HM DES 2006 Hyperthermie maligne (HM) C. Levesque Lemaitre DARC SAMU Caen

HM DES 2006HM DES 2006

Hyperthermie Hyperthermie maligne (HM)maligne (HM)

C. Levesque LemaitreC. Levesque Lemaitre

DARC SAMU CaenDARC SAMU Caen


Hyperthermie Hyperthermie malignemaligne

• Maladie génétique transmissible sur un Maladie génétique transmissible sur un mode autosomique dominantmode autosomique dominant

• Complication rare de l’anesthésie Complication rare de l’anesthésie généralegénérale– Déclenchée par les agents halogénésDéclenchée par les agents halogénés– Provoquant un état Provoquant un état

d’hypermétabolisme musculaired’hypermétabolisme musculaire

•Urgence vitaleUrgence vitale– Traitement : DantrolèneTraitement : Dantrolène


HistoriqueHistorique• Denborough M, Lovell R. Anesthetic deaths Denborough M, Lovell R. Anesthetic deaths

in a family. Lancet 1960 ; 2 : 45in a family. Lancet 1960 ; 2 : 45– affection génétiquement transmissibleaffection génétiquement transmissible

• 1970 origine musculaire de l’hyperthermie1970 origine musculaire de l’hyperthermie– Mise en place des tests de contracture à Mise en place des tests de contracture à

l’halothane et à la caféïnel’halothane et à la caféïne• 1982 découverte de l’efficacité surprenante 1982 découverte de l’efficacité surprenante

du Dantrolène dans la crise HMdu Dantrolène dans la crise HM• Progrès liés à la génétique moléculaireProgrès liés à la génétique moléculaire


FréquenceFréquence• Forme fulminante : 1/250 000 Forme fulminante : 1/250 000

anesthésiesanesthésies• 1/ 62000 AG halogénés/succinylcholine1/ 62000 AG halogénés/succinylcholine• 1/ 85000 AG sans succinylcholine1/ 85000 AG sans succinylcholine• Nombre de nouveaux cas / an en Nombre de nouveaux cas / an en

France : 20 à 40France : 20 à 40• Événement Rare : 4 fois dans la vie Événement Rare : 4 fois dans la vie

professionnelle d’un anesthésisteprofessionnelle d’un anesthésiste


GravitéGravité• Rhabdomyolyse aiguë Rhabdomyolyse aiguë • Défaillance multiviscéraleDéfaillance multiviscérale– Forme fulminante : mortalité de 80 Forme fulminante : mortalité de 80

à 90 % avant l’usage du Dantrolèneà 90 % avant l’usage du Dantrolène– Depuis l’utilisation du Dantrolène : Depuis l’utilisation du Dantrolène :

mortalité 5 %mortalité 5 %


PhysiopatholoPhysiopathologiegie

• Trouble de l’homéostasie calcique dans la Trouble de l’homéostasie calcique dans la cellule musculairecellule musculaire

• Dysfonctionnement des canaux calciques : Dysfonctionnement des canaux calciques : – Récepteurs à la Ryanodine RYR1 Récepteurs à la Ryanodine RYR1 – Récepteurs aux DihydropyridinesRécepteurs aux Dihydropyridines

• Élément initial : élévation du calcium libre Élément initial : élévation du calcium libre myoplasmiquemyoplasmique

•Cascade de destruction de la cellule Cascade de destruction de la cellule musculairemusculaire



GénétiqueGénétique• Modèle porcin d’HMModèle porcin d’HM– « Porcine stress syndrom » pathologie « Porcine stress syndrom » pathologie

proche du syndrome humainproche du syndrome humain•Crise déclenchée par les halogénés ou Crise déclenchée par les halogénés ou par un stress intensepar un stress intense

•Mode de transmission autosomique Mode de transmission autosomique récessifrécessif

•Origine génétique unique : mutation Origine génétique unique : mutation R615CR615C


GénétiqueGénétique• Gène RYR1Gène RYR1• Localisé sur le chromosome 19q13.2Localisé sur le chromosome 19q13.2• Mutation R614CMutation R614C• Plus de 30 mutations décritesPlus de 30 mutations décrites• Les mutations HMS vont affecter Les mutations HMS vont affecter

des domaines de la protéine qui des domaines de la protéine qui seront impliqués principalement seront impliqués principalement dans la régulation de l’activité dans la régulation de l’activité d’ouverture du canal calciqued’ouverture du canal calcique


GénétiqueGénétique• L’HM est causée par des mutations L’HM est causée par des mutations

affectant surtout la partie N terminale affectant surtout la partie N terminale de la protéine RYR1de la protéine RYR1

