeazo i nitro grupe

Druga faza-biosintetske reakcije kojima se stvaraju Druga faza-biosintetske reakcije kojima se stvaraju konjugati otrova sa endogenim supstratima u konjugati otrova sa endogenim supstratima u citosolu ćelijacitosolu ćelija

Druga faza-detoksikacija karcinogena ređe izraženij Druga faza-detoksikacija karcinogena ređe izraženij potencijal(etilen dibromid i druga halogena alifatična potencijal(etilen dibromid i druga halogena alifatična jedinjenja reaguju sa glutationom u prisustvu jedinjenja reaguju sa glutationom u prisustvu glutation S-transferaze pri čemu se formira veoma glutation S-transferaze pri čemu se formira veoma reaktivan karcinogen koji alkiluje DNK i izaziva reaktivan karcinogen koji alkiluje DNK i izaziva neoplastične promene u bubrezimaneoplastične promene u bubrezima

Reaktivni molekuliReaktivni molekuli Elektrofili-molekuli koji imaju atom sa elektronom manjka Elektrofili-molekuli koji imaju atom sa elektronom manjka

reaguju sa neutrofilima koji imaju atom sa elektronom viškareaguju sa neutrofilima koji imaju atom sa elektronom viška Elektrofili nastaju oksidacijom u prisustvu citohroma P-450 Elektrofili nastaju oksidacijom u prisustvu citohroma P-450

oksidazeoksidaze Jedinjenja koja se metabolički transformišu u karcinogene Jedinjenja koja se metabolički transformišu u karcinogene

elektrofile su policiklični ugljovodonici benzopiren i elektrofile su policiklični ugljovodonici benzopiren i benzantracen aromatični amini benzidin naftilamin 4-benzantracen aromatični amini benzidin naftilamin 4-aminobifenilaminobifenil

Slobodni radikali-reaktivni molekuli koji imaju jedan ili više Slobodni radikali-reaktivni molekuli koji imaju jedan ili više nesparenih elektrona u spoljašnjoj orbitali-nastaju primanjem nesparenih elektrona u spoljašnjoj orbitali-nastaju primanjem ili gubljenjem jednog elektrona ili razgradnjom kovalentne ili gubljenjem jednog elektrona ili razgradnjom kovalentne vezeveze

Formiraju se biotransformacijom hemijskih karcinogena Formiraju se biotransformacijom hemijskih karcinogena nitrozamini nitro jedinjenja dietilstilbesterol benzopiren nitrozamini nitro jedinjenja dietilstilbesterol benzopiren naftilamin-kataliza od strane izoenzima citohrom P450 naftilamin-kataliza od strane izoenzima citohrom P450 oksidaze i prostaglandin H sintazaoksidaze i prostaglandin H sintaza

Molekuli koji inhibiraju stvaranje slobodnih radikala-Molekuli koji inhibiraju stvaranje slobodnih radikala-antioksidansi-vitamini C i E mogu da spreče karcinogeno antioksidansi-vitamini C i E mogu da spreče karcinogeno dejstvodejstvo

Mutagenost i Mutagenost i karcinogenezakarcinogeneza Vezivanje karcinogena za DNK neophodno za nastajanje Vezivanje karcinogena za DNK neophodno za nastajanje

karcinogenih efekatakarcinogenih efekata Proces mutageneze se sastoji-promene strukture DNK Proces mutageneze se sastoji-promene strukture DNK

proliferacije(deobe) ćelija kojom se stabilizuje oštećenje u DNK i od proliferacije(deobe) ćelija kojom se stabilizuje oštećenje u DNK i od reparacije DNK uklanjanjem alkilovanih baza ili većeh delova DNKreparacije DNK uklanjanjem alkilovanih baza ili većeh delova DNK

Reakcijom elektrofila sa funkcionalnim grupama DNK stvaraju se Reakcijom elektrofila sa funkcionalnim grupama DNK stvaraju se njihovi kovalentni konjugati i nastaju različite mutacije(tačkaste njihovi kovalentni konjugati i nastaju različite mutacije(tačkaste mutacije hromozomske aberacije aneuploidijamutacije hromozomske aberacije aneuploidija

Reakcije metilacije etilacije hidroksilacije sa DNKReakcije metilacije etilacije hidroksilacije sa DNK Endogeni kompleksi sa DNK bez mutacije zahvaljujući stabilnosti Endogeni kompleksi sa DNK bez mutacije zahvaljujući stabilnosti

