Microsoft Word - Hoofdstuk Hypoglykemie [Projectplace_11531].docHoofdstuk 7 Hypoglykemie
Uitgangsvraag 1 5
• Welke behandeling heeft de voorkeur bij volwassenen met DM1 of DM2 met ernstige
hypoglykemie?
10
Inleiding
nodig heeft voor herstel. Hypoglykemieën zijn de meest voorkomende, acute bijwerking van
glucoseverlagende behandeling met insuline en, in mindere mate, van sulfonylureumderivaten,
die mensen met diabetes meestal zelf kunnen oplossen door het innemen van 15
druivensuikertabletten (2-6 stuks, 15 gram) en/of het eten van een koolhydraathoudende snack.
Het eten van een snack wordt vaak aangeraden om herhaling van een hypoglykemie te
voorkomen (EADV, 2013). In geval van een ernstige hypoglykemie kan dat dus niet (meer).
Ernstige hypoglykemieën komen jaarlijks bij ongeveer een derde van de mensen met DM1 en 8%
van die met (insulinebehandelde) DM2 voor. Deze hypoglykemieën gaan per definitie gepaard 20
met cognitieve stoornissen en vormen een potentieel risico op schade, overigens meestal
veroorzaakt door de omstandigheden (bijvoorbeeld in het verkeer). Omdat de patiënt in de regel
niet meer (voldoende) aanspreekbaar is voor orale toediening van koolhydraten, is parenterale
behandeling aangewezen. Hierbij kan gebruik worden gemaakt van plasmaglucoseverhogende
middelen (bijvoorbeeld glucagon intramusculair) of van intraveneus toegediend 25
glucoseoplossingen. Het doel van de behandeling is zo snel mogelijk de glucosespiegel te
normaliseren zonder een te sterke hyperglykemische respons of herhaling van de hypoglykemie.
De uitgangsvraag is als volgt geformuleerd:
Welke behandeling heeft de voorkeur bij volwassenen met DM1 of DM2 met ernstige 30
hypoglykemie?
Er is gezocht naar literatuur over de behandelingen ‘glucose 10%’, ‘glucose 50%’, ‘glucagon’ en
‘adrenaline’ bij volwassen DM1 of DM2 diabetes patiënten met ernstige hypoglykemie. De
uitkomstmaten waar naar gekeken is, zijn ‘duur herstel naar normoglykemie’, ‘hyperglykemische 35
2
reactie’, ‘bloedglucoseconcentratie’ en ‘patiënt weer bij kennis’. Er is gezocht vanaf 1980 op
systematische reviews en RCT’s, in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Uit
het totaal van 135 treffers werden op basis van titel en abstract, zes artikelen geselecteerd.
40
Intramuscular glucagon vs intravenous dextrose
Eén RCT (Patrick et al., 1990) vergeleek het effect van de intramusculaire toediening van 1 mg
glucagon (n=15) met intraveneuze toediening van 25 g dextrose (n=14) bij insuline behandelde
mensen met diabetes met een hypoglykemisch coma. Zij vonden dat patiënten die dextrose 45
kregen toegediend na gemiddeld drie minuten weer het normale bewustzijnsniveau bereikten;
de glucagongroep deed hier gemiddeld negen minuten over (p<0.01). Ook de gemiddelde
stijging van het plasmaglucoseniveau na vijf minuten was hoger in de dextrosegroep dan in de
glucagongroep.
50
Intraveneus atropinesulfaat
De cross-over studie van Hvidberg et al. (1995) onderzocht het effect van 1 mg intraveneus
atropinesulfaat in vergelijking met placebo direct na toediening en na 80 minuten bij acht
insuline behandelde diabetespatiënten met een hypoglykemie. De toediening van atropine had
geen effect op de plasma glucoseconcentratie of de glucoseproductie. 55
Intramusculair adrenaline vs intramusculair glucagon
De cross-over studie van Monsod et al. (2001) onderzocht het effect van 0.3 mg adrenaline
(intramusculair door middel van) in vergelijking met de intramusculaire toediening van 1 mg
glucagon bij 10 kinderen met DM1 en hypoglykemie. Zij vonden dat de plasma 60
glucoseconcentratie na de toediening van glucagon steeg met 1.7 ± 0.2 mmol/l na 10 minuten en
2.6 ± 0.2 mmol/l na 15 minuten. Na toediening van adrenaline werd geen glucosestijging
gevonden, een significant verschil met de stijging na glucagontoediening (p<0.01).
Intraveneus 10% dextrose vs 50% dextrose 65
De RCT van Moore & Woollard (2005) vergeleek het effect van intraveneuze toediening van 10%
(5 g, 50 ml) en 50% (5 g, 10 ml) dextrose bij 25 respectievelijk 26 patiënten die zich
presenteerden met een ernstige hypoglykemie. De tijd tot herstel (gemeten met Glascow Coma
3
Scale) was in beide groepen acht minuten (P=NS). De post-treatment bloedglucoseconcentratie
was in de 50% groep hoger dan in de 10% groep (9.4 vs. 6.2 mmol/l, p=0.003). 70
Subcutaan octreotide vs placebo
Fasano et al. (2008) onderzocht bij patiënten met een hypoglykemie ontstaan tijdens gebruik
van een sulfonylureumderivaat, al of niet in combinatie met insuline, het effect van 75μg
octreotide subcutaan (n=22) versus placebobehandeling (n=18), toegevoegd aan intraveneus 75
dextrose (1 ampul, 50% dextrose) en orale koolhydraatinname. De glucosespiegel steeg in de
octreotidegroep iets sterker in de eerste drie uur dan in de placebogroep, maar dit verschil was
niet significant; na acht uur was de glucosespiegel 7 mmol/l significant meer gestegen in de
octreotide groep (p<0.001).
Bewijskracht van de literatuur
Het betreft allen kleine onderzoeken, waardoor deze ondanks een prospectieve en
gerandomiseerde onderzoeksopzet, volgens strenge toepassing van de GRADE systematiek als
laag tot zeer laag worden geclassificeerd. Dat betekent echter niet dat de uitkomsten geen
(klinische) waarde hebben. 85
De bewijskracht voor de uitkomstmaten plasmaglucoseniveau en bewustzijnsniveau is zeer laag,
omdat het aantal studiedeelnemers laag is (imprecisie), de randomisatie niet geblindeerd is
(ernstige beperkingen in de studieopzet) en de loss to follow up niet beschreven is. 90
Intraveneus atropinesulfaat
laag omdat het aantal studiedeelnemers laag is (imprecisie), de randomisatie niet geblindeerd is
(ernstige beperkingen in de studieopzet) en de loss to follow up niet beschreven is. 95
Intramusculair adrenaline vs intramusculair glucagon
De bewijskracht voor de uitkomstmaat plasmaglucoseconcentratie is zeer laag, omdat het aantal
studiedeelnemers laag is (imprecisie), de studiepopulatie bestond uit kinderen (indirectheid) en
de loss to follow up niet beschreven is. 100
4
De bewijskracht voor de uitkomstenmaten tijd tot herstel en post-behandeling bloedglucose
concentratie was laag, omdat het aantal studiedeelnemers laag is (imprecisie) en de
randomisatie niet goed is verlopen (ernstige beperkingen uitvoer van de studie). 105
Subcutaan octreotide
De bewijskracht voor de uitkomstenmaat serum glucoseconcentratie is laag, omdat het aantal
studiedeelnemers laag is (imprecisie) en de loss to follow up niet beschreven is.
110
Conclusies
Bij een door insuline veroorzaakte hypoglykemisch coma leidt intraveneus glucose
tot (zes minuten) sneller herstel van het normale bewustzijn en een sterkere
stijging van de plasmaglucosespiegel dan intramusculair glucagon.
Patrick et al., 1990
ZEER LAAG
De intraveneuze toediening van 1mg atropine heeft geen effect op de
plasmaglucoseconcentratie of de glucoseproductie bij behandeling van een door
insuline veroorzaakte hypoglykemie.
een hypoglykemie.
LAAG
Dextrose-oplossingen met een concentratie van 10% of 50% zijn even effectief
voor behandeling van ernstige hypoglykemieën. Wel stijgt de post-treatment
bloedglucoseconcentratie mogelijk meer bij gebruik van 50% dextrose.
Moore et al., 2005
mogelijk van aanvullende waarde bij de behandeling van een door
sulfonylureumderivaat veroorzaakte hypoglykemie.
Overwegingen 120
In geval van een ernstige hypoglykemie, waarbij de patiënt afhankelijk is van derden (familielid,
omstanders of medische hulpdiensten), is orale toediening van glucose vaak niet (meer)
mogelijk. Intraveneuze glucosetoediening werkt het snelst, maar kan uiteraard alleen door
medisch gekwalificeerd personeel met de juiste benodigdheden worden toegepast. Traditioneel
worden hoog geconcentreerde glucoseoplossingen gebruikt van 40% of 50%. Deze oplossingen 125
zijn echter hypertoon en daardoor irriterend voor de vaatwand (flebitis). Een onderzoek onder
51 patiënten met DM1 laat zien dat 50ml van een 10% glucoseoplossing net zo snel tot herstel
van een ernstige hypoglykemie leidt als 10ml van een 50% glucoseoplossing (Moore & Woollard,
2005), terwijl de hyperglykemische stijging minder sterk is bij de 10% glucoseoplossing (6,2 vs.
9,4 mmol/l, p=0.003). Dit onderzoek laat bovendien zien dat 5 gram glucose in eerste instantie 130
voldoet voor de behandeling van een ernstige hypoglykemie. Glucose 10% is echter vaak niet
standaard op verpleegafdelingen aanwezig en hoewel het aannemelijk is dat met (100 ml)
glucose 5% hetzelfde effect kan worden bereikt, is dat niet onderzocht.
In afwachting van professionele medische hulp (zoals de ambulance) kan 1 mg glucagon
intramusculair worden toegediend. Meestal gebeurt dat door een daartoe geïnstrueerde partner 135
of ander familielid. Glucagon stimuleert de glycogeenafbraak in de lever. Na injectie duurt het
ongeveer 10 minuten voordat de glucosespiegel voldoende is gestegen. Dit duurt langer dan bij
intraveneus glucose en dient daarom gereserveerd te worden voor situaties waarin (nog) geen
glucose kan worden toegediend, oraal of intraveneus. Herhaling heeft geen zin en glucagon zal
weinig effect hebben als de glycogeenvoorraad laag is (bijvoorbeeld bij ondervoeding). 140
Alternatieven voor glucagon zijn er eigenlijk niet. Adrenaline toegediend middels een epipen
blijkt niet effect te zijn (Monsod et al., 2001), waarschijnlijk omdat de adrenalinespiegel tijdens
een hypoglykemie al sterk verhoogd is, ook bij patiënten met diabetes. Ook intraveneus atropine
(Hvidberg et al., 1995) of subcutaan octreotide (Fasano et al., 2008) blijkt voor de behandeling
van (ernstige) hypoglykemie onvoldoende effectief. Tot slot blijkt glucagon dat rectaal of 145
6
intranasaal (in Nederland niet verkrijgbaar) is toegediend, als alternatief voor intramusculaire
toediening, geen effect op het herstel van een hypoglykemie te hebben (Parker et al., 2008).
Aanbevelingen 150
• Verlies geen tijd met zoeken naar juiste glucoseoplossing.
• Start onmiddellijk met 5 gram glucose intraveneus:
- Bij voorkeur in een oplossing van 10% glucose (50 cc);
- Eventueel in een oplossing van 50% (10cc) of 5% (100 cc).
• Herhaal behandeling indien de patiënt niet binnen drie minuten bijkomt totdat
glucosespiegel >5 mmol/l is.
