hiponatsirosrefrat

7/21/2019 hiponatsirosrefrat

http://slidepdf.com/reader/full/hiponatsirosrefrat 1/23

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Sirosis Hepatis

Sirosis hepatis adalah fase lanjut dari penyakit hati kronis yang

menggambarkan stadium akhir fibrosis hepatik yang berlangsung progresif, ditandai

dengan distorsi dari arsitektur hepar dan pembentukan nodulus regeneratif. Sirosis

hepatis ditandai oleh proses peradangan difus menahun pada hati, nekrosis sel hati,

usaha regenerasi dan proliferasi jaringan ikat difus (fibrosis) di mana seluruh

kerangka hati menjadi rusak disertai dengan bentukan-bentukan regenerasi nodul.

Sirosis hepatis pada akhirnya dapat mengganggu sirkulasi darah intrahepatik dan pada

kasus lanjut, menyebabkan kegagalan fungsi hati secara bertahap.Secara klinis, sirosis hati dibagi menjadi sirosis hati kompensata yang gejala

klinisnya belum nyata dan dekompensata yang gejala dan tanda klinisnya sudah jelas.

Sirosis hati kompensata sendiri merupakan kelanjutan dari proses hepatitis kronik dan

pada satu tingkat tidak terlihat perbedaan klinis, untuk membedakan hanya melalui

biopsi hati.

Gambar 2.1 Sirosis epatis

2.2 Epidemiologi Sirosis Hepatis

!nsidensi sirosis hepatis di "merika diperkirakan #$% per 1%%.%%% penduduk.

&enyebabnya sebagian besar akibat penyakit hepar alkoholik dan infeksi 'irus kronik.

i !ndonesia data pre'alensi sirosis hepatis belum ada, hanya laporan-laporan dari

beberapa pusat pendidikan saja. i S r. Sardjito *ogyakarta jumlah pasien sirosis



hepatis berkisar +,1 dari pasien yang diraat di agian &enyakit alam dalam

kurun aktu 1 tahun pada tahun 2%%+. i /edan dalam kurun aktu + tahun

dijumpai pasien sirosis hepatis sebanyak 01 (+) pasien dari seluruh pasien di

agian &enyakit alam.

&enderita sirosis hepatis lebih banyak dijumpai pada laki-laki jika

dibandingkan dengan anita sekitar 1,$ 1 dengan umur rata-rata terbanyak antara

golongan umur #% 3 4 tahun dengan puncaknya sekitar +% 3 + tahun

!nsidensi penyakit ini disebutkan sangat meningkat sejak perang dunia !!,

sehingga merupakan sebagai penyebab kematian paling menonjol. &eningkatan ini

sebagian disebabkan oleh insidensi hepatitis 'irus yang meningkat, namun lebih

bermakna karena asupan alkohol yang sangat meningkat. "lkoholisme merupakan

satu-satunya penyebab terpenting sirosis.2. Etiologi

i negara barat penyebab dari sirosis hepatis yang tersering akibat alkoholik

sedangkan di !ndonesia terutama akibat infeksi 'irus hepatitis maupun 5. asil

penelitian di !ndonesia menyebutkan penyebab terbanyak dari sirosis hepatis adalah

'irus hepatitis (#%-+%), 'irus hepatitis 5 (#%-+%), dan penyebab yang tidak

diketahui (1%-2%). "dapun beberapa etiologi dari sirosis hepatis antara lain

1. 6irus hepatitis (,5,dan )

2. "lkohol (alcoholic cirrhosis)

#. 7elainan metabolik, misalnya hemokromatosis, penyakit 8ilson,

nonalkoholik steato hepatis, dan lain-lain

+. 7holestasis berkepanjangan (baik intra maupun ekstrahepatik)

4. 9bstruksi 'ena hepatica, misalnya sindrom udd-chairi

$. Gangguan autoimun, misalnya hepatitis autoimun

:. ;oksin dan obat-obatan, misalnya methotre<ate, amiodaron, arsenik, dan

lain-lain

0. 7riptogenik

2.! Patofisiologi Sirosis Hepatis

Sirosis hepatis termasuk 1% besar penyebab kematian di dunia arat.

/eskipun terutama disebabkan oleh penyalahgunaan alkohol, kontributor utama

lainnya adalah hepatitis kronis, penyakit saluran empedu, dan kelebihan =at besi.

;ahap akhir penyakit kronis ini didefinisikan berdasarkan tiga karakteristik

1. Bridging fibrous septa dalam bentuk pita halus atau jaringan parut lebar

yang menggantikan lobulus.

2. >odul parenkim yang terbentuk oleh regenerasi hepatosit, dengan ukuran

ber'ariasi dari sangat kecil (garis tengah ? #mm, mikronodul) hingga

besar (garis tengah beberapa sentimeter, makronodul).



#. 7erusakan arsitektur hepar keseluruhan.

eberapa mekanisme yang terjadi pada sirosis hepatis antara lain kematian

sel-sel hepatosit, regenerasi, dan fibrosis progresif. Sirosis hepatis pada mulanya

beraal dari kematian sel hepatosit yang disebabkan oleh berbagai macam faktor.

Sebagai respons terhadap kematian sel-sel hepatosit, maka tubuh akan melakukan

regenerasi terhadap sel-sel yang mati tersebut. alam kaitannya dengan fibrosis,

hepar normal mengandung kolagen interstisium (tipe !, !!!, dan !6) di saluran porta,

sekitar 'ena sentralis, dan kadang-kadang di parenkim. &ada sirosis, kolagen tipe !

dan !!! serta komponen lain matriks ekstrasel mengendap di semua bagian lobulus dan

sel-sel endotel sinusoid kehilangan fenestrasinya. @uga terjadi pirau 'ena porta ke

'ena hepatika dan arteri hepatika ke 'ena porta. &roses ini pada dasarnya mengubah

sinusoid dari saluran endotel yang berlubang dengan pertukaran bebas antara plasma

dan hepatosit, menjadi 'askular tekanan tinggi, beraliran cepat tanpa pertukaran =at

terlarut. Secara khusus, perpindahan protein antara hepatosit dan plasma akan sangat

terganggu.

