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HPV 筛查，新的数据和方法. Attila T. Lorincz Prof. Molecular Epidemiology Wolfson Institute of Preventive Medicine Queen Mary University of London. 巴氏涂片的胜利和悲哀 Leo Koss 1989 JAMA 261:737. 单次检测特异性好（ 95% ） 敏感度差（ 75% ） 误差 取样和阅片错误 频繁重复筛查 顺应问题 累积特异性比较差
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HPV 筛查，新的数据和方法
Attila T. Lorincz
Prof. Molecular EpidemiologyWolfson Institute of Preventive Medicine
Queen Mary University of London
巴氏涂片的胜利和悲哀Leo Koss 1989 JAMA 261:737
单次检测特异性好（ 95% ） 敏感度差（ 75% ） 误差
取样和阅片错误 频繁重复筛查
顺应问题 累积特异性比较差 <85%
— 每次筛查大约有 6% 的涂片是异常的，多数为假阳性
不具有预测性
Dr Papanicolaou (Papa)
子宫颈癌是贫困地区的灾难筛查费用高，但却行之有效
肉眼观察法 总体来说经验丰富的医师之间准确性比较平均 (ROC AUC
<0.75) 敏感度高了特异性就差 特异性好了敏感性降低
保持长期有效的品质 不能设对照组
敏感性 %
特异性 % 阳性预测值 %
48 77 7Almonte 2007 Int J Cancer
121:796
STD Carcinogen
宫颈癌源于 10 年以上 HPV 感染
HPV 阴性的妇女不会得此疾病
HPV 宫颈癌筛查HPV 筛查原理
使用 HPV 检测进行筛查的平均 ROC 值S
en
siti
vit
y %
for
CIN
2
/3+
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30
HC2
Cervista
Amplicor
Aptima
Pre Tect
Positive % in NILM
非随机 HPV 筛查研究Location, Year # Women CIN 2/3 +HPV DNA Test
London, 1999 1703 21 HC2Newfoundland, 2000 2098 30 hc1 & HC2Guanacaste, 2000 8554 138 HC2Jena, 2000 4761 114 PCRCape Town, 2000 1365 47 HC2Shanxi, 2001 1997 86 HC2Reims, 2001 5671 71 HC2Copenhagen, 2002 10758 165 PCRSeattle, 2002 4075 137 HC2 & PCRMorelos, 2002 7732 101 HC2Portland, 2003 20810 171 HC2Hannover, 2003 7592 27 HC2United Kingdom, 2003 11085 90 HC2Shanxi, 2003 8497 375 HC2Switzerland, 2005 13842 82 HC2Italy, 2006 16706 114 HC2
HPV 和细胞学筛查的比较基于超过 1500 例 CIN2/3 + 的灵敏度和特异性
（ % ）
sens spec
HPV 随机对照试验
Ronco (Cuzick; NTCC Phase 1) 2006 – Italy (n 33,364)Bulkmans (Meijer; POBASCAM) 2007 – Netherlands (n
17,155)Mayrand (Franco; CCCaST) 2007 – Canada (n 10,154)Naucler (Dillner; Swedescreen) 2007- Sweden (n
12,527)Ronco (Segnan; NTCC Phase 2) 2008 – Italy (n 49,196)Kotaniemi-Talonen (Hakama; PHT) 2008 – Finland (n
61,149)Sankar (Dinshaw; Osmanabad) 2009 – India (n
131,746)Kitchener (Peto; ARTISTIC) 2009 – UK (n 24,510)
随机对照实验HPV 和细胞学检测筛查 CIN 2/3+ 的相对风险
Overall
Kotaniemi
Ronco 1
Bulkmans
Mayrand
Naucler
Ronco 2
0 1 2 3 4 5Relative Risk
1.56
致癌型 HPV 感染
HPV 阳性结果提示两种可能 已经发生 CIN 3+ 的高度风险 未来 10 年发生 CIN 3+ 的高度风险 (Bory 2002 Int J
Cancer 102:519; Sherman 2003 JNCI 95:46; Kjaer 2006 Cancer Res 66:10630)
—对符合条件的形态学正常但 HPV 阳性的妇女进行治疗可预防未来发生 CIN 3+ 的风险 (Denny 2005 JAMA 294:2173)
哥本哈根：对高危型 HPV 阳性但巴氏涂片正常的妇女进行十年随访，统计其发生 CIN 3+ 的风险
0
10
20
30
40
50
60
0 5 10 15
Years of followup
Ris
k o
f C
IN 3
+
Absolute Risk
Relative Risk
Kjaer 2006 Cancer Research 66:10630
芬兰 HC2 HPV 检测最新的来自有组织的筛查项目数据
细胞学（ n=54,218 ）和 HPV 检测（ n=54,207 ）的随机对照实验
采用 HPV DNA 检测进行初级筛查，然后再用细胞学分流，其敏感性优于传统筛查方法
在 35 岁及以上的妇女中， 使用 HPV DNA 初级筛查＋细胞学二级分流，其特异性优于传统筛查方法