• Wees beducht op rebound hypoglykemie.
• Laat patiënt langwerkende koolhydraten (zoals een boterham) eten als hij bijkomt uit
hypoglykemie.
• Als patiënt niet bijkomt ondanks dat glucosespiegel >5 mmol/l dan glucose boven 5 mmol/l
houden en periodiek controleren.
• Overweeg andere oorzaken als patiënt niet bijkomt uit coma ondanks normale
glucosespiegel.
Tweede keus behandeling ernstige hypoglykemie
• Geef 1 mg glucagon intramusculair indien er (nog) geen intraveneuze toegang en/of
intraveneuze glucoseoplossing beschikbaar is. Het herhalen hiervan is niet zinvol.
7
Literatuur
Hvidberg, A., & Cryer, P.E. (1995). Muscarinic cholinergic antagonism does not enhance recovery
from hypoglycemia in IDDM. Diabetes Care, 18, 404-7.
Monsod, T.P., Tamborlane, W.V., Coraluzzi, L., Bronson, M., Yong-Zhan, T., & Ahern, J.A. (2001).
Epipen as an alternative to glucagon in the treatment of hypoglycemia in children with diabetes.
Diabetes Care, 24(4), 701-4. 160
Moore, C., & Woollard M. (2005) Dextrose 10% or 50% in the treatment of hypoglycaemia out of
hospital? A randomised controlled trial. Emergency Medicine Journal, 22(7), 512-5.
Fasano, C.J., O'Malley, G., Dominici, P., Aguilera, E., & Latta, D.R. (2008). Comparison of
octreotide and standard therapy versus standard therapy alone for the treatment of
sulfonylurea-induced hypoglycemia. Annals of Emergency Medicine, 51(4), 400-6. 165
Parker, D.R., Braatvedt, G.D., Bargiota, A., Newrick, P.G., Brown, S., Gamble, G., & Corrall, R.J.
(2008). Glucagon is absorbed from the rectum but does not hasten recovery from hypoglycaemia
in patients with type 1 diabetes. Br J Clin Pharmacol., 66(1), 43-9.
Patrick, A.W., Collier, A., Hepburn, D.A., Steedman, D.J., Clarke, B.F. & Robertson, C. (1990).
Comparison of intramuscular glucagon and intravenous dextrose in the treatment of 170
hypoglycaemic coma in an accident and emergency department. Archives of Emergency
Medicine, 7, 73-7.
• Wat zijn de lange termijn complicaties van (ernstige) hypoglykemieën bij patiënten met type 175
1 of type 2 diabetes?
Inleiding 180
behandeling met insuline, en in mindere mate van sulfonylureumderivaten. Er wordt geschat dat
mensen met DM1 gemiddeld twee-drie maal per week een hypoglykemie hebben, al is de
precieze prevalentie onbekend en is er sterke interindividuele variatie. Ernstige hypoglykemieën,
waarbij hulp van derden nodig is, komen tenminste één maal per jaar voor bij een derde van de 185
mensen met DM1 en 8% van die met DM2 voor. In uitzonderlijke gevallen ontstaat door deze
ernstige hypoglykemieën hersenschade of hartproblematiek. Bij mensen met DM1 worden
nachtelijke hypoglykemieën in verband gebracht met het zeer zeldzame ‘dead-in-bed’ syndroom,
waarbij tevoren schijnbaar gezonde patiënten met DM1 dood in bed werden aangetroffen.
Aangezien hypoglykemieën kunnen leiden tot QT-tijdverlenging, wordt gedacht dat een fatale 190
ritmestoornis de verklaring voor dit overlijden vormt. Bij veel patiënten bestaat echter met
name angst dat herhaalde (ernstige) hypoglykemieën op termijn zouden kunnen leiden tot
cognitieve stoornissen of zelfs dementie. Een dergelijke angst kan een belangrijke
belemmerende factor zijn bij het streven naar goede glucoseregulatie. Slechte glucoseregulatie
(chronische hyperglykemie) verhoogt het risico op microvasculaire schade en er zijn steeds meer 195
aanwijzingen dat hiertoe ook encefalopathie moet worden gerekend.
Er is gezocht naar literatuur over de lange termijn complicaties van (ernstige) hypoglykemie
‘cardiovasculaire events’ (myocardinfarct, CVA, overlijden), ‘cognitieve dysfunctie’, ‘dementie’,
‘overlijden algemeen’ (all-cause mortality) bij volwassenen met DM1 of DM2. Er is gezocht vanaf 200
1998 op systematische reviews, RCT’s en ander vergelijkend onderzoek, in de databases
Medline, Embase en the Cochrane Library. Uit het totaal van 209 treffers werden op basis van
titel en abstract, acht artikelen geselecteerd.
205
9
Hypoglykemie en cardiovasculaire ziekten of sterfte
Een prospectief cohort van Zoungas et al. (2010) onderzocht de relatie tussen ernstige
hypoglykemie (hulp van derden nodig) en het risico op micro- en macrovasculaire aandoeningen 210
en mortaliteit bij mensen met DM2 (n=11140, waarvan 231 met tenminste één ernstige
hypoglykemie). Gedurende een mediane follow-up van vijf jaar bleek een ernstige hypoglykemie
geassocieerd met een significant hogere incidentie van macrovasculaire aandoeningen (HR 2.88;
95% CI 2.01-4.12), microvasculaire aandoeningen (HR 1.81; 95% CI 1.19-2.74), sterfte door een
cardiovasculaire oorzaak (HR 2.68; 95% CI 1.72-4.19) en algehele sterfte (HR 2.69; 95% CI 1.97-215
3.67). Ernstige hypoglykemieën bleken ook geassocieerd met tal van niet-vasculaire uitkomsten.
Er was geen verband tussen het aantal ernstige hypoglykemieën en de vasculaire uitkomst of
sterfte.
Een prospectief onderzoek van Gruden et al. (2012) onderzocht de relatie tussen ernstige 220
hypoglykemie (hulp van derden nodig) en cardiovasculaire ziekte bij mensen met DM1 (n= 2181,
waarvan 686 met ernstige hypoglykemie). Gedurende een follow-up van zeven jaar werd er geen
relatie aangetoond tussen ernstige hypoglykemie en incidentie van fatale of non-fatale
cardiovasculaire ziekte. De gecorrigeerde odds ratio ten aanzien van het risico op
cardiovasculaire ziekten bleek bij één of twee episoden van hypoglykemie 0.87 (95% CI 0.55-225
1.37) en bij patiënten met ≥ drie hypoglykemieën 1.09 (95% CI 0.68-1.75).
Een retrospectief cohortonderzoek van Zhao et al. (2012) onderzocht de relatie tussen
hypoglykemie, cardiovasculaire aandoeningen en sterfte bij 44261 mensen met DM2. Uit die
groep werden 761 patiënten met en 761 patiënten zonder hypoglykemieën geselecteerd. 230
Gedurende een mediane follow-up van 3.9 jaar bleek er in de groep patiënten die tenminste één
hypoglykemie hadden doorgemaakt een significant hogere incidentie van cardiovasculaire
ziekten (HR 2.0; 95% CI 1.63-2.44) en microvasculaire complicaties (HR 1.76; 95% CI 1.46-2.11)
ten opzichte van de controlegroep patiënten. Er werd geen verschil in sterfte gevonden tussen
de twee groepen. Patiënten met ≥2 hypoglykemieën hadden een hogere kans op 235
cardiovasculaire ziekten dan patiënten met één hypoglykemie (HR 1.53; CI 1.10-1.66).
10
In een retrospectief cohortonderzoek van Turchin et al. (2009) werd de relatie tussen
hypoglykemieën (glucose <2.8 mmol/l) en de 1 jaars-mortaliteit na ontslag uit het ziekenhuis
onderzocht bij patiënten met DM1 en DM2 (n= 2582, waarvan 338 met hypoglykemie). De 1 240
jaarsmortaliteit na ontslag was 27,8% bij patiënten met ≥1 hypoglykemie versus 14,1% bij
patiënten zonder hypoglykemische episoden (p<0.0001). Herhaalde hypoglykemieën gingen
gepaard met een nog hogere mortaliteit.
In een subanalyse van de ACCORD studie (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) van 245
Bonds et al. (2010) werd de relatie tussen ernstige hypoglykemie (hulp van derden nodig) en
mortaliteit onderzocht (n= 10.251, waarvan 1072 met ernstige hypoglykemie). De ACCORD
studie was een gerandomiseerd onderzoek, opgezet om het effect van strikte glucoseregulatie
(streef HbA1c <6%) van DM2 te onderzoeken op cardiovasculaire ziekte en sterfte. De studie
werd vervroegd afgebroken wegens oversterfte in de groep patiënten die intensief was 250
behandeld. Ernstige hypoglykemieën kwamen bij de intensief behandelde patiënten drie maal
vaker voor dan in patiënten die de standaardbehandeling kregen. Het doormaken van ≥1
ernstige hypoglykemie was geassocieerd met een verhoogde kans op sterfte. Echter, deze relatie
was minder sterk in de intensief behandelde arm (HR 1.41; 95% CI 1.03-1.93) dan in de
standaard behandelde arm (HR 2.3; 95% CI 1.46-3.65). Ernstige hypoglykemieën leken daarom 255
de oversterfte in de intensief behandelde groep niet of onvoldoende te verklaren.
Hypoglykemie en cognitief functioneren
In een prospectief onderzoek van Jacobsen et al. (2007) werd de relatie tussen ernstige
hypoglykemieën (insult of coma) en cognitief functioneren (door middel van cognitieve 260
functietesten) bij mensen met DM1 onderzocht (n= 1.144, waarvan 453 met ernstige
hypoglykemie). De gemiddelde leeftijd aan het einde van deze studie was 45 jaar. Na een
gemiddelde follow-up duur van 18 jaar werd er geen relatie gevonden tussen ernstige
hypoglykemieën en cognitief functioneren.
265
Ferguson et al. (2003) onderzochten in een cross-sectionele studie bij DM1 patiënten de relatie
tussen ernstige hypoglykemieën (hulp van derden nodig) en cognitieve functie en afwijkingen op
een MRI van de hersenen (n= 74, 51 patiënten met ernstige hypoglykemie). De gemiddelde
leeftijd ten tijde van het onderzoek was 28 jaar. Er werd geen relatie aangetoond tussen ernstige
11
en/of cerebrale atrofie op de MRI.
Een retrospectief cohort studie van Whitmer et al. (2009) onderzocht de relatie tussen ernstige
hypoglykemieën (ziekenhuisopname noodzakelijk) en incidentie van dementie bij patiënten ≥ 55
jaar met DM2 (n= 16.667, waarvan 1.465 met ernstige hypoglykemie, gemiddelde leeftijd 65 275
jaar). Het voor confounders gecorrigeerde risico op dementie bleek na een follow-up van zes jaar
bij patiënten met ernstige hypoglykemieën verhoogd met een HR van 1.26 (95% CI; 1.1-1.49) bij
één episode van hypoglykemie, een HR van 1.8 (95% CI; 1.37-2.36) bij twee hypoglykemieën en
een HR van 1.94 (95% CI; 1.42-2.64) bij drie of meer hypoglykemieën.
280
De bewijskracht voor de uitkomstmaten sterfte of cardiovasculaire ziekte bij ernstige
hypoglykemie is matig. Er zijn drie prospectieve studies verricht met voldoende omvang, follow-285
up en correctie voor confounders (Gruden et al., 2012; Zoungas et al., 2010).