&atogenesis sirosis hepatis menurut penelitian terakhir, memperlihatkan

adanya peranan sel stelata ( stellate cell ). alam keadaan normal, sel stelata

mempunyai peran dalam keseimbangan pembentukan matriks ekstraselular dan proses

degradasi. &embentukan fibrosis menunjukkan perubahan proses keseimbangan. @ika

terpapar faktor tertentu yang berlangsung secara terus menerus (misal hepatitis 'irus,

bahan-bahan hepatotoksik), maka sel stelata akan menjadi sel yang membentuk

kolagen. @ika proses ini berjalan terus maka fibrosis akan terus berjalan di dalam sel

stelata, dan jaringan hati yang normal akan digantikan jaringan ikat.

2." Diagnosis Sirosis Hepatis

1. #am$aran Klini%

Stadium aal sirosis hepatis yaitu stadium kompensata, sering tanpa

gejala sehingga kadang ditemukan pada aktu pasien melakukan pemeriksaan

kesehatan rutin atau karena kelainan penyakit lain sehingga kebetulan

memeriksakan faal hepar. 7eluhan subjektif baru timbul bila sudah ada

kerusakan sel-sel hati, umumnya berupa

• &enurunan nafsu makan dan berat badan

• /ual

• &erasaaan perut kembung

• &erasaan mudah lelah dan lemah, kelemahan otot terjadi akibat

kekurangan protein dan adanya cairan dalam otot.





4. Dnsefalopati epatik. nsefalopati hepatic merupakan kelainan

neuropsikiatri akibat disfungsi hati. /ula-mula ada gangguan tidur

kemudian berlanjut sampai gangguan kesadaran dan koma. Dnsefalopati

hepatic terjadi karena kegagalan hepar melakukan detoksifikasi bahan-

bahan beracun (># dan sejenisnya). ># berasal dari pemecahan protein

oleh bakteri di usus. 9leh karena itu, peningkatan kadar ># dapat

disebabkan oleh kelebihan asupan protein, konstipasi, infeksi, gagal hepar,

dan alkalosis. erikut pembagian stadium ensefalopati hepatikum

Stadi'm )anifestasi Klinis

% 7esadaran normal, hanya sedikit ada penurunan daya

ingat, konsentrasi, fungsi intelektual, dan koordinasi.

1 Gangguan pola tidur 2 Hetargi

# Somnolen, disorientasi aktu dan tempat, amnesia

+ 7oma, dengan atau tanpa respon terhadap rangsang

nyeri.

$. Sindroma epatorenal. &ada sindrom hepatorenal, terjadi gangguan fungsi

ginjal akut berupa oligouri, peningkatan ureum, kreatinin, tanpa adanya

kelainan organic ginjal. 7erusakan hati lanjut menyebabkan penurunan perfusi

ginjal yang berakibat pada penurunan filtrasi glomerulus.

2.* Asites

"sites adalah penimbunan cairan secara abnormal dirongga peritoneum.

&enyebab asites terbanyak adalah gangguan hati kronis tetapi dapat pula disebabkan

penyakit lain. "da dua faktor kunci yang terlibat dalam patogenesis pembentukan

asites-yaitu retensi natrium dan air, dan portal (sinusoidal) hipertensi.



a. Peran +ipertensi portal

ipertensi portal meningkatkan tekanan hidrostatik dalam sinusoid hati

dan menyebabkan transudasi cairan ke dalam rongga peritoneum. >amun,

pasien dengan hipertensi portal presinusoidal tanpa sirosis jarang berkembang

menjadi asites. engan demikian pasien tidak berkembang menjadi asites pada

oklusi 'ena portal ekstrahepatik kronis terisolasi atau non-penyebab sirosis

hipertensi portal seperti fibrosis hepatik kongenital, kecuali bila diikuti

kerusakan fungsi hati seperti pada perdarahan gastrointestinal. Sebaliknya,

trombosis 'ena hepatik akut, menyebabkan hipertensi portal postsinusoidal,

biasanya berhubungan dengan asites. ipertensi portal terjadi sebagai

konsekuensi dari perubahan struktural dalam hati pada sirosis dan peningkatan

aliran darah splanknikus. eposisi kolagen progresif dan pembentukan nodul

mengubah arsitektur normal 'askular hati dan meningkatkan resistensi

terhadap aliran portal.

Sinusoid mungkin menjadi kurang dapat berdistensi dengan

pembentukan kolagen dalam ruang isse. /eskipun hal ini mungkin

memberikan impresi sistem statik portal, studi terbaru menunjukkan baha



akti'asi sel stellata hepatik secara dinamis dapat mengatur nada sinusoidal

hingga tekanan portal.

Sel endotel sinusoidal membentuk pori-pori membran ekstrim yang

hampir sepenuhnya permeabel terhadap makromolekul, termasuk protein

plasma. Sebaliknya, kapiler splanknikus memiliki ukuran pori 4%-1%% kali

lebih rendah dari sinusoid hepatik. "kibatnya, gradien tekanan onkotik trans-

sinusoidal dalam hati hampir nol ketika dalam sirkulasi splanknikus yaitu %,0-

%, (0% -% dari maksimum). Gradien tekanan onkotik seperti ujung

ekstrim pada efek spektrum minimal terhadap perubahan konsentrasi albumin

plasma tersebut terhadap pertukaran cairan transmicro'ascular. 9leh karena

itu, konsep lama yang menyatakan asites dibentuk sekunder terhadap

penurunan tekanan onkotik adalah palsu, dan konsentrasi albumin plasma

memiliki pengaruh kecil pada laju pembentukan ascites. ipertensi portal

sangat penting terhadap perkembangan asites, dan asites jarang terjadi pada

pasien dengan gradien 'ena portal hepatik ?12 mmg. Sebaliknya, insersi dari

samping ke sisi portacaval shunt menurunkan tekanan portal sering

menyebabkan resolusi dari ascites.

$. Patofisiologi retensi natri'm dan air

&enjelasan klasik retensi natrium dan air terjadi karena IunderfillJ atau

Io'erfillJ yang disederhanakan. &asien mungkin menunjukkan fitur baik

IunderfillJ atauJ o'erfillJ tergantung pada postur atau keparahan penyakit hati.

Salah satu peristia penting dalam patogenesis disfungsi ginjal dan retensi

natrium pada sirosis adalah berkembangnya 'asodilatasi sistemik, yang

menyebabkan penurunan 'olume darah arteri efektif dan hiperdinamik

circulation. /ekanisme yang bertanggung jaab atas perubahan fungsi

'askular tidak diketahui tetapi mungkin melibatkan peningkatan sintesis nitrit

oksida 'askular, prostasiklin, serta perubahan konsentrasi plasma glukagon,

substansi &, atau gen kalsitonin terkait peptide.