• Les mutations de la partie C terminale Les mutations de la partie C terminale de RYR1 sont associées à la myopathie de RYR1 sont associées à la myopathie à « central core »à « central core »

• La fréquence des mutations dépend de La fréquence des mutations dépend de l’origine géographique des patientsl’origine géographique des patients

• Actuellement un seul autre gène Actuellement un seul autre gène associé au trait HMS a été identifié associé au trait HMS a été identifié CACNA1SCACNA1S


Agents Agents déclenchantdéclenchant

ss

• Tous les agents HalogénésTous les agents Halogénés– MaisVitesse d’apparition plus MaisVitesse d’apparition plus

lente avec le Desflurane et le lente avec le Desflurane et le Sévoflurane / HalothaneSévoflurane / Halothane


Agents Agents déclenchantsdéclenchants• SuccinylcholineSuccinylcholine– En association avec les halogénés En association avec les halogénés

accélère la survenue de la criseaccélère la survenue de la crise• Importance de la notion d’urgence et Importance de la notion d’urgence et

de stressde stress• Un sujet HMS peut avoir eu plusieurs Un sujet HMS peut avoir eu plusieurs

AG avec agents déclenchants sans AG avec agents déclenchants sans développer la crisedévelopper la crise


Diagnostic de Diagnostic de la crisela crise

• Forme typiqueForme typique– Signes d’hyper Signes d’hyper

métabolismemétabolisme– Signes musculairesSignes musculaires– Signes biologiquesSignes biologiques


Hyper Hyper métabolismemétabolisme• Très précoces liés à la surproduction Très précoces liés à la surproduction

endogène de COendogène de CO22

– tachycardietachycardie– Tachypnée ou désadaptation du ventilateurTachypnée ou désadaptation du ventilateur– Téguments chauds, rouges couverts de Téguments chauds, rouges couverts de

sueurssueurs

–Augmentation du COAugmentation du CO22 expiré expiré– Acidose respiratoireAcidose respiratoire– Pas de baisse de SaOPas de baisse de SaO22

– Mais baisse de la SvOMais baisse de la SvO2 2 sang veineux sang veineux cyanosé dans le champ opératoirecyanosé dans le champ opératoire


Hyper Hyper métabolismemétabolisme• Signe plus tardif :Signe plus tardif :

–Augmentation de la température Augmentation de la température rectalerectale

–Augmentation d’1 °C/ 5 mn Augmentation d’1 °C/ 5 mn jusqu’à 43-44°C dans les formes jusqu’à 43-44°C dans les formes fulminantesfulminantes


Signes Signes musculairesmusculaires•Rigidité musculaire Rigidité musculaire –Précoce, localisée aux Précoce, localisée aux muscles des masséters ou muscles des masséters ou des MIdes MI

–Plus tardive, généralisée, Plus tardive, généralisée, gênant la ventilation gênant la ventilation mécaniquemécanique

•RhabdomyolyseRhabdomyolyse


Signes Signes biologiquesbiologiques

• Élévation des CPK (x100/normale)Élévation des CPK (x100/normale)• Myoglobinémie MyoglobinurieMyoglobinémie Myoglobinurie• HyperkalémieHyperkalémie• Cytolyse hépatiqueCytolyse hépatique• Acidose respiratoireAcidose respiratoire

•Troubles du rythme cardiaqueTroubles du rythme cardiaque•Insuffisance rénale Insuffisance rénale oligoanuriqueoligoanurique

•Troubles de l’hémostaseTroubles de l’hémostase


Formes Formes cliniquescliniques• Forme fulminanteForme fulminante

• Complète modéréeComplète modérée• Spasme des masséters +/- rhabdomyolyse, Spasme des masséters +/- rhabdomyolyse,

hypercapniehypercapnie• IncomplètesIncomplètes– Sd hyper métaboliques sans signes Sd hyper métaboliques sans signes

musculairesmusculaires– Sd musculaire sans signes hyper Sd musculaire sans signes hyper

métaboliquesmétaboliques– Hypercapnie isolée compensée Hypercapnie isolée compensée

progressivement par la ventilation progressivement par la ventilation mécaniquemécanique

– Rhabdomyolyse post-opRhabdomyolyse post-op• Formes récurrentes avec ré-ascension des CPKFormes récurrentes avec ré-ascension des CPK


Tableaux Tableaux cliniques non HMcliniques non HM

•Arrêt cardiaque per op après Arrêt cardiaque per op après succinylcholine lié à une myopathie succinylcholine lié à une myopathie dystrophique sous-jacentedystrophique sous-jacente