In de post-hoc analyses van de ADVANCE en de ACCORD onderzoeken wordt een duidelijke
relatie gevonden tussen ernstige hypoglykemie en het frequenter voorkomen van
cardiovasculaire ziekte of sterfte bij goed gekarakteriseerde DM2 populatie, ook na correctie
voor confounders. Bij een vergelijkbare cohortstudie van Gruden et al. (2012) wordt deze relatie 290
niet gevonden bij jongere mensen met DM1.
In de retrospectieve studie van Zhao et al. (2012) wordt eveneens een relatie gevonden tussen
hypoglykemie en verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten bij mensen met DM2, maar niet
tussen hypoglykemie en sterfte. In deze studie is er echter geen eenduidige definitie van
hypoglykemie en tevens is er voor aantal belangrijke confounders, zoals de duur van de diabetes 295
en insulinegebruik, niet gecorrigeerd. De onderzochte patiënten waren voornamelijk oudere
mannen (veteranen).
In de retrospectieve studie van Turchin et al. (2009) werd er een relatie gevonden tussen
hypoglykemie gedurende opname en de 1-jaars mortaliteit na ontslag. In deze studie is de
symptomatologie bij de hypoglykemie (<2.8 mmol/l) niet beschreven. 300
Geen van de onderzoeken kan een causaal verband tussen (ernstige) hypoglykemieën en
cardiovasculaire uitkomsten of sterfte aantonen. Het is dus niet mogelijk te onderscheiden of
12
hypoglykemie alleen een marker voor kwetsbaarheid of van een onderliggende ziekte is, of
rechtstreeks bijdraagt aan cardiovasculaire ziekte en mortaliteit. Bij patiënten met DM1, bij wie
(ernstige) hypoglykemieën in de regel vaker voorkomen, is zelfs geen verband tussen ernstige 305
hypoglykemieën en cardiovasculaire uitkomsten of sterfte aangetoond.
Hypoglykemie en cognitief functioneren
De bewijskracht voor de uitkomstmaten cognitief functioneren bij ernstige hypoglykemie is
matig. Twee onderzoeken betreffen mensen met DM1. In de prospectieve studie van Jacobsen 310
et al. (2007) werd geen relatie gevonden tussen ernstige hypoglykemie en cognitieve functie.
Deze prospectieve studie heeft voldoende omvang en follow-up. De gemiddelde leeftijd aan het
einde van deze studie is 45 jaar en hiermee wellicht te jong voor eventuele cognitief stoornissen.
De cross sectionele studie van Ferguson et al. (2003) toonde ook geen relatie tussen ernstige
hypoglykemie en cognitief functioneren of afwijkingen bij MRI onderzoek. De follow-up duur 315
tussen de hypoglykemische episoden en diagnostiek middels MRI en neuropsychologisch
onderzoek wordt echter niet beschreven en de gemiddelde leeftijd van de onderzochte
personen (28 jaar) is wellicht te jong om eventuele cognitieve stoornissen vast te stellen. Er is
tevens niet gecorrigeerd voor belangrijke confounders omdat data hierover ontbraken.
De retrospectieve studie van Whitmer et al. (2009) laat een relatie zien tussen ernstige 320
hypoglykemiën en dementie. Gezien de retrospectieve opzet van de studie is niet uit te sluiten
dat hypoglykemiëen vaker voorkomen bij patiënten met reeds milde cognitieve stoornissen en
dat hypoglykemie eerder een uiting is van cognitieve stoornissen dan een risicofactor voor
dementie.
325
Conclusies
HOOG
Bij mensen met type 2 diabetes zijn ernstige hypoglykemieën geassocieerd met
een verhoogde kans op cardiovasculaire ziekten, dementie en sterfte.
A2 Zoungas et al., 2010; Bonds et al,. 2010
B Zhao et al., 2012; Turchin et al., 2009; Whitmer et al., 2009
LAAG Bij mensen met type 1 diabetes zijn er geen aanwijzingen dat ernstige
hypoglykemieën geassocieerd zijn met een verhoogde kans op cardiovasculaire
13
LAAG
Bij mensen met type 1 diabetes zijn er geen aanwijzingen dat ernstige
hypoglykemieën geassocieerd zijn met een verhoogde kans op cognitieve
stoornissen.
330
Overwegingen
Ernstige hypoglykemieën zijn relatief zeldzame acute complicaties van met name 335
insulinebehandeling. Bij (overwegend oudere) patiënten met DM2 bestaat er een duidelijke
relatie tussen een ernstige hypoglykemie en het later optreden van cardiovasculaire uitkomsten,
cognitieve achteruitgang en sterfte. Het is niet duidelijk of een ernstige hypoglykemie
rechtstreeks bijdraagt aan dergelijke uitkomsten of ‘slechts’ als marker voor een verhoogd risico
daarop moet worden gezien. De mogelijke relatie met niet-cardiovasculaire uitkomsten zoals 340
kanker of longziekten is een argument voor het laatste. Een ernstige hypoglykemie bij patiënten
met DM2 moet daarom in elk geval worden aangemerkt als een indicator voor een verhoogd
risico op ernstige uitkomsten en kan een uiting zijn van een (nog onbekende) onderliggende
kwetsbaarheid. Het lijkt daarom zinnig om in geval van een ernstige hypoglykemie een
uitgebreide anamnese en lichamelijk onderzoek te doen, gericht op een dergelijke 345
onderliggende oorzaak of kwetsbaarheid, hoewel bewijs hiervoor ontbreekt. Het wordt niet
aangeraden om zondermeer over te gaan op (uitgebreide) beeldvormende diagnostiek. Het is
niet onaannemelijk dat een (ernstige) hypoglykemie rechtstreeks bijdraagt aan (cardiovasculaire)
schade bij kwetsbare patiëntgroepen, zoals patiënten met vergevorderde atherosclerose of
ouderen (denk aan fracturen door vallen). Met name in deze groepen dient te worden 350
overwogen de glucoseregulatie dusdanig te versoepelen dat toekomstige (ernstige)
hypoglykemieën kunnen worden voorkomen.
14
Ernstige hypoglykemieën treden bij patiënten met DM1 in de regel vaker op dan bij patiënten
met DM2. Langdurige diepe hypoglykemieën kunnen weliswaar leiden tot cognitieve schade,
maar dit is zeer zeldzaam. In prospectief en dwarsdoorsnedeonderzoek is echter geen duidelijk 355
verband gevonden tussen ernstige hypoglykemieën en later optreden van cardiovasculaire
uitkomsten, mortaliteit of cognitieve dysfunctie. Er zijn echter minder onderzoeken beschikbaar
en de onderzoeken die er zijn hebben een relatief beperkte observatieduur gezien de leeftijd van
de onderzochte populatie. Of regelmatige episodes van (ernstige) hypoglykemieën na tientallen
jaren structurele schade kunnen veroorzaken zal toekomstig onderzoek moeten uitwijzen. Het 360
lijkt er op dat een ernstige hypoglykemie bij patiënten met DM1 meer moet worden gezien als
‘slechts’ een, weliswaar excessieve, bijwerking van insulinebehandeling dan als een indicator
voor toekomstige of onderliggende schade.
Aanbevelingen 365
glucoseregulatie) en/of de gekozen strategie om dat doel te bereiken.
Houd bij de heroverweging van het behandelingsdoel rekening met de individuele
omstandigheden van de patiënt.
Wees alert op mogelijke onderliggende pathologie of kwetsbaarheid bij patiënten met type 2
diabetes die een ernstige hypoglykemie doormaken.
15
Literatuur
Bonds, D.E., Miller, M.E., Bergenstal, R.M., Buse, J.B., Byington, R.P., Cutler, J.A., Dudl, R.J., 370
Ismail-Beigi, F.,….(2010). The association between symptomatic severe hypoglycaemia and
mortality in type 2 diabetes: ”retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study.
BMJ, 8, 340, b4909.
Ferguson, S.C., Blane, A., Perros, P., McCrimmon, R.J., Best, J.J.K., Wardlaw, J., Dearye, I.J., &
Frier, B.M. (2003). Cognitive ability and brain structure in type 1 diabetes. Diabetes, 52, 149-156. 375
Gruden, G., Barutta, F., Chaturvedi, N., Schalkwijk, C., Stehouwer, C.D., Witte, D.R., Fuller, J.H.,
Cavallo, P., & Bruno, G. (2012). Severe hypoglycaemia and cardiovascular disease incidence in
type 1 diabetes. Diabetes Care, 1511-1531.
Jacobson, A.M., Mussen, G., Ryan, C.M., Silvers, N., Clearly, P.M.S., Waberski, B., Weinger, K.,
Joslin, E.D., Dahms, W., & Harth, J. (2007). Long-term effect of diabetes and its treatment on 380
cognitive function. N Engl J Med., 356, 1842-1852.
Turchin, A., Matheny, M.E., Shubina, M., Scanlon, J.V., Greenwood, B., & Pendergrass, M.L.
(2009). Hypoglycemia and clinical outcomes in patients with diabetes hospitalized in the general
ward. Diabetes care, 32, 1153-1157.
Whitmer, R.A., Karter, A.J. Yaffe, K., Quesenberry, C.P., & Selby, J.V. (2009). Hypoglycemic 385
Episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus. Jama, 301(15),
1565-1572.
Zhao, Y., Campbell, C.R., Fonseca, V., Shi, L. (2012). Impact of hypoglycemia associates with
antihyperglycemic medications on vascular risk in veterans with type 2 diabetes. Diabetes care,
35, 1126-1132. 390
Zoungas, S., Patel, A., Chalmers, J., de Galan, B.E, Li, Q., Biostat, M., Billot, L., Woodward, M.,...
(2010). Severe Hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med., 363, 1410-8.
16
Uitgangsvraag 3
• Welke behandeling heeft de voorkeur bij volwassen patiënten met DM1 om (ernstige) 395
hypoglykemie te voorkomen (preventie)? Daarbij worden de volgende twee
behandelingen bekeken:
o Educatie;
400
Inleiding
Intensieve insulinetherapie is de behandeling van keuze voor zowel DM1 als vergevorderde
insulinedeficiënte DM2 om glucoseregulatie te optimaliseren. Bij het streven naar een zo 405
normaal mogelijk HbA1c vormen hypoglykemieën in het algemeen en ernstige hypoglykemieën
(hulp van derden noodzakelijk) in het bijzonder de voornaamste beperking van intensieve
insulinetherapie. Ernstige hypoglykemieën worden vanwege de potentiële schadelijkheid
(bepaald wordt door de omstandigheden waaronder een dergelijke hypoglykemie plaatsvindt,
bijvoorbeeld het verkeer) gezien als een indicatie om de glucoseregulatie te versoepelen. Dit 410
geldt in mindere mate ook voor herhaalde ‘milde’ hypoglykemieën, maar dan vooral wegens het
sociaal ontwrichtende karakter. Soms streven mensen met diabetes zelf doelbewust hogere
glucosespiegels na om hypoglykemieën te vermijden. In al deze gevallen verslechtert de
gemiddelde glucoseregulatie (in de vorm van HbA1c), hetgeen uit het oogpunt van
microvasculair complicatierisico uiteraard niet de voorkeur verdient. Hier bevindt zich een 415
spanningsveld tussen het streven naar zo scherp mogelijke glucoseregulatie en het risico op
hypoglykemieën dat hier het gevolg van is. Er dient gezocht te worden naar behandelingen en
behandelstrategieën met een zo gunstig mogelijke verhouding tussen deze twee factoren.
Daarbij geldt immers ook dat hoe lager het risico op hypoglykemieën van een bepaalde
behandeling, hoe meer er naar scherpe glucoseregulatie kan worden gestreefd. Het is dus om 420
meerdere redenen van belang strategieën van (insuline-) behandeling te vinden die het risico op
(ernstige) hypoglykemieën zoveel mogelijk beperken.