DNK i procesima reparacijeDNK i procesima reparacije Grupa karcinogena bez direktno mutagenog efekta-Grupa karcinogena bez direktno mutagenog efekta-

hepatokarcinogeni podstiču reakcije peroksidacije u jetri i vrše hepatokarcinogeni podstiču reakcije peroksidacije u jetri i vrše oksidativna oštećenja DNK u ćelijamaoksidativna oštećenja DNK u ćelijama

Druga grupa nemutagenih karcinogena(bezolovni benzin lindan Druga grupa nemutagenih karcinogena(bezolovni benzin lindan polihlorovanibifenili-povećavaju akumulaciju urinarnih proteina u polihlorovanibifenili-povećavaju akumulaciju urinarnih proteina u tubulima bubrega mužjaka pacova i izazivaju neoplazmu bubrega tubulima bubrega mužjaka pacova i izazivaju neoplazmu bubrega

Reparacija oReparacija oštećenja štećenja DNKDNK

Mehanizmi tolerancije oštećenjaMehanizmi tolerancije oštećenja

Mehanizmi reparacijeMehanizmi reparacije

Direktna reparacijaDirektna reparacija

Ekscizioni mehanizmi reparacijeEkscizioni mehanizmi reparacije

Mehanizmi tolerancijeMehanizmi tolerancije

Preskakanje oštećenja u DNK koje bi Preskakanje oštećenja u DNK koje bi moglo da blokira replikacijumoglo da blokira replikaciju

Kod bakterija replikacioni mehanizam Kod bakterija replikacioni mehanizam preskače izmenjeni primarni dimer ili preskače izmenjeni primarni dimer ili mesto gde je vezan razgranati deo mesto gde je vezan razgranati deo molekula nekog otrova ostavljajući molekula nekog otrova ostavljajući prazninu u jednom lancu DNK koja se prazninu u jednom lancu DNK koja se popunjava prema komplementarnom popunjava prema komplementarnom lanculancu

Direktna reparacijaDirektna reparacija

Direktna reparacija-reakcija koja je izazvala Direktna reparacija-reakcija koja je izazvala promenu na DNK vraća se u suprotnom promenu na DNK vraća se u suprotnom smerusmeru

Direktnom reparacijom mogu se ispraviti Direktnom reparacijom mogu se ispraviti neke kovalentne modifikacije u DNK u neke kovalentne modifikacije u DNK u prisustvu enzima koji koristeći UV zrake prisustvu enzima koji koristeći UV zrake razgrađuju veze između dva susedna razgrađuju veze između dva susedna pirimidinapirimidina

Direktna reparacija može se izvršiti i Direktna reparacija može se izvršiti i demetilacijom O6 položaja guanina ili O4 demetilacijom O6 položaja guanina ili O4 položaja timina u čemu učestvuju neke položaja timina u čemu učestvuju neke metiltransferazemetiltransferaze

Ekscizioni mehanizmi Ekscizioni mehanizmi reparacijereparacije Oštećene ili neispravne baze i manje delove DNK uklanjaju i zamenjuju Oštećene ili neispravne baze i manje delove DNK uklanjaju i zamenjuju

drugimdrugim Ekscizioni mehanizmi se vrše isecanjem baza i nukleotidaEkscizioni mehanizmi se vrše isecanjem baza i nukleotida Manja oštećenja koja ne izazivaju značajne promene u spiralnom lancu DNK Manja oštećenja koja ne izazivaju značajne promene u spiralnom lancu DNK

uklanjaju se pomoću ekscizije bazauklanjaju se pomoću ekscizije baza Oštećenu bazu prepoznaje supstrat-specifična DNK-glikozilaza koja razgrađuje Oštećenu bazu prepoznaje supstrat-specifična DNK-glikozilaza koja razgrađuje

N-glikozidnu vezu oslobađajući oštećenu bazu i gradeći mesto na DNK bez N-glikozidnu vezu oslobađajući oštećenu bazu i gradeći mesto na DNK bez purinske i pirimidinske bazepurinske i pirimidinske baze

Ovo mesto prepoznaje jedna endonukleaza koja hidrolizuje fosfodiestarsku Ovo mesto prepoznaje jedna endonukleaza koja hidrolizuje fosfodiestarsku vezu u neposrednoj blizini-posle toga ispravan nukleotid se ugrađuje na vezu u neposrednoj blizini-posle toga ispravan nukleotid se ugrađuje na odgovarajuće mesto u DNKodgovarajuće mesto u DNK