• Fièvre post op sans signes per op Fièvre post op sans signes per op pouvant faire évoquer une HMpouvant faire évoquer une HM


Diagnostic Diagnostic différentieldifférentiel

• Doit être fait très rapidementDoit être fait très rapidement– Causes d’hypercapnie : Causes d’hypercapnie : •Circuit ventilatoireCircuit ventilatoire

•Résorption massive de CORésorption massive de CO22 (coelioscopie)(coelioscopie)

•Réveil per-opRéveil per-op– L’hypercapnie de l’HM est L’hypercapnie de l’HM est

progressiveprogressive


Diagnostic Diagnostic différentieldifférentiel

• Causes d’hyperthermieCauses d’hyperthermie– Réchauffement excessif : il n’y a Réchauffement excessif : il n’y a

pas de sd musculairepas de sd musculaire• État septique per-opératoire État septique per-opératoire – Mime en tous points la crise HM et Mime en tous points la crise HM et

doit être traitée comme telle doit être traitée comme telle jusqu’à preuve du contrairejusqu’à preuve du contraire


Traitement de Traitement de la crisela crise

• Urgence thérapeutiqueUrgence thérapeutique• Arrêt des agents halogénésArrêt des agents halogénés• Hyper ventilation en Hyper ventilation en

oxygène puroxygène pur• Administration de Administration de

Dantrolène Dantrolène • Appeler de l’aideAppeler de l’aide


DantriumDantrium® IV® IV

• Dantrolène (DCI) sel de sodium (20 mg / Dantrolène (DCI) sel de sodium (20 mg / flacon)flacon)

• Indications : traitement de l’HM per-Indications : traitement de l’HM per-anesthésique, en association avec les anesthésique, en association avec les mesures générales de prise en chargemesures générales de prise en charge

• Posologie : 2.5 mg/kg puis 1 mg/kg toutes les Posologie : 2.5 mg/kg puis 1 mg/kg toutes les 5 à 10 mn jusqu’à régression des symptômes5 à 10 mn jusqu’à régression des symptômes

• Puis relais à la dose de 1 à 2 mg/kg en IV / 4 à Puis relais à la dose de 1 à 2 mg/kg en IV / 4 à 6 heures 24 à 48 h6 heures 24 à 48 h

• Ou relais PO 4mg/kg/j en 2 à 3 prises pdt 48 hOu relais PO 4mg/kg/j en 2 à 3 prises pdt 48 h


DantriumDantrium ® ®• Mode d’action :Mode d’action :– Myorelaxant à action directeMyorelaxant à action directe– Inhibe la libération du calcium par le Inhibe la libération du calcium par le

réticulum sarcoplasmique avec deux réticulum sarcoplasmique avec deux sites de liaison sur le récepteur à la sites de liaison sur le récepteur à la ryanodineryanodine

– Son principal métabolite 5 OH Son principal métabolite 5 OH dantrolène a un effet myorelaxant de dantrolène a un effet myorelaxant de l’ordre de 50%l’ordre de 50%

– Métabolisme hépatique - Élimination Métabolisme hépatique - Élimination rénalerénale


DantriumDantrium ® ®• Interaction avec les inhibiteurs calciquesInteraction avec les inhibiteurs calciques• Risque de troubles du rythme Risque de troubles du rythme

ventriculaireventriculaire• CI : bépridil, vérapamil, diltiazemCI : bépridil, vérapamil, diltiazem• Déconseillés : autres antagonistes du Déconseillés : autres antagonistes du

calcium dont les dihydropyridines calcium dont les dihydropyridines (amlodipine, lacidipine, nifédipine, (amlodipine, lacidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine….)nicardipine, nimodipine, nitrendipine….)


Disponibilité du Disponibilité du Dantrium Dantrium ®®

• Décret 94-1050 du 5 décembre 1994 (article Décret 94-1050 du 5 décembre 1994 (article D712-40/4°) abrogé remplacé par le code de la D712-40/4°) abrogé remplacé par le code de la santé publiquesanté publique

• Circulaire DGS/DH du 18 nov 1999 relative au Circulaire DGS/DH du 18 nov 1999 relative au traitement de l’hyperthermie peranesthésique traitement de l’hyperthermie peranesthésique – Tout établissement de soins doit avoir un Tout établissement de soins doit avoir un

stock de Dantrolène disponible en stock de Dantrolène disponible en permanencepermanence