Er is gezocht naar literatuur over de behandelingen ‘glucose sensor’, ‘educatie’, ‘cafeïne’,
‘glucose monitoring’ en ‘insulin pomp’ bij volwassen DM1 patiënten met ernstige hypoglykemie. 425
De uitkomstmaat waar naar gekeken is, is ‘(ernstige) hypoglykemie’. Er is gezocht vanaf 1998 op
17
systematische reviews en RCT’s, in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library.
Hieruit kwamen 270 referenties naar voren. Vanwege overlap met andere onderwerpen uit de
richtlijn is gekozen om alleen artikelen te includeren over ‘educatie’ en ‘continue
glucosemonitoring’. Hiervoor zijn zes artikelen geïncludeerd. Voor de resultaten van behandeling 430
met de insulinepomp of met insulineanalogen op de uitkomstmaat hypoglykemie wordt
verwezen naar de hoofdstukken ‘insulinepomp’ en ‘behandeling type 1 diabetes’.
Samenvatting van de literatuur 435
Educatie
In een gerandomiseerd gecontroleerde studie van George et al. (2008) werd de effectiviteit van
het educatie programma BITES (Brief Intervention in Type 1 diabetes, Education for Self-efficacy
trial) op de incidentie van ernstige hypoglykemie onderzocht bij 114 mensen met DM1. Het
educatieprogramma bestond uit een 2,5 daags programma gedurende een periode van zes 440
weken met uitleg over koolhydraten, dieet en insulinedosisaanpassingen (n= 54). De
controlegroep (n = 60) had alleen toegang tot uitleg van een diabetesverpleegkundige en
diëtiste. Na een follow-up van 12 maanden bleek er geen significant verschil in de incidentie van
ernstige hypoglykemie tussen interventie- en controlegroep (0.41 versus 0.48 events per patiënt
per jaar, verschil -0.05 events; 95% CI -0.61 tot 0.50, p= 0.85). 445
Een gerandomiseerd prospectieve studie van Hermanns et al. (2006) onderzocht bij mensen met
DM1 de effectiviteit van een wekelijks educatieprogramma (HyPOS) op de incidentie van
hypoglykemieën en hypoglykemie unawareness, geclassificeerd aan de hand van een
hypoglykemie awareness questionnaire (HAQ) en een visual analoque scale (VAS). Het 450
educatieprogramma bestond uit vijf wekelijkse lessen van 90 minuten, gericht op vermindering
van hypoglykemieën en verbetering van hypoglykemie unawareness. De interventiegroep (n=
84) werd vergeleken met de controlegroep (n= 80) die standaard voorlichting kreeg bestaande
uit in totaal vier lessen van 90 minuten over insulinebehandeling ten aanzien van vermijding van
hypoglykemieën. In beide groepen was er een duidelijke verbetering in hypoglykemie 455
awareness, met een significant sterkere toename bij de interventiegroep dan bij de
controlegroep: HAQ 0.7 (95% CI 0.1-1.2, p= 0.024) en VAS 0.8 (95% CI 0.2-1.2, p= 0.015). Het
aantal ernstige hypoglykemieën en zeer ernstige hypoglykemieën (intraveneus glucose of
glucagon nodig) daalde in beide groepen, maar met 0.3 episodes (95% CI -0.04 tot 1.0, p= 0.37)
18
respectievelijk 0.3 episodes (95% CI 0.1 tot 0.7, p= 0.09) per patiënt per jaar meer in de 460
interventie dan in de controlegroep. Deze verschillen waren echter niet significant.
Kubiak et al. (2005) onderzochten de effectiviteit van een nieuw educatieprogramma gericht op
de preventie van hypoglykemie geassocieerde problemen bij mensen met DM1. Het nieuwe
educatieprogramma bestond uit zes lessen van 45 minuten gericht op onder andere de omgang 465
met hypoglykemie, hypoglykemieperceptie en oorzaken van hypoglykemie unawareness. In
totaal deden 105 patiënten mee aan dit programma. De resultaten werden vergeleken met 102
historische controlepatiënten die het oude voorlichtingprogramma, bestaande uit twee lessen
van 45 minuten gericht op oorzaak en behandeling van hypoglykemie, hadden gekregen. Na een
gemiddelde follow-up duur van 6.6 maanden was er een daling in het aantal ernstige 470
hypoglykemische events in de interventiegroep van 1.1 naar 0.1 events per patiënt per jaar,
terwijl de eerdere controlebehandeling had geresulteerd in een daling van 1.3 naar 0.9 events
per patiënt per jaar. De daling in de interventiegroep was statistisch significant, die in de
controlegroep niet, maar bij onderlinge vergelijking was er geen statistisch significant verschil
tussen beide groepen (p=0.26). De interventie had geen significant effect op de mate van 475
hypoglykemie unawareness. Wanneer deze uitkomsten werden gecombineerd als ‘hypoglykemie
geassocieerde problemen’, bleek de nieuwe interventie beter in het verminderen van deze
problemen dan de oude behandeling (odds ratio na logistische regressie voor hypoglykemie
geassocieerde problemen in interventie- versus controlegroep 0.44 (95%CI 0.228-0.838; p=
0.0013)). 480
Een observationele studie van Sämann et al. (2005) onderzocht de effectiviteit van een 5-daags
educatieprogramma van in totaal 20 uur (Dusseldorf Diabetes Treatment and teaching
Programm) gericht op insuline aanpassing aan dieet ter verbetering van glucoseregulatie en het
verminderen van het risico op hypoglykemieën bij mensen met DM1 (n= 9583). Na een 485
gemiddelde follow-up van één jaar daalde het HbA1c van 8,1% naar 7,3% (-0,7%, 95% CI -0.9 tot
-0.6, p=0.0001). Na correctie voor confounders bleek de incidentie van ernstige hypoglykemieën
met 0.21 events per patiëntjaar (95% CI -0.32 tot -0.11, p = 0.00001) te zijn afgenomen.
Continuous glucose monitoring 490
Een Cochrane review van Langendam et al. (2012) onderzocht het effect van Continue Glucose
Monitoring (CGM) op de incidentie van hypoglykemieën bij mensen met DM1.
19
Twee RCT's onderzochten het effect van de gecombineerde insulinepomp met CGM op de
glucoseregulatie, waarvan één ook het effect op ernstige hypoglykemie onderzocht. Na zes
maanden follow-up daalde het HbA1c -0,7% (95% CI -0,8% tot -0,5%) meer in de groep met de 495
CGM/pomp-combinatie dan in de groep met multipele insuline injecties en de gebruikelijke
zelfcontrole. Het relatief risico op een ernstige hypoglykemie in dezelfde periode bedroeg 3,26
(95% CI 0.38-27.82) met de CGM/pomp-combinatie in vergelijking met de gebruikelijke
zelfcontrole. Door het geringe aantal ernstige hypoglykemieën was er een zeer wijd
betrouwbaarheidsinterval, zodat het verschil niet significant was. 500
In zes RCT’s werd het effect van CGM toegevoegd aan intensieve insulinetherapie (niet
noodzakelijkerwijs met een pomp) op de glucoseregulatie en de incidentie van ernstige
hypoglykemie onderzocht. Na 6 maanden follow-up was er een significant sterkere daling van
het HbA1c in de RT-CGM groep: -0,2% (95% CI -0,4% tot -0,1%), maar er was geen significant
verschil in de incidentie van ernstige hypoglykemie: relatief risico 1.05 CGM versus zelfcontrole 505
(95% CI 0.63-1.77). Een studie met een follow-up van 12 maanden toonde een relatief risico van
0.11 (95% CI 0.01-2.08) op ernstige hypoglykemie in de CGM- versus controlegroep, maar dit
was evenmin significant.
Eén RCT onderzocht het intermitterende gebruik van CGM op de glucoseregulatie en de
incidentie van ernstige hypoglykemieën. De daling in HbA1c was alleen de eerste drie maanden 510
significant in de CGM-groep ten opzichte van de zelfcontrolegroep. Er was een niet significante
reductie van de incidentie van hypoglykemieën in de CGM–groep: relatief risico 0.74 (95% CI
0.25-2.19).
Eén RCT onderzocht het effect van retrospectieve continu glucose monitoring op de
glucoseregulatie en de incidentie van hypoglykemieën. Na een follow-up van drie maanden was 515
er geen significant verschil in HbA1c. Na een follow-up van drie maanden was het relatief risico
op ernstige hypoglykemie in de groep met retrospectieve CGM 1.14 met een wijd
betrouwbaarheidsinterval (95% CI 0.07-17.72).
Educatie
De bewijskracht voor educatie op de uitkomstmaten ernstige hypoglykemie en hypoglykemie
unawareness is matig.
In de studie van George et al. (2008) wordt er geen significante verschillen gevonden in de
incidentie van hypoglykemieën tussen de educatiegroep ten opzichte van de controlegroep, 525
20
hetgeen mogelijk samenhangt met het feit dat dezelfde zorgverleners de beide
educatieprogramma’s leiden.
In de studie van Hermanns et al. (2006) is er in beide educatieprogramma's sprake van een
significante afname in hypoglykemie unawareness en in ernstige hypoglykemieën. In de HyPOS
groep was er een significant sterkere daling in hypoglykemie unawareness. 530
In de studie van Kubiak et al. (2005) blijkt het educatieprogramma te leiden tot een
vermindering in het relatief risico op ‘hypoglykemie geassocieerde problemen’. Hierbij zijn de
uitkomsten hypoglykemie unawareness en ernstige hypoglykemieën bij elkaar genomen om tot
een significant resultaat te komen. Echter in beide groepen is er een daling van het aantal
ernstige hypoglykemieën. Het voornaamste bezwaar is dat het hier een observationele studie 535
betreft naar de invoering van een nieuw educatieprogramma. Er is dus belangrijke confounding
ontstaan doordat er niet werd gerandomiseerd, patiënten wisten dat zij het nieuwe programma
ontvingen en er niet gecontroleerd kon worden voor andere wijzigingen in de
diabetesbehandeling. Dezelfde bezwaren gelden voor het observationele onderzoek van Sämann
et al. (2005). 540
Continue glucose monitoring
De review van Langendam et al. (2012) toonde geen significant verschil in de incidentie van
hypoglykemieën bij het gebruik van continue glucose monitoring. Echter in de onderzochte RCT's
was sprake van imprecisie door een zeer laag aantal ernstige hypoglykemieën (9% van de 545
patiënten gedurende zes maanden), mede doordat patiënten met frequente hypoglykemieën en
hypoglykemie unawareness vaak van deelname aan de studies werden uitgesloten. In sommige
studies zijn tevens kinderen geïncludeerd.
Conclusies 550
MATIG
Er zijn aanwijzingen dat gerichte educatieprogramma’s leidt tot vermindering van
het aantal ernstige hypoglykemieën en verbetering van hypoglykemie unawareness.
Hoewel dit effect op lange termijn (12 maanden) niet werd gevonden.
Het is op basis van de evidence niet mogelijk een bepaald educatieprogramma aan
te bevelen.
B Hermanns et al., 2006; Kubiak et al., 2005; George et al., 2008
C Sämann et al., 2005
21
MATIG
Het gebruik van continue glucose monitoring ter preventie van (ernstige)
hypoglykemieën bij de behandeling van type 1 diabetes is onvoldoende onderzocht.