>amun, perubahan hemodinamik ber'ariasi dengan postur, dan studi

telah menunjukkan perubahan yang nyata dalam sekresi peptida natriuretik

atrium dengan postur tubuh, serta perubahan sistemik hemodinamik. Selain

itu, data menunjukkan penurunan 'olume arterial efektif pada sirosis telah

diperdebatkan. al ini telah disepakati baha bagaimanapun dalam kondisi

terlentang dan pada hean percobaan, terdapat peningkatan curah jantung dan



'asodilatasi. &erkembangan 'asokonstriksi renal pada sirosis adalah sebagian

respon homeostatis yang melibatkan peningkatan akti'itas simpatik ginjal dan

akti'asi sistem renin-angiotensin untuk menjaga tekanan darah selama

'asodilatasi sistemik. &enurunan aliran darah ginjal menurunkan laju filtrasi

glomerulus sehingga pengiriman dan ekskresi fraksional natrium. Sirosis

dikaitkan dengan peningkatan reabsorpsi natrium baik pada tubulus proksimal

dan tubulus distal. &eningkatan reabsorpsi natrium di tubulus distal adalah

karena peningkatan konsentrasi aldosteron di sirkulasi. >amun, beberapa

pasien dengan asites memiliki konsentrasi aldosteron plasma normal, yang

mengarah ke saran baha reabsorpsi natrium di tubulus distal mungkin

berhubungan dengan sensiti'itas ginjal yang meningkat tehadap aldosteron

atau mekanisme lain yang tidak diketahui.

&ada sirosis terkompensasi, retensi natrium dapat terjadi pada tidak

adanya 'asodilatasi dan hipo'olemia efektif. ipertensi portal sinusoidal dapat

mengurangi aliran darah ginjal bahkan tanpa adanya perubahan hemodinamik

dalam sirkulasi sistemik, menunjukkan adanya hepatorenal reflex. emikian

pula, selain 'asodilatasi sistemik, keparahan penyakit hati dan tekanan portal

juga berkontribusi terhadap abnormalitas penanganan natrium dalam sirosis.

Klasifikasi

erajat "sites dapat ditentukan secara semikuantitatif sebagai berikut

• ;ingkatan 1 bila terdeteksi dengan pemeriksaan fisik yang sangat teliti.

• ;ingkatan 2 mudah diketahui dengan pemeriksaan fisik biasa tetapi dalam

jumlah cairan yang minimal.

• ;ingkatan # dapat dilihat tanpa pemeriksaan fisik khusus akan tetapi

permukaan abdomen tidak tegang.

• ;ingkatan + asites permagna.



7lasifikasi asites berdasarkan penyebabnya

• Asites Tanpa Kompli%asi

"sites yang tidak terinfeksi dan yang tidak terkait dengan

pengembangan sindrom hepatorenal. "sites dapat dinilai sebagai berikut

o Grade 1 (mild), asites hanya terdeteksi oleh KSG pemeriksaan.

o Grade 2 (moderate), ascites yang menyebabkan distensi perut simetris

moderat.

o Grade 3 (large), ascites ditandai distensi abdomen.

Asites ,efra%ter

"sites yang tidak dapat dimobilisasi atau yang kambuh lebih aal

(yaitu, setelah terapi paracentesis) yang tidak dapat dicegah dengan terapi

medis. "sites ini termasuk dua subkelompok yang berbeda.o Diuretic resistant ascites -- asites refrakter terhadap retriksi diet

sodium dan pengobatan diuretik intensif (spironolakton +%% mg hari

dan frusemid 1$% mg hari selama setidaknya satu minggu, dan diet

retriksi garam kurang dari % mmol hari (4,2 g garam) hari).

o Diuretic intractable ascites - asites refrakter terhadap terapi karena

perkembangan komplikasi yang diinduksi diuretik yang menghalangi

penggunaan diuretik dosis efektif.



Penatalaksanaan

1. Bed rest

!stirahat &ada pasien dengan sirosis dan asites, asumsi postur tegak

dikaitkan dengan akti'asi renin-angiotensin-aldosteron dan sistem saraf

simpatik, pengurangan di tingkat filtrasi glomerulus dan ekskresi natrium,

serta respon menurun terhadap diuretik. Dfek ini bahkan lebih mencolok dalam

hubungan dengan latihan fisik moderat. ata ini sangat menyarankan baha

pasien harus diobati dengan diuretik saat istirahat. >amun, belum ada studi

klinis yang menunjukkan keberhasilan peningkatan diuresis dengan istirahat

atau durasi penurunan raat inap. ;irah baring dapat menyebabkan atrofi otot,

dan komplikasi lainnya, serta memperpanjang lama tinggal di rumah sakit,

tirah baring umumnya tidak direkomendasikan untuk manajemen pasien

dengan asites tanpa komplikasi.

2. ,etri%si diet garam

etriksi diet garam saja dapat membuat balans natrium negatif pada

1% pasien. &embatasan natrium telah terkait dengan persyaratan diuretik

lebih rendah, resolusi asites lebih cepat , dan masa di S lebih pendek. i

masa lalu, makanan garam sering dibatasi sampai 22 atau 4% mmol hari, diet

ini dapat menyebabkan malnutrisi protein dan hasil yang serupa, dan tidak lagi

dianjurkan. iet khas !nggris berisi sekitar 14% mmol natrium per hari, dimana

14 dari penambahan garam dan :% dari makanan kemasan. iet garamharus dibatasi, % mmolhari (4,2 g) garam dengan menerapkan pola makan



tidak tambah garam dan menghindari bahan makanan yang telah disiapkan

(misalnya, kue). imbingan ahli diet dan informasi leaflet akan membantu

dalam mendidik pasien dan kerabat tentang retrriksi garam. 9bat tertentu,

terutama dalam bentuk tablet effervescent , memiliki kandungan natrium yang

tinggi.

"ntibiotik intra'ena umumnya mengandung 2,1-#,$ mmol natrium per

gram dengan pengecualian siprofloksasin yang berisi #% mmol natrium dalam

2%% ml (+%% mg) untuk infus intra'ena. /eskipun secara umum lebih baik

untuk menghindari infus cairan yang mengandung garam pada pasien dengan

asites, ada peluang, seperti berkembang menjadi sindroma hepatorenal atau

gangguan ginjal dengan hiponatremia berat, jika sesuai dan diindikasikan

untuk memberikan ekspansi 'olume dengan kristaloid atau koloid. Kntuk

pasien sindrom hepatorenal, !nternational "scites club merekomendasikan

infus garam normal.