Veća oštećenja se repariraju uklanjanjem oštećenih i ubacivanjem ispravnih Veća oštećenja se repariraju uklanjanjem oštećenih i ubacivanjem ispravnih nukleotidanukleotida

Neredovna sinteza DNK-jedna endonukleaza prepoznaje oštećeni deo lanca Neredovna sinteza DNK-jedna endonukleaza prepoznaje oštećeni deo lanca DNK i iseca određeni broj intaktnih nukleotida sa obe strane oštećenja-na tom DNK i iseca određeni broj intaktnih nukleotida sa obe strane oštećenja-na tom mestu ugrađuje se novosintetisani ispravni niz nukleotida(27-29 nukleotida mestu ugrađuje se novosintetisani ispravni niz nukleotida(27-29 nukleotida kod viših organizama)prema drugom komplementarnom lancu-DNK ligaze kod viših organizama)prema drugom komplementarnom lancu-DNK ligaze katalizuju formiranje fosfodiestarskih veza između susednih nukleotida katalizuju formiranje fosfodiestarskih veza između susednih nukleotida novostvorenog segmenta lanca DNK i njegovog već postojećeg delanovostvorenog segmenta lanca DNK i njegovog već postojećeg dela

Posebna vrsta ekscizije je uklanjanje pogrešno sparenih baza(normalno G-C Posebna vrsta ekscizije je uklanjanje pogrešno sparenih baza(normalno G-C A-T) ukoliko dođe do pogrešnog sparivanja mogu nastati greške u replikaciji i A-T) ukoliko dođe do pogrešnog sparivanja mogu nastati greške u replikaciji i hemijske promene na bazama hemijske promene na bazama

Biološke karakteristike Biološke karakteristike karcinogenezekarcinogeneze

Dug latentni period(4-6g za leukemije Dug latentni period(4-6g za leukemije

izazvane zračenjem do 40g za kancer izazvane zračenjem do 40g za kancer

pluća izazvan azbestompluća izazvan azbestom

Faza inicijacije Faza inicijacije

Faza promocijeFaza promocije

Faza progresijeFaza progresije

Faza inicijacijeFaza inicijacije Ireverzibilna indukcija neke genske promeneIreverzibilna indukcija neke genske promene Ireverzibilna promena na DNK u ćeliji usled interakcije Ireverzibilna promena na DNK u ćeliji usled interakcije

sa nekim hemijskim karcinogenomsa nekim hemijskim karcinogenom Kvantitativni aspekt inicijacije-teorijski posmatrano Kvantitativni aspekt inicijacije-teorijski posmatrano

dovoljan je samo jedan molekul karcinogena koji može dovoljan je samo jedan molekul karcinogena koji može da reaguje sa DNK izazivajući mutaciju u ćeliji koja se da reaguje sa DNK izazivajući mutaciju u ćeliji koja se delideli

Sve mutirane ćelije ne preživljvaju nego podležu Sve mutirane ćelije ne preživljvaju nego podležu apoptozi-programiranoj ćelijskoj smrtiapoptozi-programiranoj ćelijskoj smrti

U ovoj fazi ćelija se ne može morfološki razlikovati od U ovoj fazi ćelija se ne može morfološki razlikovati od okolnih ćelija(stabilnost i reparacija DNK metabolički okolnih ćelija(stabilnost i reparacija DNK metabolički faktori)faktori)

Kod ljudi i životinja opisana je pojava spontane Kod ljudi i životinja opisana je pojava spontane neoplazije u nekim tkivima-neoplazija može nastati kao neoplazije u nekim tkivima-neoplazija može nastati kao posledica dejstva agenasa u fazama promocije i posledica dejstva agenasa u fazama promocije i progresijeprogresije

Faza promocijeFaza promocije

U toku faze promocije dolazi do deobe iniciranih ćelija(dolazi U toku faze promocije dolazi do deobe iniciranih ćelija(dolazi do razvoja promenjene ćelije)do razvoja promenjene ćelije)

Nema direktnih dokaza da supstance ili njihovi metaboliti Nema direktnih dokaza da supstance ili njihovi metaboliti reaguju sa DNK ili je menjaju na neki drugi načinreaguju sa DNK ili je menjaju na neki drugi način

Reverzibilnost procesa na nivou ćelije i ekspresije Reverzibilnost procesa na nivou ćelije i ekspresije gena(apoptoza-po prestanku izlaganja promoterima prestaje gena(apoptoza-po prestanku izlaganja promoterima prestaje promocija neoplazmipromocija neoplazmi