A2 Langendam et al., 2012
555
Overwegingen
Hypoglykemieën zijn bijwerkingen van behandeling met bepaalde glucoseverlagende medicatie,
met name insuline. Bij ernstige hypoglykemieën is er vrijwel altijd ook een gestoorde hormonale
tegenregulatie (verminderde reactie van glucagon en adrenaline) en een onvoldoende optreden 560
van hypoglykemieverschijnselen (hypoglykemie unawareness). Hypoglykemieën zijn zelf de
oorzaak van deze stoornissen, zodat er een vicieuze cirkel kan ontstaan van herhaalde
hypoglykemieën en progressieve stoornissen in de glucosetegenregulatie en ‘awareness’ die
daartegen bescherming zouden moeten bieden. Dit probleem treft vooral patiënten met DM1 of
ernstig insulinedeficiënte DM2 die streven naar optimale glucoseregulatie. Immers, hoe lager het 565
HbA1c, hoe groter het risico op een hypoglykemie. Een ernstige hypoglykemie noopt tot het
heroverwegen van de streefwaarde van scherpe glucoseregulatie en/of van de strategie om die
streefwaarde te bereiken. Goede educatie vormt de hoeksteen van optimale glucoseregulatie.
Een educatieprogramma gericht op dieetkennis, omstandigheden die het risico op
hypoglykemieën verhogen (tijdens en na inspanning, slapen, bij vasten, en dergelijke), en inzicht 570
in insulinewerking kan zowel de glucoseregulatie verbeteren als het hypoglykemierisico
verminderen. Strikt vermijden van hypoglykemieën gedurende tenminste drie weken kan het
vicieuze proces dat ten grondslag ligt aan stoornissen in de glucosetegenregulatie en
hypoglykemie unawareness doorbreken en zo bescherming bieden tegen een toekomstige
ernstige hypoglykemie. Deze hypoglykemievermijding leidt vaak tot verslechtering van de 575
glucoseregulatie (HbA1c). Na een aantal weken kan dan worden geprobeerd de glucoseregulatie
geleidelijk weer te verbeteren, bij voorkeur in combinatie met goede (re)educatie.
Naast educatieverbetering kan gezocht worden naar insulinebehandeling die het risico op
hypoglykemieën beperkt. Behandeling met kortwerkende en langwerkende insuline-analogen in
een basaal bolus insulineschema is bij patiënten met DM1 geassocieerd met een iets lager risico 580
22
Insulinepompbehandeling (met kortwerkende insuline-analogen) is eveneens geassocieerd met
een iets lager hypoglykemierisico dan behandeling met insuline-injecties, al lopen de resultaten
van de verschillende onderzoeken nogal uiteen. De rol van continue glucosemeting
(glucosesensor) ter preventie van (ernstige) hypoglykemieën is nog niet geheel duidelijk. 585
Behandeling met een glucosesensor verbetert de glucoseregulatie (gemeten aan het HbA1c)
licht zonder dat het hypoglykemierisico toeneemt. Het is daarom te verwachten dat behandeling
met een glucosesensor omgekeerd het risico op (ernstige) hypoglykemieën kan verlagen bij een
onveranderd HbA1c. Echter, patiënten die kampen met ernstige hypoglykemieën of
hypoglykemie unawareness zijn (nog) onvoldoende onderzocht. Het is belangrijk om op te 590
merken dat de voornaamste voorspeller van het succes van CGM (op HbA1c) de mate van CGM-
gebruik was: patiënten die minder dan 80% van de tijd gebruik maakten van CGM ondervonden
hier geen voordeel van. Dit geeft aan dat de motivatie van en gedegen uitleg aan de patiënt
essentieel zijn om zo goed mogelijk te kunnen profiteren van CGM.
Het spreekt voor zich dat in de afweging voor bepaalde nieuwe insulinebehandeling, zoals 595
insulinepompbehandeling en continue glucose monitoring, vele factoren moeten worden
meegenomen, waaronder motivatie van de patiënt, ervaring van de behandelaar,
beschikbaarheid van de voorzieningen, etcetera.
600
Aanbevelingen
strategie om deze streefwaarde te bereiken.
Preventie van (ernstige) hypoglykemieën omvat het volgende stappenplan:
1. Specifieke educatie (en re-educatie) vormt de hoeksteen van optimale glucoseregulatie
om risico op (ernstige) hypoglykemieën te beperken. Deze educatie dient gericht te zijn
op insulineaanpassing aan dieet, hypoglykemie unawareness en de preventie van
hypoglykemieën.
2. Insuline-analogen en insulinepompbehandeling zijn te overwegen om risico op ernstige
hypoglykemieën te beperken.
3. Continue Glucose Monitoring (CGM) is een mogelijk aanvullende optie om risico op
ernstige hypoglykemieën te beperken, die nog onvoldoende is onderzocht.
23
Literatuur
George, J.T., Valdovinos, A.P., Russell, I., Dromgoole, P., Lomax, S., Torgerson, D.J., Welss, T., & 605
Thow, J.C. (2008). Clinical effectiveness of a brief educational intervention in type 1 diabetes:
results from the BITES (Brief Inteventon in Type 1 diabetes, Education for Sefl-efficacy) trial.
Diabetic medicine, 25, 1447-1453.
Hermanss, N., Kulzer, B., Kubiak, T., Krichbaum, M., & Haak, T. (2007). The effect of an education
programme (HyPOS) to treat hypoglycaemia problems in patients with type 1 diabetes. Diabetes 610
metabolism research and reviews, 23, 528-538.
Kubiak, T., Hermanns, N., Schreckling, H.J., Kulzer, B., & Haak, T. (2006). Evaluation of self-
management-bases patient education program for the treatment and prevention of
hypoglycemia-related problems in type 1 diabetes. Patient education and counselling, 60, 228-
234. 615
Langendam, M., Luijf, Y.M., Hoofd, L., DeVries, J.H, Mudde, A.H., & Scholten, R.J.P.M. (2012).
Continous glucose monitoring system for type 1 diabetes mellitus (Conchrane review). The
Cochrane Library, Issue 2.
Sämann, A., Mühlhauser, I., Bender, R., Kloos, C., & Müller, A. (2005). Glycaemic control and
severe hypoglycaemia following training in flexible, intensive insulin therapy to enable dietary 620
freedom in people with type 1 diabetes: a prospective implementation study. Diabetologia, 48,
1965-1970.
24
• Wat zijn risicofactoren voor ernstige hypoglykemieën bij volwassen patiënten met 625
DM1 of DM2?
• Wat zijn risicofactoren voor hypoglycemia unawareness bij volwassenen met DM1 of
DM2?
630
Inleiding
behandeling met insuline, en in mindere mate van behandeling met sulfonylureumderivaten.
Hypoglykemieën vormen de voornaamste beperking voor optimale glucoseregulatie bij 635
patiënten met DM1 of DM2 die met intensieve insulinetherapie worden behandeld.
Bij mensen zonder diabetes verloopt de respons van het lichaam op een hypoglykemie volgens
een vast, hiërarchisch patroon, waarbij bij een plasmaglucose van 4,2 mmol/l de endogene
insulineproductie stopt, bij een plasmaglucose van 3,8 mmol/l de hormonale tegenregulatie op
gang komt, bij 3,4 mmol/l adrenerge symptomen worden ervaren, er bij 3,0 mmol/l 640
neuroglycopene symptomen komen, bij 2,4 mmol/l cognitieve functiestoornissen en bij een
plasmaglucose van 1,8 mmol/l er bewustzijnsverlies optreedt. Dit patroon kan bij patiënten met
diabetes verstoord worden. Enerzijds kunnen alle genoemde drempelwaarden lager worden
door een adaptatiemechanisme dat al kan plaatsvinden bij één enkele (nachtelijke)
hypoglykemie. Anderzijds kan (autonome) neuropathie dit hiërarchische patroon eveneens 645
verstoren. In beide gevallen dalen de drempelwaarden voor het optreden van symptomen
sneller dan die van cognitieve functiestoornissen en bewustzijnsverlies, waardoor de tijdsduur
om adequaat te reageren vermindert (‘verminderde hypoglycaemia awareness’) of zelfs
verdwijnt als de cognitieve functiestoornissen eerder optreden dan de symptomen
(‘hypoglycaemia unawareness’). Het gedurende enkele weken vermijden van hypoglykemieën 650
kan het adaptatiemechanisme omkeren en zo de tegenregulatie verbeteren of zelfs herstellen.
De (autonome) neuropathie is niet omkeerbaar.
Ongeveer 25-30% van de patiënten met DM1 en 8-10% van de patiënten met
insulinebehandelde DM2 kampt met sterk verminderde hypoglycaemia awareness of
hypoglycaemia unawareness. Deze patiënten lopen vanzelfsprekend het grootste risico op met 655
name ernstige hypoglykemieën. Een ernstige hypoglykemie wordt gedefinieerd als een
hypoglykemie waarbij hulp van anderen nodig is om deze te bestrijden. Meestal is er dan sprake
25
van bewustzijnsverlies of convulsies. Soms wordt er onderscheid gemaakt tussen hulp van
omstanders en medisch professionele hulp. Kennis van de risicofactoren van hypoglycaemia
unawareness kan behulpzaam zijn om het risico op (ernstige) hypoglykemieën bij (individuele) 660
patiënten met diabetes in te schatten. Met deze kennis kunnen maatregelen worden getroffen
het risico op deze hypoglykemieën te verminderen, geassocieerde schade te voorkomen en de
mate waarin gestreefd dient te worden naar scherpe glucoseregulatie aan te passen.
665
Samenvatting van de literatuur
1. Risicofactoren ernstige hypoglykemie
Allen et al. (2001) verrichten een prospectief onderzoek onder 415 patiënten met DM1 in cohort
uit de algemene bevolking. Zij vonden dat hypoglykemieën frequent voorkwamen, en dat ze bij
ongeveer 35% van de patiënten twee-vier keer per week voorkwamen. Ernstige hypoglykemie 670
kwam veel minder vaak voor. Ernstige hypoglykemieën waren geassocieerd met een lager HbA1c
(odds ratio 1,5 per 2% lager HbA1c) en met hogere leeftijd.
Akram et al. (2006) verrichtten een retrospectieve enquête onder 401 opeenvolgende patiënten
met DM2 over het optreden van hypoglykemie in het verleden, hypoglycaemia awareness en
sociaal-demografische factoren. Ernstige hypoglykemieën traden op bij 16,5% met een incidentie 675
van 0,44 episodes per persoon jaar. Risicofactor bleek het bestaan van perifere neuropathie,
terwijl het gebruik van ace-remmers of AT-2 antagonisten juist beschermden, en het HbA1c niet
geassocieerd was met het risico op een ernstige hypoglykemie.
In de studie van Ter Braak et al. (2000) was de incidentie van ernstige hypoglykemie hoog met
150 episodes per 100 patiëntjaren. Negentien procent had een ernstige hypoglykemie die 680
gecompliceerd werd door coma, een insult of behandeling met glucagon of intraveneus glucose.
Een prospectieve cohortstudie van Donnelly et al (2004) onder 267 willekeurig gekozen
patiënten met DM1 of met insulinebehandelde DM2 onderzocht de risicofactoren voor ernstige
hypoglykemie gedurende één maand. Naast demografische parameters en het HbA1c werd
gekeken naar sociale deprevatie met de Carstairs score en naar hypoglycaemia awareness met 685
behulp van de Hypoglycaemia Awarenes Assessment vragenlijst. Bij DM1 waren eerdere ernstige
hypoglykemieën in de maand tevoren (odds ratio 4,6; p=0,006) en co-medicatie (odds ratio 3,5;
p=0,048) geassocieerd met het optreden van ernstige hypoglykemie. Er was geen relatie met
hypoglycemia awareness, HbA1c, intensieve insulinetherapie of de duur van het insulinegebruik.