Leinonen 2009 JNCI 101:1
意大利对 94000 名妇女的 NTCC 研究两次筛查之后 HPV 检测发现的子宫颈癌病例数是液基
细胞学方法的两倍
HC2 HPV 检测癌症例数 =7 液基细胞学检测癌症例数 =18p=0.028
Ronco 2010 Lancet Oncol Published Online
欧洲筛查现状（在美国已有 50% 的妇女接受 HPV 检测）
细胞学专家抗拒的原因 教育关键的专家——临床和行政 教育患者 承受能力不是问题
HPV 筛查是最经济的
1999 年开始的随机对照实验， 131,746 名妇女 单一方法筛查
1) HC2 HPV 检测 2) 细胞学检测 3) VIA 肉眼观察 4) 对照组 , 不进行筛查
随访 8 年，以宫颈癌死亡为临床终点 死亡数据通过地区健康登记办公室、医院记录和每年的家庭访
问收集
印度农村宫颈癌筛查—— Osmanabad 研究
Sankaranarayanan 2009 New Eng J Med 360:14
癌症和死亡发生率—— Osmanabad 研究
Test Total Deaths
Test+ Deaths
Test- Deaths
HPV 34 12 0
Cytology 54 18 9
VIA 56 27 8
Control 64 NA NA
印度农村宫颈癌死亡例数—— Osmanabad 研究
0
妇女对自体取样的反应在墨西哥莫雷洛斯（ Morelos ）地区的研究
在 1100 名妇女中，相对于传统盆腔检查和巴氏涂片检查， 65% 的妇女强烈倾向于自我取样进行 HPV 检测。
家中自己采集阴道标本的 HPV 检测墨西哥农村以社区为基础的 22886 名妇女随机对照试
验
在自我取样标本中采用 HC2 进行 HPV 检测，每 10000 名妇女检出 113 例 CIN 2/3 + （每 10000人中 28 例癌症）
传统细胞学检测，每 10000 名妇女检出 32 例 CIN 2/3 + （每 10000人中 6 例癌症）
Lazcano, Lorincz 2009 In Preparation
美国现有的筛查流程 HPV DNA 辅助检测HPV 筛查目前仅用于 30 岁以上的女性
Screenat 3 yrs
Pap negHPV neg
Screenat 3 yrs
Both neg
Rescreen withPap and HPV
at 12 mos
Pap ASCUSHPV neg
Colposcopy
Pap > ASCUSHPV neg
Colposcopy
any Pap resultHPV pos
Repeat both testsat 6-12 mos
Pap negHPV pos
Repeat Papat 12 mos
Pap ASCUSHPV neg
Colposcopy
Pap ASCUSHPV pos
Colposcopy
Pap > ASCUSany HPV result
Wright et al. 2004. Obstet Gynecol 103:307
HPV & Cytologyat 6-12 months
Women aged 25-64 y
HPV Test
Normal 5 Year Recall
Cytology
Negative
欧洲筛查方法的变化新提议的筛查流程 — Cuzick & Sasieni
Positive
Normal or Borderline Mild
Colposcopy
Normal 5 Year Recall
HPV & Cytologyat 6-12 months
Colposcopy
Cyto Neg HPV Neg Cyto MildHPV Pos & Cyto < Mild
HPV Neg & Cyto Borderline
Women aged 25-64 y
HPV Test
Normal 5-7 Year Recall
2yr HPV+Cytology
Negative
延长筛查间隔的简单有效流程： HPV ＋细胞学分流
Positive
Colposcopy
Normal 5-7 Year Recall
HPV Neg Cyto < HSIL
HPV+ or HSIL
Kjaer et al. 2002. BMJ 325:572
1st HPV CIN 2/3+
Status FU HPV (2 yr.) OR (95%CI)
HR HR 692 (145-3293)
HPV 基因分型不是一个新想法
Lorincz et al 1992Obstet Gynecol 79:328-337
Khan, Castle, Lorincz 2005 J Natl Cancer Inst 97:1072
不同 HPV 型别 CIN 3+ 的累积发病率在波特兰（ Portland ）对 20514 名妇女进行 10 年的随访
HPV 16
HPV 18
HPV other HPV negative
Repeat HPV at 2 yrs
16/18/45 Neg
Colpo and/or Treat
16/18/45 Pos
Neg
Pos
Screenat 3-10 yrs
ScreenAt 3-10 yrs
HPV Neg
HPV 16/18/45
HPV Pos
Screen
在缺乏细胞学专家的国家： HPV DNA 检测＋基因分型二级分流
HPV DNA 检测和＋肉眼观察法分流
Repeat HPV at 2 yrs
VIA Neg
Colpo and/or Treat
VIA Pos
Neg
Pos
Screenat 3-10 yrs
ScreenAt 3-10 yrs
HPV Neg
VIA
HPV Pos
Screen
HPV 检测在亚洲的发展
筛查方法的选择 确定资金的优先权
筛查和疫苗各投入多少资金？ 教育关键专家——临床和行政加强或建立必要的基础设施 教育患者
问题，挑战，机遇
在相关环境里加强经济型 HPV 检测 目前的检测方法，如 HC2 ，适用于大面积的人口筛查 下一代自动化检测
—Qiagen (careHPV, QIAensemble), GenProbe (Aptima), Roche (TaqMan, 454), Abbott (m2000)
自体取样 提高筛查特异性
HPV 基因分型，细胞学转诊，肉眼观察转诊