Saharin-promocija neoplazme mokraćne bešike Saharin-promocija neoplazme mokraćne bešike fenobarbiton-neoplazma jetre dioksin-jetra pluća koža holna fenobarbiton-neoplazma jetre dioksin-jetra pluća koža holna kiselina-kolon pacova bezolovni benzin-neoplazma bubregakiselina-kolon pacova bezolovni benzin-neoplazma bubrega

Na promociju neoplazmi utiču unošenje visokokalorične Na promociju neoplazmi utiču unošenje visokokalorične hrane starenje organizma hormonalni i imunološki statushrane starenje organizma hormonalni i imunološki status

Kriva koja pokazuje odnos doze iefekta za promotere ima Kriva koja pokazuje odnos doze iefekta za promotere ima sigmoidalni oblik sa jasno uočljivim nivoima minimalnog i sigmoidalni oblik sa jasno uočljivim nivoima minimalnog i maksimalnog efektamaksimalnog efekta

Relativna moć promotera se određuje na osnovu indukcije Relativna moć promotera se određuje na osnovu indukcije rasta iniciranih ćelijarasta iniciranih ćelija

FFaza progresijeaza progresije

Progresiju karakterišu ubrzan rast invazivnost Progresiju karakterišu ubrzan rast invazivnost pojava metastaza i promena morfološke i pojava metastaza i promena morfološke i genetske strukture ćelijegenetske strukture ćelije

U ovoj fazi mogu se videti i benigne i maligne U ovoj fazi mogu se videti i benigne i maligne neoplazmeneoplazme

Faktori okoline mogu uticati na progresiju Faktori okoline mogu uticati na progresiju izmenom genske ekspresije i podsticanjem izmenom genske ekspresije i podsticanjem proliferacije ćelijaproliferacije ćelija

Progresorni agensi-ubrzavaju prelaz iz faze Progresorni agensi-ubrzavaju prelaz iz faze promocije u fazu progresije-izazivaju promocije u fazu progresije-izazivaju hromozomske aberacije i ne moraju da izazovu hromozomske aberacije i ne moraju da izazovu inicijaciju neoplazmiinicijaciju neoplazmi

Benzen-benzoil peroksid-arsen-azbestna vlaknaBenzen-benzoil peroksid-arsen-azbestna vlakna

Ćelijski i molekularni Ćelijski i molekularni mehanizmi mehanizmi karcinogenezekarcinogeneze Faza inicijacije-metabolizam karcinogena-reparacija DNK-Faza inicijacije-metabolizam karcinogena-reparacija DNK-

proliferacija ćelijaproliferacija ćelija Promene u malom broju gena bitne za transformaciju normalne Promene u malom broju gena bitne za transformaciju normalne

ćelije u neoplastičnu(tačkasta mutacija-tranzicija-transverzija)ćelije u neoplastičnu(tačkasta mutacija-tranzicija-transverzija) Tri grupe gena-protoonkogeni-ćelijski onkogeni-tumor supresorski Tri grupe gena-protoonkogeni-ćelijski onkogeni-tumor supresorski

genigeni Tri tipa protoonkogena-membranski-celularni-nuklearni-aktivni u Tri tipa protoonkogena-membranski-celularni-nuklearni-aktivni u

normalnim ćelijama-široka specifičnost prema supstratima-ređe normalnim ćelijama-široka specifičnost prema supstratima-ređe utiču na razvoj neoplazmi-slični nekim virusnim onkogenima-od njih utiču na razvoj neoplazmi-slični nekim virusnim onkogenima-od njih mogu nastat onkogenimogu nastat onkogeni

Onkogeni-regulacuja rasta ćelije-prenošenju signala-transkripciji Onkogeni-regulacuja rasta ćelije-prenošenju signala-transkripciji DNK(ras-fos-jun-mDNK(ras-fos-jun-mycyc geni) geni)

Tumor supresorski geni-transkripcija i reparacija DNK-regulacija Tumor supresorski geni-transkripcija i reparacija DNK-regulacija ćelijskog ciklusa-najpoznatiji gen p53ćelijskog ciklusa-najpoznatiji gen p53

Tumor supresorski geni značajni kod normalnih ćelija kod ćelija koje Tumor supresorski geni značajni kod normalnih ćelija kod ćelija koje se transformišu već neoplastično značaj im se gubi se transformišu već neoplastično značaj im se gubi