Bij DM2 bleek ook eerdere ernstige hypoglykemie in de maand tevoren (odds ratio 12,1; 690
26
p<0,0001) en de duur van het insulinegebruik (odds ratio 1,1; p=0,01) een risicofactor voor
ernstige hypoglykemie. Dit gold niet voor de overige parameters, waaronder hypoglycaemia
awareness en sociale deprevatie.
In Denemarken en het Verenigd Koninkrijk is een grote, vrij goed uitgevoerde, maar
retrospectieve studie verricht door Pedersen-Bjergaard et al. (2004) bij 1183 poliklinische 695
patiënten met DM1 naar het optreden van ernstige hypoglykemie in het jaar tevoren. In deze
studie bleek dat een klein aantal patiënten (5%) verantwoordelijk was voor een groot deel van
de ernstige hypoglykemieën (54%). Risicofactoren waren een gestoorde hypoglycaemia
awareness (OR 6,2; p<0,0001) of hypoglycaemia unawareness (OR 10; p<0,0001). Daarnaast
bleek ook roken een risicofactor, zij het met een zwakke voorspellende waarde (OR 1,47; 700
p=0,0038). Alle overige factoren, waaronder leeftijd, duur van diabetes, behandeling met RAAS-
remmers, overige diabetische complicaties, opleiding en sociale omstandigheden hadden geen
significante correlatie.
Een cross-sectionele analyse van 537 patiënten met DM1 van een cohortstudie uit de algemene
populatie van Wisconsin, Verenigde Staten (Hirai et al., 2007), vond ook een relatie tussen roken 705
en het risico op ernstige hypoglykemie (OR 2,65; p<0,05). Daarnaast was er een beschermend
effect van waist-to-hip-ratio (OR 0,60; p<0,05); er was geen relatie met onder andere HbA1c,
intensieve insulinetherapie, complicaties en ernstige hypoglykemie in het verleden.
Naar serum ACE-activiteit als risicofactor voor ernstige hypoglykemie is een aantal onderzoeken
verricht, allen bij patiënten met DM1. In verschillende Deense onderzoeken is een relatie 710
gevonden tussen de hoogte van de serum ACE-spiegel en de incidentie van ernstige
hypoglykemieën, met een relatief risico van 1,34 (p=0,0003) voor iedere 10 E/l hogere spiegel
(onder andere Faerch et al., 2011). Bij volwassenen met DM1 die geen ACE-remmer gebruikten
was het relatief risico in het hoogste kwartiel van ACE-activiteit 3,2 ten opzichte van de overige
patiënten. Één van de onderzoeken laat ook een verhoogd relatief risico op hypoglycaemia 715
unawareness zien (3,9; p=0,002) (Faerch et al., 2011), maar andere niet (Pedersen-Bjergaard et
al., 2001). Ook het DD genotype dat codeert voor hoge ACE-activiteit is in Deens onderzoek
gerelateerd aan risico op ernstige hypoglykemieën (RR versus II genotype 3,2; p=0.05)
(Pedersen-Bjergaard et al., 2001). In een onderzoek onder Deense kinderen <15 jaar met DM1
bleek het serum ACE hoger bij kinderen die in 10 jaar één of meer ernstige hypoglykemieën 720
hadden doorgemaakt (59,5 vs 57,8 E/l; p=0,0497). Verder was de diabetesduur langer (5,9 vs 4,8
jaar; p<0,0001) en de insulinedosering hoger (0,99 vs 0,94 E/kg, niet significant bij jongens, wel
bij meisjes (p=0,03)). In een Schots onderzoek (Zammitt et al., 2007) onder 300 mensen met
27
DM1 werd een hele zwakke relatie gevonden tussen ACE-activiteit en ernstige hypoglykemieën
(R=0.115, p=0.047). Bulsara et al. (2007) vonden bij 585 Australische kinderen <18 jaar geen 725
relatie tussen ACE genotype en risico op hypoglykemieën. Wel waren de duur van diabetes (OR
1,11; p<0,0001) en het HbA1c (OR 0,78; p<0,0001) geassocieerd met ernstige hypoglykemieën.
Ook bij patiënten met DM2 werd geen relatie gevonden tussen ACE genotype en risico op
ernstige hypoglykemieën (Freathy et al., 2006). Opvallend is dat er geen goede mechanistische
verklaring is voor de associatie tussen ACE en ernstige hypoglykemieën. De relatie is alleen 730
onderzocht bij patiënten die geen ACE-remmer gebruikten; of behandeling met een ACE-remmer
dit risico veranderd is niet bekend.
Derijks et al. (2008) onderzochten in een database van 1 miljoen patiënten het gebruik van
antidepressiva bij 549 patiënten die orale glucoseverlagende middelen of insuline gebruikten
(niet gedifferentieerd naar DM1 of DM2) en opgenomen waren in het ziekenhuis vanwege een 735
hypoglykemie, in vergelijking met 1897 controles. Als antidepressiva >drie jaar gebruikt werden
dan was er een significante odds ratio van 2,75; korter, recent of eerder gebruik van
antidepressiva was niet geassocieerd met een verhoogd hypoglykemierisico (OR 1,36, 1,08 en
1,13; allen niet significant). Het ging hier alleen om hypoglykemieën waarvoor
ziekenhuisopname noodzakelijk was. Mogelijke vertekening door een achtergrond van depressie 740
bij de antidepressivagebruikers is niet uitgesloten. Bovendien is er niet gecorrigeerd voor
autonome neuropathie, een risicofactor voor hypoglycaemia unawareness en daardoor voor
ernstige hypoglykemieën, waarvoor het antidepressivum amitriptyline vaak wordt
voorgeschreven.
In een post-hoc analyse van de ADVANCE studie (de Galan et al., 2009) werd onder ruim 11000 745
patiënten met DM2 gevonden dat een verminderde cognitieve functie, gemeten met de minimal
mental state examination (MMSE), predisponeerde voor een verhoogd risico op ernstige
hypoglykemieën. Punthakee et al. (2012) vonden bij 2977 oudere patiënten (55-79 jaar) met
DM2 ook dat een verminderde cognitieve functie de kans op een ernstige hypoglykemie, al dan
niet medische zorg vereisend, verhoogde. Per vijf punten afname van de Digital Symbol 750
Substitution Test (DSST) nam de kans op een ernstige hypoglykemie met 13% (zonder medische
zorg) respectievelijk 10% (met medische zorg) toe. Voor meerdere hypoglykemische episodes
was dat respectievelijk 18% en 13%. Deze resultaten zijn bekeken in meerdere modellen met
vergelijkbare uitkomsten.
In de meeste onderzoeken is hypoglykemie unawareness een risicofactor voor ernstige
hypoglykemieën. Bij nadere beschouwing is in het onderzoek waar de sterkste relatie werd
gevonden de mate van hypoglykemie awareness vastgesteld aan de hand van één enkele vraag 760
(voel je hypoglykemieën goed, matig of niet) (Pedersen-Bjergaard et al., 2004). Deze vraag geeft
over het algemeen een overschatting van de prevalentie van hypoglykemie unawareness en
correleert matig met gevalideerde vragenlijsten van Gold et al. (1994) en Clarke et al. (1995) om
hypoglykemie awareness te classiferen (Geddes et al., 2007). Onderzoeken die gebruik maakten
van de methode volgens Gold (Donnelly et al., 2004) of Clarke (Ter Braak et al., 2000) vonden 765
een veel minder sterke of geen significante relatie tussen ernstige hypoglykemieën en
verminderde hypoglykemie awareness. Wel rapporteert Ter Braak et al. (2000) een verhoogd
risico op ernstige hypoglykemieën indien hypoglykemische symptomen pas bij een bloedglucose
<3,0 mmol/l worden opgemerkt, ook een vorm van verminderde awareness. De relatie tussen
unawareness en ernstige hypoglykemieën is biologisch zeer plausibel, maar de 770
wetenschappelijke bewijskracht voor met name de grootte van het effect is slechts matig tot
redelijk.
De bewijskracht voor de scherpte van diabetesregulatie (HbA1c) als onafhankelijke risicofactor
voor ernstige hypoglykemieën is beperkt. In het onderzoek van Allen et al. (2001) bleek een odds
ratio van 1,5 per 2% lager HbA1c. In het onderzoek van Faerch et al. (2011) was een lager HbA1c 775
alleen een risicofactor in univariate, maar niet in multivariate analyse. Geen van de andere
onderzoeken vond een relatie tussen het HbA1c en de kans op een ernstige hypoglykemie.
De bewijskracht voor een relatie tussen de duur van diabetes of de leeftijd en ernstige
hypoglykemie is eveneens matig. Slechts een deel van de onderzoeken vindt een significante
relatie met diabetesduur, maar geen van de onderzoeken rapporteert een significante relatie 780
met de leeftijd. Bij mensen met DM2 is er een relatie gevonden tussen de duur van
insulinegebruik en ernstige hypoglykemieën (Donnelly et al., 2004). Er zijn geen aanwijzingen dat
socio-demografische factoren het risico op ernstige hypoglykemie beïnvloeden.
Bij de meeste, zij het niet alle, onderzoeken waarin complicaties werden onderzocht als
risicofactor voor ernstige hypoglykemie werd alleen voor perifere neuropathie een significant 785
verband gevonden. De bewijskracht hiervoor is vrij groot.
Derijks et al. (2008) vonden in een goed uitgevoerde studie bij een vrij groot cohort over een
langere periode een verband tussen gebruik van antidepressiva en ernstige hypoglykemieën,
maar alleen bij gebruik langer dan drie jaar. In een ander onderzoek werd geen verband
29
gevonden (Akram et al., 2006). Bovendien is niet gecorrigeerd voor autonome neuropathie. De 790
bewijskracht is derhalve matig.
Naar het verband tussen roken en ernstige hypoglykemie zijn een grote en een relatief kleine
studie verricht, die beide een verband tonen (odds ratio respectievelijk 2,65 en 1,47). Deze
studies zijn goed uitgevoerd en de uitkomsten zijn consistent. Echter, omdat een duidelijke
biologische verklaring ontbreekt en niet gecorrigeerd is voor levensstijl en geassocieerde 795
risicofactoren, is de bewijskracht voor een rechtstreeks causaal verband matig.
De bewijskracht voor ACE-genotype en serum ACE-activiteit als risicofactor voor ernstige
hypoglykemieën is matig tot gering. Er zijn twee onderzoeken verricht bij kinderen en één
(kleiner) onderzoek bij volwassenen met DM1, die geen ACE-remmers gebruikten. Het optreden
van ernstige hypoglykemie werd onderzocht middels een retrospectieve enquête. De relatie is 800
eigenlijk alleen gevonden in Scandinavië (met name Denemarken), terwijl in Schotland het
verband zwak was en in een Australisch cohort afwezig. Uit nog ongepubliceerde Nederlandse
data wordt evenmin een relatie tussen ACE-genotype en ernstige hypoglykemieën of
hypoglykemie unawareness bij DM1 gevonden. Een goed verklarend mechanisme is niet bekend.
De bewijskracht dat verminderde cognitieve functie een risicofactor is voor een ernstige 805
hypoglykemie bij oudere patiënten (>55 jaar) met DM2 is redelijk. Het verband is onderzocht in
twee grote, goed uitgevoerde prospectieve studies met een follow-up van ongeveer vijf jaar en
er zijn verschillende methoden toegepast voor het meten van cognitieve functie. De resultaten
zijn biologisch plausibel.