. Peran retri%si air

;idak ada studi tentang manfaat atau bahaya pembatasan air pada

resolusi asites. 7ebanyakan ahli setuju baha tidak ada peran pembatasan air

pada pasien dengan asites tampa komplikasi. >amun, pembatasan air untuk

pasien dengan asites dan hiponatremia telah menjadi standar praktek klinis di

banyak pusat-pusat. >amun, terdapat kontro'ersi nyata tentang pengelolaan

terbaik pasien, dan saat ini kami tidak tahu pendekatan yang terbaik.

7ebanyakan hepatologis mengobati pasien dengan pembatasan air yang parah.

>amun, berdasarkan pemahaman kita tentang patogenesis hiponatremia,

pengobatan ini mungkin tidak logis dan dapat memperburuk tingkat keparahan

pusat hipo'olemia efektif yang mendorong sekresi non-osmotik hormon

antidiuretik ("). al ini dapat mengakibatkan peningkatan " sirkulasi

lebih lanjut, dan penurunan fungsi ginjal lebih lanjut. Gangguan klirens air

bebas diamati pada 24 - $% pasien dengan asites akibat sirosis, dan banyak

berkembang menjadi hiponatremia spontan. karena itu, beberapa

hepatologists, termasuk penulis,menganjurkan ekspansi plasma lebih lanjut

untuk menormalkan dan menghambat rangsangan pelepasan ". Studi

diperlukan untuk menentukan pendekatan terbaik. ;erdapat data yang muncul

mendukung baha penggunaan antagonis reseptor 'asopresin 2 tertentu dalam

pengobatan dilusi hiponatremia, tetapi apakah ini meningkatkan morbiditas



dan mortalitas secara keseluruhan belum diketahui. al ini penting untuk

menghindari hiponatremia berat pada pasien yang menunggu transplantasi hati

karena dapat meningkatkan risiko mielinolisis pontine pusat selama resusitasi

cairan dalam operasi.

Di'reti%

iuretik telah menjadi andalan pengobatan asites sejak tahun 1+%

ketika pertama kali tersedia. anyak agen diuretik telah die'aluasi selama

bertahun-tahun tetapi dalam praktek klinis dalam hal ini !nggris telah

membatasi terutama spironolactone, amilorid, furosemid, dan bumetanide.

Spironolactone

Spironolactone merupakan antagonis aldosteron, bekerja terutama pada

tubulus distal untuk meningkatkan natriuresis dan mempertahankan kalium.

#pironolactone adalah obat pilihan di aal pengobatan asites karena sirosis.

osis harian inisial 1%% mg bisa ditingkatkan sampai +%% mg untuk mencapai

natriuresis adekuat. erjalan lambat #-4 hari antara aal pengobatan

spironolactone dan terjadinya efek. studi kontrol natriuretik telah menemukan

baha spironolactone mencapai natriuresis lebih baik dan diuresis dari loop

diuretic seperti furosemide. Dfek samping paling sering spironolakton pada

sirosis adalah yang berkaitan dengan ati'itas antiandrogenik nya, seperti

penurunan libido, impotensi, dan ginekomastia pada pria dan ketidakteraturan

menstruasi pada anita (meskipun sebagian besar anita dengan asites tidak

menstruasi saja). Ginekomastia dapat secara signifikan berkurang ketika

canrenoate $alium hidrofili$ derivatif digunakan, tetapi ini tidak tersedia di

!nggris. %amoxifen pada dosis 2% mg dua kali sehari telah terbukti berguna

dalam pengelolaan gynaecomastia. iperkalemia merupakan komplikasi

signifikan yang sering membatasi penggunaan spironolactone dalam

pengobatan asites.

Furosemid

Burosemid adalah diuretik loop yang menyebabkan tanda natriuresis dan

diuresis pada subyek normal. al ini umumnya digunakan sebagai tambahan

untuk pengobatan spironolactone karena keberhasilan rendah bila digunakan

sendirian pada sirosis. osis aal frusemid adalah +% mghari dan umumnya

meningkat setiap 2-# hari sampai dosis tidak melebihi 1$% mghari. ;inggi

dosis frusemid berhubungan dengan gangguan elektrolit berat dan alkalosis



metabolik, dan harus digunakan hatihati. Burosemid dan spironolactone

bekerja simultan meningkatkan efek natriuretik.

Diuretik lain

"miloride bekerja pada tubulus distal dan menginduksi diuresis pada 0%

pasien dengan dosis 14-#% mghari. al ini kurang efektif dibandingkan

dengan spironolakton atau kalium canrenoate. umetanide mirip dengan

frusemid dalam kerja dan efikasi. Secara umum, pendekatan LL stepped careLL

yang digunakan dalam pengelolaan ascites dimulai dengan diet pembatasan

garam sederhana, bersama dengan meningkatnya dosis spironolactone.

Burosemid hanya ditambahkan bila +%% mg spironolakton sendiri telah terbukti

inefektif. &ada pasien dengan edema berat tidak perlu untuk memperlambat

laju harian penurunan berat badan. Sekali edema telah diselesaikan tetapi

asites berlanjut, maka tingkat penurunan berat badan tidak melebihi %,4

kghari. Selama diuresis dikaitkan dengan deplesi 'olume intra'askular (24)

yang mengarah ke ginjal, hati penurunan ensefalopati (2$), dan hiponatremia

(20 . Sekitar 1% pasien dengan sirosis dan asites memiliki asites refrakter.

&ada pasien yang gagal merespons pengobatan, riayat diet dan obat-hati

harus diperoleh. &enting untuk memastikan baha mereka tidak memakan

obat yang kaya akan natrium, atau obat yang menghambat garam dan ekskresi

air seperti obat-obatan antiinflamasi non-steroid. 7epatuhan retriksi natrium

makanan harus dipantau dengan pengukuran ekskresi natrium urin. @ika

natrium urin melebihi asupan sodium yang direkomendasikan, dan pasien

tidak menanggapi pengobatan, maka dapat diasumsikan baha pasien non

compliant .