Molekularni mehanizmi Molekularni mehanizmi karcinogenezekarcinogeneze Faza promocije-promene u ekspresiji gena pod Faza promocije-promene u ekspresiji gena pod

uticajem faktora iz okoline-hormoni lekovi agensi uticajem faktora iz okoline-hormoni lekovi agensi promoteri-reaguju sa receptorima na membrani ili promoteri-reaguju sa receptorima na membrani ili citosolucitosolu

Promoteri deluju na ekspresiju gena uglavnom Promoteri deluju na ekspresiju gena uglavnom promenom u prenosu signala u ćelijipromenom u prenosu signala u ćeliji

Faza progresije-nakon faze promocije ili direktno od Faza progresije-nakon faze promocije ili direktno od normalnih ćelija posle primene visokih doza normalnih ćelija posle primene visokih doza karcinogena koje mogu da indukuju i inicijaciju i karcinogena koje mogu da indukuju i inicijaciju i progresiju-inkorporacija onkogenih virusa u genom i progresiju-inkorporacija onkogenih virusa u genom i spontane promene hromozomaspontane promene hromozoma

Faza progresije-genetska nestabilnost izražena kao Faza progresije-genetska nestabilnost izražena kao ubrzan rast-invazivnost-pojava metastaza-uzrokuju je ubrzan rast-invazivnost-pojava metastaza-uzrokuju je promene u deobi ćelija-metilovanju DNK-i u samim promene u deobi ćelija-metilovanju DNK-i u samim genimagenima

Hemijska Hemijska karcinogeneza kod karcinogeneza kod ljudiljudi Međunarodna agencija za istraživanje raka Međunarodna agencija za istraživanje raka

klasifikovala je hemijska jedinjenja prema klasifikovala je hemijska jedinjenja prema sposobnosti da izazovu karcinogene sposobnosti da izazovu karcinogene efekte kod ljudiefekte kod ljudi

Dovoljno dokaza da su karcinogeni za Dovoljno dokaza da su karcinogeni za ljudeljude

Podaci za ljude su ograničeni ili se dobijeni Podaci za ljude su ograničeni ili se dobijeni efekti mogu objasniti i na drugi načinefekti mogu objasniti i na drugi način

Podaci na ljudima su nedovoljni zato što Podaci na ljudima su nedovoljni zato što epidemiološke studije nisu dobro izvedeneepidemiološke studije nisu dobro izvedene

Faktori koji se odnose Faktori koji se odnose na način životana način života Dve trećine od svih slučajeva raka nastaju kao posledica načina životaDve trećine od svih slučajeva raka nastaju kao posledica načina života Hrana-kontaminirana aflatoksinima-visoko kalorična hrana koja sadrži Hrana-kontaminirana aflatoksinima-visoko kalorična hrana koja sadrži

mnogo masti ugljenih hidrata i proteinamnogo masti ugljenih hidrata i proteina Alkohol-etanol se metaboliše u acetaldehid koji je mutageni agens-Alkohol-etanol se metaboliše u acetaldehid koji je mutageni agens-

posle hroničnog uzimanja postiče karcinogene efekte drugih posle hroničnog uzimanja postiče karcinogene efekte drugih jedinjenja-kod pušača neoplazme usta i disajnih organajedinjenja-kod pušača neoplazme usta i disajnih organa

Uzimanje hrane-nitrate- nitrite-amine-nitrozo jedinjenjaUzimanje hrane-nitrate- nitrite-amine-nitrozo jedinjenja Antioksidansi-selen-Antioksidansi-selen--karoten-vitamini C i E-sprečavaju aktivaciju -karoten-vitamini C i E-sprečavaju aktivaciju

karcinogena pomoću citohrom P450 oksidaze i oksidativne promene u karcinogena pomoću citohrom P450 oksidaze i oksidativne promene u DNKDNK

Endogeno stvaranje hormona kod žena koje imaju prvu trudnoću oko Endogeno stvaranje hormona kod žena koje imaju prvu trudnoću oko tridesete godine i kasnije ili uopšte nemaju decutridesete godine i kasnije ili uopšte nemaju decu

Rana pojava menstruacije i kasnija menopauza rizik za rak dojke Rana pojava menstruacije i kasnija menopauza rizik za rak dojke endometrijuma i jajnikaendometrijuma i jajnika