2. Risicofactoren hypoglykemie unawareness
In het onderzoek van Pedersen-Bjergaard et al. (2001) werd bij 207 patiënten met DM1 het
verband onderzocht tussen ernstige hypoglykemieën en de serum ACE-spiegel en het ACE-
genotype dat een hoge ACE-spiegel veroorzaakt. Tevens werd bij alle patiënten een inschatting 815
gemaakt van de mate van hypoglykemie awareness. Hypoglykemie unawareness was bij iets
minder dan de helft van de patiënten aanwezig en bleek sterk geassocieerd met incidentie van
ernstige hypoglykemieën (RR 5,2), maar niet met een bepaald ACE-genotype.
Holstein et al. (2005) verrichtten een cohortstudie bij 217 patiënten met DM1 (of LADA) naar de
rol van het Glu23Lys polymorfisme in het KCNJ11-gen, hetgeen codeert voor een subunit van het 820
KATP kanaal, dat weer van belang is voor de centrale glucosesensor in de hypothalamus.
Hypoglykemie awareness werd vastgesteld volgens de methodes van Clarke en Gold, en er werd
30
gezondheidstoestand, co-medicatie, voorgeschiedenis, microvasculaire complicaties, dieet,
alcoholgebruik, roken, lichamelijke inspanning en de psychosociale toestand. Er werd geen 825
verschil gevonden in het Glu23Lys polymorfisme (p=0,57). Wel werden in multivariate analyse
andere determinanten van hypoglykemie unawareness gevonden: gemeten aan het relatief
risico bedroeg dit voor HbA1c 0,61 (p=0,002), oftewel 1,6 voor elke 1% lager HbA1c,
diabetesduur 2,94 (p=0,025) en afwezigheid van C-peptide 5,56 (p=0,004). De overige factoren
waren niet significant gerelateerd aan hypoglykemie unawareness. 830
In het onderzoek van Broers et al. (2002) werd bij 98 mensen met DM1 een verband gevonden
tussen hypoglykemie unawareness, gemeten aan de hand van een gestandaardiseerde
vragenlijst en percentage van correct herkende hypoglykemieën gedurende vier-zes weken, en
duur van de diabetes, voorafgaande hypoglykemieën, leeftijd en geslacht (mannen meer dan
vrouwen). Daarnaast bleek het hebben van een gevarieerd leven, gebruik van een insulinepomp 835
en een juiste inschatting van (individuele) symptomen die duiden op hypoglykemieën (‘symptom
beliefs’) geassocieerd met betere awareness. In multivariate analyse, die slechts 60 patiënten
met volledige datasets betrof, bleken alleen diabetesduur, insulinepompgebruik en ‘symptom
beliefs’ nog geassocieerd met mate van symptoomherkenning. Echter, deze variabelen konden
slechts 17% van de variatie in hypoglykemie awareness verklaren. 840
Schouwenberg et al. (2008) deed onderzoek naar de aanwezigheid van een polymorfisme van de
beta-2-adrenerge receptor bij 85 patiënten met DM1. Homozygotie voor de glycine-16 (Gly16)
variant is geassocieerd met verminderde gevoeligheid van de deze receptor na herhaalde
expositie aan catecholaminen. Gly16 homozygotie van deze receptor bleek in vergelijking met
homozygotie van arginine of heterozygotie op deze positie onafhankelijk verband te houden met 845
aanwezigheid van unawareness, geclassificeerd aan de hand van de Clarke vragenlijst (odds ratio
3,4, p=0,014). In een nog niet gepubliceerde, maar wel in abstractvorm aanwezige, analyse van
485 patiënten met DM1 blijkt dit verband echter minder sterk (odds ratio 1,4, p=0,04) en
verdwijnt het verband in multivariate analyse. In dit laatste onderzoek zijn diabetesduur, lager
HbA1c, neuropathie en gebruik van antidepressiva wel onafhankelijk geassocieerd met 850
unawareness (A’Campo et al., 2010).
Rogers et al. (2011) verrichtten een onderzoek onder 17 patiënten met op klinische gronden
vastgestelde hypoglykemie unawareness. In semi-gestructureerde interviews werd gevraagd
naar de ervaringen, zorgen, kennis en cognities rondom hypoglykemie unawareness. Er konden
twee groepen patiënten worden geïdentificeerd: zij die zich veel zorgen maakten over 855
31
hypoglykemie unawareness en zij die zich hierover weinig of geen zorgen maakten. De tweede
groep viel uiteen in vier categorieën: A. patiënten die de aanwezigheid van hypoglykemie
unawareness zagen als normaal onderdeel van diabetes; B. patiënten die de gevaren van
hypoglykemieën onderschatten; C. patiënten die de ‘ziekterol’ wilden vermijden en daarom
asymptomatische hypoglykemieën niet behandelden; en D. patiënten die de effecten van 860
hyperglykemie overschatten. Alleen de patiënten in de eerste groep waren gemotiveerd om van
hypoglykemie unawareness af te komen. Ook met behulp van een (achteraf afgeleide) verkorte
vragenlijst konden de patiënten ingedeeld worden in de juiste categorie. Deze vragenlijst kan
wellicht in de dagelijkse praktijk worden toegepast.
In een prospectief observationeel onderzoek van Murata et al. (2004) werd aan 344 865
Amerikaanse patiënten met DM2 gevraagd aantal hypoglykemieën en de mate waarin deze
gepaard gingen met symptomen gedurende 52 weken te noteren. Hypoglykemieën, gedefinieerd
als een glucosespiegel ≤3.3 mmol/l, werden geclassificeerd aan de hand van een
symptoomscore: “0” bij afwezigheid van symptomen, “1” bij typische symptomen en “2” indien
er sprake was van verminderd bewustzijn of er hulp van buitenaf nodig was. De hoogte van de 870
score was gerelateerd aan de ernst van de hypoglykemie. Hoger HbA1c, aanwezigheid van
microvasculaire complicaties en betere diabeteskennis (gemeten aan de hand van een
zogenaamde diabeteskennistest) waren geassocieerd met hogere symptoomscores, een hogere
leeftijd was geassocieerd met een lagere score.
Bremer et al. (2009) vergeleken de reactie op een experimentele hypoglykemie met behulp van 875
een hyperinsulinemische glucose clamp tussen 13 oudere patiënten met DM2 en 13 patiënten
van middelbare leeftijd. Ongeveer de helft van de patiënten gebruikten insuline. De hormonale
reacties van ondermeer glucagon en adrenaline tijdens de hypoglykemie verschilden niet tussen
de twee groepen, maar oudere patiënten bleken duidelijk minder en minder sterke symptomen
te ontwikkelen dan patiënten van middelbare leeftijd. Ook bleek maar één van de oudere 880
patiënten door te hebben dat er sprake was van hypoglykemie tegen zeven van de middelbare
patiënten (p=0.011).
De meeste onderzoeken op het terrein van hypoglykemie unawareness zijn betrekkelijk klein of 885
experimenteel van opzet. Dit heeft onmiskenbaar gevolgen voor de zeggingskracht van bepaalde
associaties en met name het ontbreken daarvan.
In de kwantitatief grootste onderzoeken is diabetesduur bij DM1 een onafhankelijke risicofactor
32
voor hypoglykemie unawareness (Boers et al., 2002; Holstein et al., 2005; A’Campo et al., 2010),
terwijl dit in kleinere studies (Schouwenberg et al., 2008) niet het geval is. Bij DM2 vonden 890
Murata et al. (2004) evenmin een verband tussen diabetesduur en hypoglykemie unawareness.
Dit kan samenhangen met het feit dat hypoglykemieën en dus hypoglykemie unawareness bij
DM2 veel minder vaak voorkomen, maar heeft ook te maken met de atypische wijze waarop de
ernst van unawareness werd ingeschat. Immers, het asymptomatisch verlopen van een
hypoglykemie kan duiden op unawareness, maar werd in dit onderzoek met 0 punten op een 895
schaal van 2 niet als zodanig gescoord. Derhalve kan sterk getwijfeld worden aan de validiteit
van deze studie. De bewijskracht voor diabetesduur als risicofactor voor hypoglykemie
unawareness is voor DM1 redelijk en voor DM2 onvoldoende onderzocht; de mate van het
effect is onduidelijk.
Leeftijd bleek, in vrijwel alle onderzoeken waarin naar deze factor is gekeken, bij DM1 geen 900
onafhankelijke risicofactor voor hypoglykemie unawareness (Broers et al., 2002; Holstein et al.,
2005; Murata et al., 2004; Schouwenburg et al., 2008). De patiënten in deze studies waren
echter gemiddeld 40-50 jaar en zelden ouder dan 60 jaar. Het in omvang beperkte onderzoek
van Bremer et al. (2009) suggereert wel verminderde awareness bij patiënten ≥65 jaar met DM2.
Echter, aangezien deze patiënten langer diabetes hadden dan de controlegroep, is niet 905
aangetoond dat dit effect onafhankelijk is van de diabetesduur. Het onderzoek van Murata et al.
(2004) kan om methodologische tekortkomingen (zie boven) op dit punt niet worden
beoordeeld. De bewijskracht van de literatuur dat er geen verband is tussen leeftijd en
hypoglykemie unawareness is dus vrij groot voor DM1 onder de 65 jaar. Bij oudere patiënten
(met DM2) is een verband niet uitgesloten, noch aangetoond. 910
Verschillende onderzoeken hebben naar het verband gekeken tussen microvasculaire
complicaties en hypoglykemie unawareness (Broers et al., 2002; Holstein et al., 2005; Murata et
al., 2004; A’Campo et al., 2010). In het nog niet gepubliceerde onderzoek van A’ Campo et al.
(2010) was autonome neuropathie onafhankelijk geassocieerd met unawareness, gemeten met
een gestandaardiseerde vragenlijst. Gezien de rol van het autonome zenuwstelsel bij het 915
ontstaan van bepaalde hypoglykemiesymptomen lijkt dit plausibel. Toch vonden twee andere
studies niet dat hypoglykemie unawareness gerelateerd was aan neuropathie (Broers et al.,
2002) of aan microvasculaire complicaties in het algemeen (Holstein et al., 2005). Dit kan liggen
aan het geringe patiëntenaantal en de lage prevalentie van neuropathie (Broers et al., 2002) of
aan het samenvoegen van alle complicaties, waardoor een mogelijke relatie met één daarvan 920
wordt gemaskeerd (Holstein et al., 2005). Het onderzoek van Murata et al. (2004) kan om
33
methodologische tekortkomingen (zie boven) op dit punt niet worden beoordeeld. De
bewijskracht van de literatuur voor een verband tussen neuropathie en hypoglykemie
unawareness is daarom matig.
Broers et al. (2002) vonden bij patiënten met DM1 een onafhankelijk verband tussen 925
insulinepomptherapie en betere hypoglykemie awareness in vergelijking met injecties. Het
verband was gebaseerd op slechts acht (van de 98) patiënten en zou ook verklaard kunnen
worden door confounding by indication (bijvoorbeeld door meer zelfcontrole en bewuster
omgaan met diabetes). Murata et al. (2004) vonden geen verband tussen insulinetherapie versus
orale glucoseverlagende middelen met hypoglykemie unawareness bij DM2, maar de validiteit 930
van deze studie is al in twijfel getrokken.
Twee onderzoeken hebben zich gericht op psychosociale factoren in relatie tot hypoglykemie
unawareness. Broers et al. (2002) vonden uit een hele reeks aan psychologische factoren dat
alleen de mate waarin hypoglykemieverschijnselen werden vertrouwd zwak gerelateerd was met
betere awareness. Het onderzoek van Rogers et al. (2012) laat zien dat er bij patiënten 935
verschillende cognities kunnen bestaan die hypoglykemie unawareness in stand houden. De
prevalentie van deze factoren en de grootte van het effect zijn onbekend. Al met al is de
bewijskracht dat psychosociale factoren invloed hebben op hypoglykemie unawareness matig
tot zwak te noemen.