(. Terapi para-entesis

&asien dengan asites besar atau refrakter biasanya managemen inisial

oleh paracentesis ulanagan dengan 'olume besar. eberapa studi klinis

terkontrol telah menunjukkan baha besar 6olume paracentesis dengan

penggantian koloid cepat, aman, dan effecti'e. &enelitian pertama

menunjukkan baha seri 'olume besar paracentesis (+-$ lhari) dengan infus

albumin (0 gliter asites yang hilang) lebih efektif dan berhubungan dengan

komplikasi lebih sedikit dan durasi raat inap yang lebih singkat

dibandingkan dengan terapi diuretik. &enelitian ini diikuti oleh penelitian lain

yang menge'aluasi efikasi, keamanan, kecepatan paracentesis, perubahan



hemodinamik setelah paracentesis, dan kebutuhan terapi penggantian koloid.

&aracentesis total umumnya lebih aman dari paracentesis berulang, jika

ekspansi 'olume diberikan pasca-paracentesis. @ika ekspansi 'olume

pascaparacentesis gagal memberikan 'olume ekspansi dapat menyebabkan

gangguan sirkulasi, gangguan fungsi ginjal dan elektrolit.

Setelah paracentesis, mayoritas asites berulang (#) jika terapi

diuretik tidak dihidupkan kembali, tapi berulang pada hanya 10 pasien yang

diobati dengan spironolactone. /emperkenalkan kembali diuretik setelah

paracentesis (biasanya dalam 1-2 hari) tampaknya tidak meningkatkan risiko

disfungsi sirkulasi postparacentesis.

2. Hiponatremia pada sirosis HatiSirosis hati merupakan salah satu faktor menyebabkan hiponatremia. !ni

termasuk pengurangan 'olume sirkulasi, hipertensi portal menyebabkan ascites, dan

kegagalan hati untuk metabolisme =at 'asodilatasi. &erubahan ini mengakibatkan

stimulasi sistem renin-angiotensin dan retensi natrium dan air. iponatremia terjadi

karena konsumsi berlebihan air dan ekskresi natrium yang relatif lebih rendah (seperti

pada pelari maraton), tetapi mekanisme lain yang dijelaskan dalam literature lain

meliputi peningkatan ", dan menurunnya motilitas usus. iponatremia umum

pada pasin dengan sirosis dekompensata dan berkaitan dengan ketidakseimbangan

solution air bebas sekunder terhadap hipersekresi 'asopressin non-osmotik (anti

diuretic hormone), yang mengakibatkan ketidakproporsionalan retensi air relati'e

terhadap retensi natrium. iponatremia pada sirosis secara sepihak didefinisikan

ketika konsentrasi natrium serum menurun hingga di baah 1#% mmolH, namun

reduksi di baah 1#4 mmolH juga dikatakan sebagai hiponatremia, tergantung

panduan hiponatremia pada populasi umum pasien yang ada.

&asien dengan sirosis dapat mengembangkan 2 tipe hiponatremia

hipo'olemik dan hiper'olemik. iper'olemik hiponatremia adalah yang paling umum

dan dikarakteristikkan dengan rendahnya le'el natrium serum dengan ekspansi

'olume cairan ekstraseluler, dengan ascites dan edema. 7ondisi ini dapat muncul

secara spontan atau sebagai konsekuensi kelebihan cairan hipotonik (contoh de<trose

4 ) atau komplikasi sekunder sirosis, sebagian akibat infeksi bakteri. ipo'olemik

hiponatremia jarang terjadi dan dikarakteristikkan dengan rendahnya le'el natrium

serum dan tidak adanya ascites dan edema, dan paling sering terjadi sekunder dari

terapi diuretic berlebih.



7onsentrasi natrium serum adalah penanda penting prognosis sirosis dan

adanya hiponatremia dikaitkan dengan ketidakmampuan bertahan hidup. Hebih jauh

lagi, hiponatremia juga dikaitkan dengan peningkatan morbiditas, sebagian

komplikasi neurologis, dan penurunan kemungkinan hidup setelah transplantasi,

meskipun hasil penelitian menunjukkan ketidaksesuaian dengan harapan hidup.

2./ )anifestasi Klinis

&asien dengan hiponatremia akut memiliki insiden yang lebih tinggi dari

gejala neurologis dibandingkan pasien dengan hiponatremia kronis. &ada pasien tanpa

penyakit hati, efek klinis hiponatremia yang berkaitan dengan edema otak, seperti

sakit kepala, disorientasi, kebingungan, defisit neurologis fokal, kejang, dan, dalam

beberapa kasus, kematian akibat herniasi serebral. Selain itu, hiponatremia

menyebabkan perubahan substansial dalam lingkungan intraseluler otak untuk

membatasi hiperhidrasi intraseluler.

/ekanisme pertahanan ini terdiri dari pelepasan elektrolit intraseluler,

terutama potasium, yang terjadi dalam aktu 2+ jamM selanjutnya, senyaa organik

molekul rendah, terutama myoinositol, juga habis dilepaskan. engan demikian,

peningkatan dalam konsentrasi natrium serum akan mengatasi adaptasi sel dan

penyusutan otak yang mungkin terjadi. al ini akan memicu demielinasi dari pons

dan ekstrapontin neuron yang dapat menyebabkan disfungsi neurologis, termasuk

Nuadriplegia, pseudobulbar palsy, kejang, koma, dan bahkan kematian. Selain gi=i

buruk, deplesi kalium, penyalahgunaan alkohol, dan hipokortisism, risiko komplikasi

ini ditingkatkan dengan sirosis hati.

&ada sirosis, hiponatremia umumnya berkembang secara perlahan dan

bertahap. 9leh karena itu, otak dapat menyesuaikan diri dengan hipo-osmolalitas dan

hipotonisitas dari cairan ekstraselular, sehingga kejadian manifestasi neurologis

diatribusikan secara langsung dengan hiponatremia relatif rendah. iponatremia

terjadi dalam pengaturan penyakit hati stadium akhir, seringkali sulit untuk

menentukan sejauh mana manifestasi klinis akibat berkurangnya konsentrasi serum

natrium atau ensefalopati hepatik. iponatremia menjadi risiko utama untuk

pengembangan komplikasi pembengkakan atrosit, terutama dalam pengaturan

pengobatan diuretik, infeksi bakteri dan trans&ugular intrahepatic portos'stemic

shunts. Dnsefalopati hepatik adalah sindrom neuropsikiatrik yang dapat terjadi pada

pasien dengan sirosis lanjut, hipertensi portal dan portos'stemic shunts. &atofisiologi

komplikasi ini kompleks dan berkaitan dengan efek dari beberapa OracunO. !ni



termasuk beta-merkaptan, G"", ben=odia=epin endogen dll, namun meningkat

generasi amonia oleh usus memainkan peran utama. Setelah amonia telah melintasi

bloodbrain barrier , itu mengarah ke peningkatan akti'itas dari en=im glutamin

sintesis di astrosit, yang mengubah glutamate menjadi glutamin. /ekanisme ini,

ditujukan untuk detoksifikasi amonia, menghasilkan akumulasi intraseluler glutamin.

ipotonisitas cairan ekstraseluler karena hiponatremia efek osmotik glutamin.