– Mise en place de procédures pour Mise en place de procédures pour l’acheminement du dantrolène sur site et l’acheminement du dantrolène sur site et aide au traitementaide au traitement



Appeler de Appeler de l’AIDEl’AIDE


Traitement de Traitement de la crisela crise• Arrêt des agents halogénésArrêt des agents halogénés

– Réveil du patient ou poursuite de Réveil du patient ou poursuite de l’intervention sous perfusion de l’intervention sous perfusion de propofolpropofol

• Hyperventilation en oxygène purHyperventilation en oxygène pur– Au moins 2 à 3 fois la ventilation / Au moins 2 à 3 fois la ventilation /

minuteminute– Ôter les évaporateursÔter les évaporateurs– Ôter la chaux sodéeÔter la chaux sodée– Purger le circuitPurger le circuit– Inutile de changer de ventilateurInutile de changer de ventilateur


DantriumDantrium ®®

• Faire acheminer le dantrolèneFaire acheminer le dantrolène• Le faire diluerLe faire diluer• Administrer 2.5 mg/kg en IVD Administrer 2.5 mg/kg en IVD • Renouveler par bolus de 1 mg/kg Renouveler par bolus de 1 mg/kg

toutes les 5 à 10 mn jusqu’à toutes les 5 à 10 mn jusqu’à régression des symptômes régression des symptômes (tachycardie, hypercapnie, (tachycardie, hypercapnie, hyperthermie, rigidité)hyperthermie, rigidité)

• Parfois posologie > 10 mg/kgParfois posologie > 10 mg/kg


TraitementTraitement• Refroidir le patientRefroidir le patient– Arrêt des moyens de réchauffementArrêt des moyens de réchauffement– Irrigation froide des cavités : Irrigation froide des cavités :

estomac, vessie, rectum cavité estomac, vessie, rectum cavité opératoire sauf thorax avec solution opératoire sauf thorax avec solution salée glacée 15 ml/kg/15 min x3salée glacée 15 ml/kg/15 min x3

– Enveloppement froidEnveloppement froid– Éviter l’hypothermie secondaire Éviter l’hypothermie secondaire

(arrêt à 38°C central)(arrêt à 38°C central)


TraitementTraitement• Prélèvement sang artérielPrélèvement sang artériel– Gaz du sang, iono (CA, K …), créat, Gaz du sang, iono (CA, K …), créat,

lactate, myoglobine, hémostase, enzymes lactate, myoglobine, hémostase, enzymes musculaires et hépatiquesmusculaires et hépatiques

• Remplissage vasculaire avec solutés sans Remplissage vasculaire avec solutés sans potassium ni lactatespotassium ni lactates– Provoquer une diurèse > 1mg/kg/hProvoquer une diurèse > 1mg/kg/h

• Correction d’une hyperkaliémie et de Correction d’une hyperkaliémie et de l’acidosel’acidose– Bicarbonate de sodium isotonique 1 à 2 Bicarbonate de sodium isotonique 1 à 2

mEq/kgmEq/kg– Glucose insulineGlucose insuline– Gluconate de calcium 2 à 5 mg/kgGluconate de calcium 2 à 5 mg/kg


TraitementTraitement• Ne jamais associer anticalciques et Ne jamais associer anticalciques et

dantrolènedantrolèneLes arythmies répondent normalement au traitement de Les arythmies répondent normalement au traitement de

l’acidose et de l’hyperkaliémiel’acidose et de l’hyperkaliémie

• Catécholamines : dans les situations Catécholamines : dans les situations compromettant le pronostic vitalcompromettant le pronostic vital

• Mutation en réanimationMutation en réanimation– Surveillance des constantesSurveillance des constantes– Maintien de la ventilation (effet Maintien de la ventilation (effet

myorelaxant du dantrolène)myorelaxant du dantrolène)– Poursuite du traitement pendant 48 Poursuite du traitement pendant 48

heures (30% formes récurrentes)heures (30% formes récurrentes)•Dantrolène IV 1 mg/kg/h ou 1mg/kg/4 hDantrolène IV 1 mg/kg/h ou 1mg/kg/4 h


TraitementTraitement

• A la sortie du patient A la sortie du patient • L’adresser à un centre de diagnostic L’adresser à un centre de diagnostic – Pour confirmer le diagnosticPour confirmer le diagnostic– Organiser la prévention familialeOrganiser la prévention familiale