Omdat klinische en psychologische factoren slechts een deel van hypoglykemie unawareness bij 940
DM1 verklaren, zouden er genetische invloeden kunnen zijn. Hier is slechts beperkt onderzoek
naar gedaan. Het onderzoek van Pedersen-Bjergaard et al. (2001) vond geen verband tussen
hypoglykemie unawareness en het ACE-genotype, terwijl er wel een verband was tussen deze
factoren met incidentie van ernstige hypoglykemieën. Het onderzoek van Holstein et al. (2005)
toonde ook geen verband tussen hypoglykemie unawareness en het Glu23Lys polymorfisme in 945
een gen dat codeert voor het KATP-kanaal. Het onderzoek van Schouwenberg et al. (2008) vond
wel een relatie met homozygotie voor de Gly16 variant van de beta-2-adrenerge receptor (OR
3,4), maar een later onderzoek in een ander, groter, cohort vond een veel minder sterk verband.
De bewijskracht voor een bijdrage van dit polymorfisme van de beta-2-adrenerge receptor aan
hypoglykemie unawareness is dus matig. 950
34
Conclusies
HOOG
Het is aannemelijk dat hypoglykemie unawareness een risicofactor is voor het
optreden van ernstige hypoglykemie.
A2 Donnelly et al., 2004; Faerch et al., 2011
B Akram et al., 2006; Pedersen-Bjergaard et al., 2004; ter Braak et al., 2000
HOOG
Het is aannemelijk dat de scherpte van de diabetesregulatie (HbA1c) geen grote
risicofactor is voor het optreden van ernstige hypoglykemie.
A2 Allen et al., 2001; Donnelly et al., 2004; Faerch et al., 2011; Punthakee et al.,
2012
B Akram et al., 2006; Hirai et al., 2007; Pedersen-Bjergaard et al., 2004; ter Braak et
al., 2000
955
HOOG
Het is waarschijnlijk dat er geen relatie is tussen leeftijd en het optreden van
ernstige hypoglykemie.
A2 Allen et al., 2001; Donnelly et al., 2004; Punthakee et al., 2012
B Akram et al., 2006; Bulsara et al., 2007; Hirai et al, 2007; Pedersen-Bjergaard et
al., 2004
HOOG
Het is aannemelijk dat er geen relatie is tussen socio-demografische factoren en het
optreden van ernstige hypoglykemie.
A2 Donnelly et al., 2004; Punthakee et al., 2012
B Akram et al., 2006; Pedersen-Bjergaard et al., 2004; ter Braak et al., 2000
MATIG
Het is aannemelijk dat het hebben van microvasculaire complicaties een risicofactor
is voor het optreden van ernstige hypoglykemie.
A2 Punthakee et al., 2012
B Akram et al., 2006; Hirai et al., 2007; Pedersen-Bjergaard et al., 2004
35
MATIG
Het is mogelijk dat slechte cognitieve functie een risicofactor is voor het optreden
van ernstige hypoglykemie.
LAAG
Onder de 65 jaar is het aannemelijk dat leeftijd geen risicofactor is voor
hypoglykemie unawareness. Daarboven is de invloed van leeftijd niet uitgesloten.
B Murata et al., 2004
C Holstein et al., 2005; Schouwenburg et al., 2008
D Bremer et al., 2009; Broers et al., 2002
960
LAAG
Het is aannemelijk dat neuropathie een risicofactor is voor hypoglykemie
unawareness.
LAAG
Het is aannemelijk dat Gly23Lys polymorfisme van het KCNJ11 gen (coderend voor
het KATP-kanaal van de glucosesensor in de hypothalamus) geen risicofactor is voor
hypoglycaemia unawareness.
LAAG
Het is mogelijk dat homozygotie van de Gly16 variant van het ß2 adrenerge
receptor gen een risicofactor is voor hypoglykemie unawareness.
C Schouwenberg et al., 2008
36
MATIG
Er zijn aanwijzingen dat het ACE-genotype en de hoogte van de ACE-spiegel
gecorreleerd zijn met het risico op ernstige hypoglykemie, maar niet met
hypoglykemie unawareness.
965
LAAG
Er zijn aanwijzingen dat roken een risicofactor is voor het optreden van ernstige
hypoglykemie.
LAAG
Er zijn aanwijzingen dat diabetesduur een geringe risicofactor is voor hypoglykemie
unawareness.
C Holstein et al., 2005; Schouwenburg et al., 2008
D Broers et al., 2002
LAAG
Er zijn aanwijzingen dat hypoglykemie unawareness minder vaak optreedt bij CSII
dan bij insuline injecties.
LAAG
afwijkende cognities die unawareness in stand houden.
B Murata et al., 2004
D Broers et al., 2002; Rogers et al., 2001
970
37
Overwegingen
Een ernstige hypoglykemie is voor veel patiënten met diabetes en hun naaste omgeving een
traumatische gebeurtenis. Hoewel de kans op ernstige directe schade in het algemeen beperkt
is, wordt dit wel gevreesd en leidt het verlies van controle tot onzekerheid, vaak leidend tot 975
defensief eet- en spuitgedrag. De incidentie van ernstige hypoglykemieën is scheef verdeeld.
Ongeveer 30% van de patiënten met DM1 heeft tenminste één maal per jaar een ernstige
hypoglykemie, een kleiner percentage heeft dit zelfs veel vaker, maar het merendeel heeft hier
zelden of nooit mee te maken. De voornaamste risicofactor voor ernstige hypoglykemieën
betreft verminderde hypoglykemie awareness of hypoglykemie unawareness, waarbij de 980
glucosespiegel ongehinderd kan dalen tot de insuline is uitgewerkt, alsmede condities die leiden
tot verminderde of afwezige awareness. De condities die het risico op verminderde
hypoglykemie awareness verhogen en daarmee het risico op ernstige hypoglykemieën hangen
op hun beurt grotendeels samen met de a priori kans op herhaalde hypoglykemieën. Immers,
verminderde awareness wordt in de meeste gevallen veroorzaakt door gewenning aan 985
herhaalde voorafgaande (milde) hypoglykemieën. Naast zelfgemeten hypoglykemieën gaat het
dan om een laag HbA1c (‘goede’ glykemische controle), duur van diabetes en afwezigheid van
C-peptide. Bij DM2 speelt de duur van insulinegebruik waarschijnlijk ook een rol, al komt dat er
in het beperkt voorradige onderzoek niet uit. Een zo precies mogelijke afstemming van
insulinetoediening op insulinebehoefte is, buiten diabetesgenezende behandelingen als 990
eilandjes- of pancreastransplantatie, de enige manier om (ernstige) hypoglykemieën te
voorkómen en hypoglykemie unawareness te verminderen. Dit kan waarschijnlijk beter met een
insulinepomp dan met injectietherapie.
De leeftijd is onder de 65 jaar, bij DM1, geen onafhankelijke risicofactor voor ernstige
hypoglykemieën of hypoglykemie unawareness. Boven de 65 jaar is een dergelijke invloed (met 995
name bij DM2) niet uitgesloten. Autonome neuropathie is een relatief zeldzame, maar niet-
reversibele, oorzaak van verminderde awareness en een verhoogd risico op ernstige
hypoglykemieën. In geval van bijkomende gestoorde maaglediging speelt mogelijk ook
onvoorspelbare koolhydraatopname een rol bij het risico op ernstige hypoglykemieën. De
klinische relevantie van andere risicofactoren, zoals roken, gebruik van antidepressiva, serum 1000
ACE-spiegel en genetische factoren als ACE- of beta-2-receptorpolymorfisme, is twijfelachtig. Het
advies niet te roken staat natuurlijk buiten kijf, maar het is niet te verwachten dat dit veel effect
zal hebben op het risico op ernstige hypoglykemieën. Van antidepressiva is een dempend effect
op hypoglykemieverschijnselen voorstelbaar, maar het is niet bekend of dit een risicofactor is die
38
onafhankelijk is van (autonome) neuropathie. Dit is belangrijk, aangezien bepaalde 1005
antidepressiva vaak worden voorgeschreven bij neuropathie. Het wordt niet aangeraden om bij
patiënten de serum ACE-spiegel te bepalen of om af te zien van RAAS-middelen, temeer daar
onduidelijk is of de ACE-spiegel wel een universele risicofactor is en een pathofysiologisch
substraat ontbreekt. Er zijn geen aanwijzingen dat gebruik van bètablokkers het risico op
ernstige hypoglykemieën verhoogt. Van met name selectieve bètablokkers is dat, anders dan 1010
vaak wordt verondersteld, ook niet te verwachten, omdat noch symptoomperceptie noch de
glucoseverhogende effecten van adrenaline via de bèta-1 receptor verloopt.
Sociaal demografische factoren zijn niet gerelateerd aan het risico op ernstige hypoglykemieën
of hypoglykemie unawareness. In hoeverre psychosociale factoren hierbij een rol spelen is nog
niet duidelijk. Psychologische testen laten geen specifieke risicoverhogende factoren zien. Wel 1015
toont recent kleinschalig onderzoek dat er afwijkende cognities kunnen bestaan ten aanzien van
hypoglykemieën en hypoglykemie unawareness, waardoor interventies om unawareness en het
risico op ernstige hypoglykemieën te verminderen waarschijnlijk niet of minder effectief zullen
zijn. Een opvallende recente bevinding is dat (sterk) verminderd cognitief functioneren met
name bij (oudere) patiënten met DM2 is geassocieerd met een later risico op een ernstige 1020
hypoglykemie. Dit zou verband kunnen houden met de complexiteit van glucoseregulatie en de,
in geval van insulinebehandeling, noodzaak voor zelfcontrole en zelfregulatie. Bij deze patiënten
kan dus beter niet worden gestreefd naar te scherpe glucoseregulatie en dient aan vermijden
van hypoglykemieën een groter gewicht worden gehangen.
1025
Aanbevelingen
Evalueer de volgende zaken bij het optreden van een ernstige hypoglykemie:
• De mate van hypoglykemie awareness;
• De cognitieve functie;
• De aanwezigheid van (autonome) neuropathie;
• Langdurig gebruik (>drie jaar) van antidepressiva (en stop deze zo mogelijk);
• Roken (en adviseer te stoppen).
1030
39
Evalueer of onderzoek de volgende zaken in geval van hypoglykemie unawareness:
• De aanwezigheid van (autonome) neuropathie;
• De aanwezigheid van unawareness-in stand houdende afwijkende cognities ten aanzien
van hypoglykemieën.
Bij het optreden van een ernstige hypoglykemie of hypoglykemie unawareness wordt afgeraden:
• Het serum ACE of ACE-genotype te bepalen;
• Het genotype van de beta-2-adrenerge receptor te bepalen;
• Selectieve bètablokkers, ACE-remmers of angiotensinereceptorblokkers te vervangen;
• Onderzoek te doen naar microvasculaire complicaties (behoudens neuropathie) in geval
van hypoglykemie unawareness.
Vervang zo nodig insuline injecties door een insulinepomp (CSII) in geval van hypoglykemie
unawareness of ernstige hypoglykemieën.
1035
40
Literatuur
A’Campo, T., Schouwenberg, B., Veldman, B., Tack, C.J., & de Galan, B.E. (2010). Prevalence and
risk factors of hypoglycaemia unawareness and severe hypoglycaemia in patients with type 1
diabetes. Diabetologia, 53(1), S239.
Akram, K., Pedersen-Bjergaard, U., Carstensen, B., Borch-Johnsen, K., & Thorsteinsson, B. (2006). 1040
Frequency and risk factors of severe hypoglycaemia in insulin-treated Type 2 diabetes: a cross-
sectional survey. Diabetes.Med., 23, 750-6.