&embengkakan sel dan edema serebral yang disebabkan oleh hiperamonemia

ditingkatkan. Selain itu, hiperamonemia dan hiponatremia mengubah metabolisme

myoinositol di sel-sel otak. iponatremia mempotensiasi efek neurologis

metabolisme amonia diubah konsentrasi natrium serum sehingga rendah dan

peningkatan amonia serum merupakan faktor utama yang menentukan kelainan

elektroensefalografik pada sirosis.

21 %atala$sana hiponatremia pada pasien sirosis

a. &encegahan

&encegahan hiponatremia hipo'olemik terutama dalam menghindari

kehilangan cairan ditandai natrium yang berlebih. &enyebab paling sering dari

hiponatremia hipo'olemik pada pasien dengan sirosis dan ascites yaituovertreatment diuretik. alam prakteknya, penurunan berat badan setiap hari

di baah pengobatan diuretik sebaiknya tidak melebihi 4%%-0%% g.

b. &ada sebagian besar pasien dengan sirosis lanjut, hiponatremia hiper'olemi.

"da beberapa langkah yang dapat membantu dalam mencegah hiponatremia

hiper'olemi yaitu pada pasien dengan asites dan gangguan perfusi ginjal yaitu

tidak disarankan pemberian cairan hipotonik &aracentesis 'olume besar

dengan pemberian albumin intra'ena lebih efektif dan lebih aman daripada

penggunaan diuretik, dalam hal frekuensi terjadinya hiponatremia, gangguan

ginjal dan ensefalopati hepatik. erkurangnya cairan ascites dalam jumlah

besar berkaitan erat dengan gangguan sirkulasi akibat berkurangnya 'olume

efektif arteri, yang dikenal dengan post-paracentesis circulatory dysfunction

(&&5). &&5 memiiki dampak yang sangat besar bagi pasien sirosis,

meliputi re-akumulasi ascites dengan cepat, sindrom hepatorenal,

hiponatremia delusional, dan peningkatan tekanan portal akibat efek



'asokontriksi pada jaringan pembuluh 'askuler. &encegahan &&5 yang

paling efektif adalah pemberian albumin intra'ena dengan perbandingan 0 g

albumin tiap 1H cairan ascites. >amun, pada negara-negara berkembang terapi

menggunakan albumin memerlukan biaya yang sangat tinggi, sehingga

pemberian koloid sebagai alternatif yang perlu dipertimbangkan. &rosedur ini

tidak hanya mencegah &&5, tetapi hiponatremia dan kematian. 7ondisi lain

yang sering menurunan akut fungsi ginjal, karena infeksi yang disebabkan

sitokin pro-inflamasi, peritonitis bakteri spontan. eban albumin (1,4 g kg

berat badan pada saat diagnosis ditambah 1 g kg bb pada hari ketiga),

pengobatan antibiotik secara signifikan mengurangi kejadian gangguan ginjal.

&engelolaan hiponatremia pada pasien dengan terapi diuretik

a. >atrium serumA 12$ mmol l

Kntuk pasien dengan ascites yang memiliki natrium serum A 12$ mmol l,

seharusnya tidak adarestriksi air, dan pemberian diuretik dapat dilanjutkan,

fungsi ginjal tidak memburuk atau belum signifikan memburuk selama terapi

diuretik.

b. >atrium serum ?124 mmol l)

Kntuk pasien dengan hiponatremia sedang (serum natrium 121-124 mmol l),

konsensus para ahli internasional dilaporkan baha pemberian diuretik harus

dilanjutkan. >amun, tidak ada atau sedikit data yang pasti. iuretik harus

dihentikan ketika natrium serum ?124 mmoll dan pasien harus diamati.

Semua ahli merekomendasikan menghentikan diuretik jika natrium serum

?12% mmol l. @ika ada peningkatan yang signifikan dalam serum kreatinin

atau serum kreatinin adalah A14% mmol l harus diaspadai. Gelofusine,

haemaccell, dan +,4 solusi albumin mengandung konsentrasi natrium setara

dengan salin normal (14+ mmol l). !ni dpat memperburuk retensi garamtetapi diberikan lebih baik pada asites dengan fungsi ginkal normal. esistensi

air harus diberikan pada eu'olemik klinis dengan hiponatremia berat, free

ater clearance menurun, dan tidak dalam pemberian diuretik, dan kreatinin

serum normal.

&emberian albumin efektif untuk meningkatkan 'olemia, namun belum ada

penelitian yang pasti. Gejala hiponatremia se'ere, manifestasi seperti muntah, cardio

respirator' distress, mengantuk yang abnormal dan mendalam, kejang dan koma

(Glasgo 5oma Scale 0) tidak sering terlihat pada pasien dengan sirosis. >amun,



selalu membutuhkan pengobatan yang tepat dan spesifik, meskipun ensefalopati bisa

berkontribusi bersamaan pada manifestasi ini. >ormal saline dapat diindikasikan pada

kasus ini. alam pengaturan klinis lain, koreksi aal yang cepat, hiponatremia harus

dipandu oleh peningkatan gejala klinis dan resolusi manifestasi yang mengancam

jia, terlepas dari tercapainya konsentrasi natrium serum. &edoman praktek klinis saat

ini menunjukkan baha infus hipertonik saline harus dihentikan setelah perbaikan

gejala setelah 4 mmolH peningkatan konsentrasi natrium serum pada jam pertama

telah dicapai. Gejala bertahan dengan melanjutkan infus, tetapi pada tingkat yang

lebih rendah (1 mmolHh).