Causes de décès Causes de décès lors d’une HMlors d’une HM

• Crise fulminanteCrise fulminante• Retard au diagnosticRetard au diagnostic• Absence ou retard à l’administration Absence ou retard à l’administration

de Dantrolènede Dantrolène• Absence d’hyperventilationAbsence d’hyperventilation


Diagnostic Diagnostic de la de la

sensibilité sensibilité HMHM

• Test de contracture halothane caféineTest de contracture halothane caféine• Analyse génétiqueAnalyse génétique• Qui dépister ? (test de contracture Qui dépister ? (test de contracture

musculaire)musculaire)– Sujets aux antécédents personnels ou Sujets aux antécédents personnels ou

familiaux d’HMfamiliaux d’HM– Sujets avec élévation chronique des CPKSujets avec élévation chronique des CPK– Coup de chaleur d’effortCoup de chaleur d’effort– Myopathie à central coreMyopathie à central core– Après une crise HMAprès une crise HM


Test de Test de contracturecontracture

• Standardisation en Europe et en Amérique du Standardisation en Europe et en Amérique du NordNord

• Test de contracture à l’halothaneTest de contracture à l’halothane• Test de contracture à la caféïneTest de contracture à la caféïne

• HMS quand au moins un test à l’halothane et HMS quand au moins un test à l’halothane et un test à la caféïne sont positifsun test à la caféïne sont positifs

• HME : HMEh quand seul le test à l’halothane HME : HMEh quand seul le test à l’halothane est positifest positif

HMEc quand seul le test à la caféïne est HMEc quand seul le test à la caféïne est positifpositif

• HMN aucun test positifHMN aucun test positif


Tests Tests génétiquesgénétiques• Hétérogénéité génétiqueHétérogénéité génétique

• Dispersion des mutationsDispersion des mutations• Complexité du gène RYR1Complexité du gène RYR1– Documenter la sensibilité HM chez le Documenter la sensibilité HM chez le

probant par un test de contracture puis probant par un test de contracture puis rechercher la présence d’une mutation rechercher la présence d’une mutation causalecausale

– Groupe Européen de l’HM : stratégie Groupe Européen de l’HM : stratégie consensuelleconsensuelle


Anesthésie du Anesthésie du sujet sensiblesujet sensible•Programmation en premier dans le Programmation en premier dans le

programme opprogramme op•Prémédication sédative fortePrémédication sédative forte• Exclusion des agents anesthésiques Exclusion des agents anesthésiques

halogénés et de la succinylcholinehalogénés et de la succinylcholine•Monitorage de la capnographie et de la Monitorage de la capnographie et de la

températuretempérature•Disponibilité immédiate du dantrolène Disponibilité immédiate du dantrolène • Éviter l’hypothermie per opératoire Éviter l’hypothermie per opératoire


Anesthésie du Anesthésie du sujet sensiblesujet sensible

• Pas d’administration prophylactique Pas d’administration prophylactique de Dantrolènede Dantrolène– InefficacitéInefficacité– Effets indésirables : vomissements, Effets indésirables : vomissements,

faiblesse musculairefaiblesse musculaire


Maladies Maladies musculaires et musculaires et

risque HMrisque HM• Myopathie à central core : myopathie Myopathie à central core : myopathie congénitale de transmission autosomique congénitale de transmission autosomique dominante, mutation dans le gène RYR1dominante, mutation dans le gène RYR1

• Myopathies dystrophiques : maladies liées Myopathies dystrophiques : maladies liées à l’X atteignant le muscle strié et aussi le à l’X atteignant le muscle strié et aussi le muscle cardiaque et le muscle lisse. muscle cardiaque et le muscle lisse.


• Hyperthermie maligne anesthésique : EMC 36-Hyperthermie maligne anesthésique : EMC 36-412-E-10. JF Payen de la Garanderie,T Depret, N 412-E-10. JF Payen de la Garanderie,T Depret, N Monnier,Y Nivoche, J Lunardi; R Krivosic HorberMonnier,Y Nivoche, J Lunardi; R Krivosic Horber

• Hyperthermie maligne : EMC neurologie 2 (2005) Hyperthermie maligne : EMC neurologie 2 (2005) 364-382 G Serratrice , D Bendahan, G Kozak-364-382 G Serratrice , D Bendahan, G Kozak-Ribbens.Ribbens.

• www.jlar.comwww.jlar.com• www.invivo.net/hmwww.invivo.net/hm• SFAR SFAR www.sfar.orgwww.sfar.org. Hyperthermie maligne de . Hyperthermie maligne de

l’anesthésie procéduresl’anesthésie procédures• www.orpha.netwww.orpha.net• www.emhg.www.emhg.orgorg

Pour en savoir Pour en savoir plusplus

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