Najčeši egzogeni uzročnik pojave raka kod čoveka je pušenje duvanaNajčeši egzogeni uzročnik pojave raka kod čoveka je pušenje duvana 85-90% slučajeva raka pluća u SAD pripisuje se duvanu85-90% slučajeva raka pluća u SAD pripisuje se duvanu 30% smrti od raka u SAD posledica pušenja(pluća bešika GIS gornji 30% smrti od raka u SAD posledica pušenja(pluća bešika GIS gornji

RS)RS) Prestankom pušenja značajno se smanjuje rizik nastanka raka plućaPrestankom pušenja značajno se smanjuje rizik nastanka raka pluća

Hemijski karcinogeni Hemijski karcinogeni kojima su ljudi izloženi kojima su ljudi izloženi posle primene lekovaposle primene lekova PRIMUM NON NOCEREPRIMUM NON NOCERE Na vagi korist i štetaNa vagi korist i šteta Talidomid Talidomid Sintetski estrogen dietilstilbestrol-sprečevenje Sintetski estrogen dietilstilbestrol-sprečevenje

spontanih pobačaja kod trudnica bez nus efekata kod spontanih pobačaja kod trudnica bez nus efekata kod njih-kod malog broja njihovih ćerki pojava njih-kod malog broja njihovih ćerki pojava adenokarcinoma vagine nekoliko godina posle adenokarcinoma vagine nekoliko godina posle pubertetapuberteta

Sintetski oralni kontraceptivi-adenom jetre i kancer Sintetski oralni kontraceptivi-adenom jetre i kancer dojkedojke

Sintetski derivati testosterona u lečenju aplastične Sintetski derivati testosterona u lečenju aplastične anemije-karcinom jetreanemije-karcinom jetre

Lekovi u lečenju neoplazmi-alkilirajući agensi su Lekovi u lečenju neoplazmi-alkilirajući agensi su karcinogeni-sekundarna neoplazma-akutna mijeloidna karcinogeni-sekundarna neoplazma-akutna mijeloidna leukemija u roku od deset godina posle terapijske leukemija u roku od deset godina posle terapijske primene primene

Hemijski karcinogeni u Hemijski karcinogeni u radnoj srediniradnoj sredini

Sigurni karcinogeni-verovatni-potencijalniSigurni karcinogeni-verovatni-potencijalni Azbest-karcinom bronha-mal.mezoteliomAzbest-karcinom bronha-mal.mezoteliom Aromatični amini i boje-kancer bešikeAromatični amini i boje-kancer bešike Benzen-akutna mijeloidna leukemijaBenzen-akutna mijeloidna leukemija Vinil hlorid-angiosarkom jetreVinil hlorid-angiosarkom jetre Herbicidi derivati fenoksisirćetne kiseline-Herbicidi derivati fenoksisirćetne kiseline-

karcinogeni za životinje-verovatno za karcinogeni za životinje-verovatno za ljude sarkom mekih tkivaljude sarkom mekih tkiva

Prevencija hemijski Prevencija hemijski izazvanog raka kod izazvanog raka kod ljudiljudi Dve trećine raka kod ljudi može se Dve trećine raka kod ljudi može se

sprečitisprečiti

Lične odluke-društvene odluke i propisiLične odluke-društvene odluke i propisi

Prevencija bolesti pa i raka je najefikasniji Prevencija bolesti pa i raka je najefikasniji

i najjeftiniji oblik zaštite zdravljai najjeftiniji oblik zaštite zdravlja

Mere prevencije kod ljudi mogu se podeliti Mere prevencije kod ljudi mogu se podeliti

na aktivne i pasivnena aktivne i pasivne

Pasivna prevencija Pasivna prevencija pojave rakapojave raka Prestanak pušenjaPrestanak pušenja Unošenje manjih količina hraneUnošenje manjih količina hrane Prestanak unošenja alkoholaPrestanak unošenja alkohola Promena ličnih navika kao što su Promena ličnih navika kao što su

one seksualne prirodeone seksualne prirode Smanjeno izlaganje UV zracimaSmanjeno izlaganje UV zracima Mere pasivne zaštite su znatno Mere pasivne zaštite su znatno

efikasnije od aktivnih mera efikasnije od aktivnih mera

Aktivna prevencijaAktivna prevencija Sredstva i vakcine kojima se sprečava Sredstva i vakcine kojima se sprečava

infekcija karcinogenim virusimainfekcija karcinogenim virusima

Promena vrste hranePromena vrste hrane

Primena kozmetičkih preparata sa Primena kozmetičkih preparata sa

zaštitom protiv UV zrakazaštitom protiv UV zraka

Uzimanje antihormonaUzimanje antihormona