&engobatan mendasar pada hiponatremia berat, tingkat koreksi disarankan

tidak melebihi 12 mmolH per 2+ jam (dan ?10 mmolH per +0 jam)M adanya faktor

risiko tambahan untuk myelinolysis, yang meliputi sirosis hati, akan membutuhkan

tingkat koreksi bahkan lebih lambat (?0-1% mmolH per 2+ jam).

;erjadinya kejang pada pasien dengan sirosis lanjut, terutama ketika

ensefalopati hepatik. iponatremia yang disebabkan status epileptikus sering karena

resisten terhadap obat dan ben=odia=epin harus dihindari. en=odia=epin

menyebabkan pembengkakan astrosit melalui reseptor ben=odia=epine perifer,

ensefalopati hepatic. &eningkatan G""ergic ditemukan pada pasien dengan

ensefalopati hepatik. G"" mengikat reseptor hasil neurotransmisi. 9leh karena itu,

sebagai reseptor ben=odia=epine berhubungan dengan reseptor G"", pasien dengan

sirosis sangat sensitif terhadap ben=odia=epine.

iponatremia pada pasien cirrhosis didefinisikan ketika konsentrasi natrium

serum dibaah 1#% mmolH, tetapi reduksi di baah 1#4 mmolH perlu disadari

sebagai hiponatremia pada populasi pasien secara umum.

iponatremia hipo'olemik tidak selalu dapat dengan mudah dikenali pada

sirosis. ;atalaksana dengan menggunakan normal saline dan identifikasi dan

menghilangakan faktor pencetus, yang sering dengan overtreatment diuretic. ;erapi

untuk hiponatremi hipo'olemik adalah dengan pemberian natrium bersamaan dengan

identifikasifaktor penyebabnya (biasanya disebabkan karena pemberian diuretik

berlebih). 7unci dari terapinya adalah membuat balance air negatif dengan

meningkatkan total cairan tubuh, dimana hasil yang diharapkan untuk mengembalikan

keadaan natrium. estriksi cairan biasanya diindikasikan pada pasien ini, tetapi jarang

efektif. estriksi cairan sangat membantu dalam mencegah penurunan konsentrasi

natrium serum lebih lanjut, kurangnya keberhasilan dalam terapi ini mungkin



dikarenakan dalam prakteknya, total asupan cairan harian tidak dapat dibatasi kurang

dari 1 Hhari dan kepatuhan pasien, yang sering haus. &ada pasien dengan

hiponatremia, pengurangan dosis diuretik harus dipertimbangkan.

&emberian natrium klorida yang hipertonis sering digunakan untuk keadaan

hiponatremia hiper'olemik yang berat. Dfekti'itasnya partial, seringkali bertahan

sementara, dan meningkatkan jumlah ascites dan oedem. &emberian albumin

nampaknya lebih terbukti memperbaiki konsentrasi natrium serum, tetapi masih

dibutuhkan lebih banyak bukti penunjang. &engunaan obat-obatan secara dini seperti

demecloc'cline atau *opioid antagonist kurang berhasil dikarenakan efek samping

yang ditimbulkannya. eberapa tahun terakhir, telah dikembangkan penelitian

mengenenai vaptans, obat yang diberikan secara aktif per oral dan menyebabkan blok

selektif terhadap reseptor-62 dari "6& pada sel prinsipal dari ductus coligens. 9bat

ini terbukti efektif dalam memperbaiki konsentrasi natrium serum pada kondisi

dengan le'el 'asopresin yang tinggi, seperti s'ndrome of inappropriate antidiuretic

hormone secretion (S!"), gagal jantung, atau cirrhosis. asil penelitian dengan

pemberian vaptan untuk periode singkat (1 minggu sampai 1 bulan) menunjukkan

peningkatan 'olume urine dan ekskresi cairan bebas, serta memperbaiki le'el natrium

serum yang rendah pada +4-02 pasien. +aptan tidak boleh diberikan pada pasien

dengan gangguan kesadaran (seperti ensefalopati) yang tidak dapat meminum cukup

cairan karena beresiko terjadinya dehidrasi dan hipernatremia. +aptan dimetabolisme

oleh n=im 5*&#" di li'er, tetapi pemberian obat-obatan kuat 5*&#"-inhibitor

seperti $etoconaole, jus anggur , dan clarithrom'cin yang diberikan secara bersamaan

dapat meningkatkan efek dari vaptan dalam meningkatkan konsentrasi natrium serum

dalam jumlah yang besar. >amun, obat-obatan seperti rifampin, barbiturat, dan

phen'toin dapat mengurangi efekti'itas dari vaptan.

i "merika pemberian tolvaptan telah diakui sebagai terapi untuk hiponatremi

hiper'olemik berat (?124 mmolH) yan terkait dengan cirrhosis, ascites, gagal

jantung, dan S!". -onivaptan juga diterima di "merika untuk terapi singkat (4

hari) dengan pemberian secara !6. &emberian tolvaptan dimulai dengan dosis 14

mghari dan di titrasi sampai #% dan $% mghari. &ada penelitian berbeda dilaporkan

meningkatkan kejadian perdarahan G!; dengan pemberian tolvaptan.

a. 6aptan

6aptan secara selektif menghambat reseptor "6& 62 di sel prinsipal di

collecting duct, sehingga "6& tidak dapat bekerja. Dfeknya adalah

peningkatan jumlah ekskresi cairan bebas solute melalui ginjal, sehingga



terjadi perbaikan dari kadar natrium. Golongan 6aptan yang telah disetujui

oleh B" untuk terapi hiponatremia hiper'olemik adalah tol'apatn yang

diberikan secara oral dan coni'aptan yang diberikan secara intra'ena. Dfek

dari 'aptan adalah tergantung dosis, onsetnya dimulai 1-2 jam setelah

pemberian dan bertahan selama +-12 jam. !nisiasi 'aptan pertama kali

sebaiknya dilakukan di ruang raat rumah sakit karena memerlukan

monitoring yang ketat kadar natrium untuk mencegah koreksi yang terlalu

cepat.

&ada penggunaan 'aptan, apabila obat ini dihentikan, hampir $0

akan menunjukkan penurunan kembali kadar natrium serum minimal #

mmolH, menandakan perlunya pemberian terapi 'aptan secara berkelanjutan.

Dfek 'aptan yang tergantung dosis dalam mengurangi asites dan edema pada

ektremitas baah, dan memperbaiki toleransi terhadap diuretik. &ada studi

penggunaan Sata'aptan didapatkan hasil selain meningkatkan kadar natrium

serum juga dapat mengontrol asites dan mengurangi frekuensi parasentesis.

Sata'aptan dengan atau tanpa diuretik tidak memberikan keuntungan jangka

panjang dalam tatalaksana asites pada pasien sirosis.

b. Dfek Samping

Dfek samping yang paling sering 'aptans pada pasien dengan sirosis adalah

rasa haus. Dfek samping hingga 2 dari pasien yang diobati dengan

'aptans. &enggunaan 'aptans pada pasien dengan sirosis meliputi (1)

hipernatremia karena keseimbangan cairan nyata negatif, (2) peningkatan

pesat dalam konsentrasi natrium serum, dan (#) gagal ginjal akibat deplesi

'olume intra'askular. &asien dengan peningkatan risiko hipernatremia

memiliki kondisi mental yang berubah (yaitu, ensefalopati) dan tidak dapat

minum cairan dalam jumlah yang cukup untuk mengkompensasi kehilanganurin. alam situasi ini, 'aptans harus digunakan, dengan hati-hati, di rumah

sakit dan dengan natrium serum sering dipantau. &eningkatan pesat natrium

serum yang dapat menyebabkan gangguan neurologis yang parah, terutama

myelinolysis pontine pusat. 9bat ini aman dan berhubungan dengan frekuensi

efek samping yang tidak signifikan berbeda dari yang pada pasien yang

diobati dengan plasebo, kecuali haus.6aptans telah diberikan baik tanpa

diuretik atau dengan dosis rendah diuretik (spironolactone, 1%% mg hari).

&emberian kombinasi 'aptans dan diuretik pada 'olume plasma dan fungsi



ginjal, terutama ketika dosis tinggi diuretik digunakan. ;erapi hiponatremia

akan memungkinkan pasien untuk minum cairan normal dan dengan demikian

menghindari restriksi cairan. ;erapi dengan 'aptans dapat mencegah

penurunan kadar natrium serum sering terlihat pada pasien di baah terapi

diuretik. al ini dapat membantu mencapai dosis efektif diuretik dan

meningkatkan respon terhadap terapi pada pasien dengan ascites sulit untuk

diobati. iponatremia merupakan faktor predisposisi untuk ensefalopati,

peningkatan konsentrasi natrium serum dapat mengurangi risiko komplikasi

ini. ;erapi hiponatremia dapat secara teoritis meningkatkan kualitas hidup

pada pasien dengan sirosis. &ada pasien menunggu transplantasi hati,

normalisasi konsentrasi natrium serum sebelum transplantasi dapat membantu

mengurangi frekuensi dan tingkat keparahan komplikasi neurologis setelah

transplantasi.

BAB III

Kesimp'lan



Sirosis hepatis merupakan stadium akhir dari penyakit hati kronis dimana

terjadi fibrosis pada hepar dengan distorsi arsitektur hepar dan pembentukan nodul-

nodul degeneratif. Secara klinis sirosis hepatis dibagi menjadi sirosis kompensata

dimana gejala klinisnya belum tampak nyata dan sirosis dekompensata yang gejala

dan tanda klinisnya sudah jelas..

Sirosis hepatis menimbulkan mortalitas yang tinggi diakibatkan oleh

komplikasi yang ditimbulkan, meliputi hematemesis melena karena pecahnya 'arises

esophagus, peritonitis bakterial spontan, ensefalopati hepatic, dan lain-lain. Kntuk

penatalaksanaannya sendiri meliputi penghindaran terhadap bahan yang dapat

menambah kerusakan hati, diet rendah protein pada ensefalopati hepatic, diuretic pada

ascites, antibiotic pada peritonitis bakteri spontan, dan lain- lain tergantung dari

keadaan pasien. Kntuk prognosis dari penyakit ini, dipengaruhi berbagai faktor

meliputi etiologi, beratnya kerusakan hepar, komplikasinya, dan adanya penyakit

yang menyertai.

"sites merupakan komplikasi yang sering ditemukan pada sirosis hati. &emberian

diuretic dapat mengurangi cairan berlebih pada tubuh pasien, tetapi penatalaksaan

pada pasien dengan asites juga harus dipantau, karena dapat memberikan efek

samping yaitu salah satunya adalah hiponatremi. iponatremia adalah temuan umum

pada sirosis lanjut. /eskipun jarang cukup parah untuk meakili kondisi yang

mengancam kehidupan, hiponatremia mengasumsikan makna prognostik buruk

karena menunjukkan penyakit lanjut dengan disfungsi kardio'askular yang berat.

iponatremia dalam hasil sirosis dari penurunan 'olemia efektif, sebagian

besar karena arteri 'asodilatasi perifer, yang menyebabkan kedua non-osmotik,

'olume didorong sekresi "6& dan mengurangi perfusi ginjal dan laju filtrasi

glomerulus yang merusak i=in bebas air. /anifestasi klinis hiponatremia pada sirosis

tidak berbeda dari yang terlihat pada pasien tanpa sirosis. &engobatan hiponatremia

pada sirosis terutama bergantung pada pertahanan 'olemia efektif. Baktor pencetus

harus dihindari atau segera diakui dan diperbaiki. 6aptans tidak diragukan lagi efektif

dalam meningkatkan hiponatremia pada sirosis. >amun, saat ini, penggunaannya

terbatas pada pengaturan eksperimental.



1.5linical &ractice Guideline, D"SH clinical practice guideline on the

management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal

syndrome in cirrhosis. @ournal of epatology, 2%1%, 6ol. 4#, p #:-+1:.

2. unyon, ruce ". /anagement of "dult &atients ith "scites ue to

5irrhosis "n Kpdate from ""SH &"5;!5D GK!DH!>DS, hepatology,

6ol. +, >o. $ on

3. Bernardi, M., Ricci, C. S., & Santi, L. (2014). Hyponatremia in

Patient !it" Cirr"oi o# t"e Li$er. Journal of Clinical Medicine,

4(1), %'101.

4. a*io, P., Mar#o, +., & C"iodo, . (2012). Hyponatremia in

cirr"oi and end-tae *i$er dieae treatment !it" t"e$aoprein /-receptor antaonit to*$aptan. Digestive

Diseases and Sciences, 57(11), 24'%.

. Moore, +. P., & it"a*, . P. (200). ide*ine on t"e

manaement o# acite in cirr"oi. Gut , 55 Suppl

6(Septem5er), $i1'12.

Documents

hiponatsirosrefrat