Hugues Melliez et Sebastien Dharancy

Transplantation hépatique post cirrhose Transplantation hépatique post cirrhose virale chez les patients VIHvirale chez les patients VIH

Equipes participantes :

• Pr.Pruvot et l’équipe de Transplantation hépatique

• Pr.Mathurin et l’équipe d’Hépatologie

• Pr.Yazdanpanah et l’équipe des Maladies infectieuses

• Pr.Sobaszeck pour l’équipe de Médecine du Travail

• Pr.Vallet et l’équipe d’Anesthésie Réanimation

• Pr.Noël et la Fédération des greffes

• Dr.Averland et l’Agence de Biomédecine

XVe Journée Régionale de Pathologie Infectieuse

Plan

• Dvpt du programme de TH

• Quelle sont les indications ?

• L’expérience française

• La gestion du Ttt HAART

• Complications spécifiques

• Evaluation activité locale

• Les antirétroviraux ont modifié le pronostic de l’infection VIH

• Chez les patients co-infectés par le VIH cirrhotiques, la TH est une option thérapeutique envisageable

• La TH est la seule alternative thérapeutique dans certains cas de cirrhose virale C, B, Carcinome hépatocellulaire ou Hyperplasie nodulaire régénérative

Développement du programme de TH Tourcoing-Lille

Contexte

0

250

500

750

1 000

1 250

1 500

1 750

2 000

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Année de décès

Nb

de

dé

cè

s

Homosexuels

UDI

Hétérosexuels

Indéterminés

1) Information "interne" début programme de TH coinfecté

• HPDD / relais ensemble du service MAD - CAO/greffe - Radiologie Interventionnelle

Information délivrée• Justification / rationnel du programme / Résultats post-TH

• Collaboration interne Maladies Infectieuses / Médecine du Travail

• Collaboration externe: Paul Brousse

• Evaluation de l’activité observatoire national

• Conditions de sécurité (VIH indétectable, AES spécifique)

• Actualisation des informations

Développement du programme de TH Tourcoing-Lille

Méthode

2) Information "externe" début programme de TH coinfecté

• Ensemble des services impliqués en bilan prégreffe et dans suivi post-greffe

• Destinataires chefs de service / cadre de santé

3) Modalités d'identification du profil de sensibilité du virus afin d'adapter

le traitement préventif en cas d'AES

• Programmation bilan TH Mal Infect Tourcoing

• Communication profil du sensibilité en Médecine du travail

• Préparation / diffusion / Stockage / Renouvellement des kits de Ttt de 48h

• Scénario de simulation d’AES: Heures ouvrables/Heures non ouvrables

Développement du programme de TH Tourcoing-Lille

Méthode

Peut-on proposer la TH chez les malades co-infectés par le VIH ?

la TH est faisable aux conditions suivantes

• Contrôle stable de l'infection VIH

• Absence d‘Atcdt de maladie opportuniste

classante en sida

• Sans contre-indication générale

• Mêmes indications que les malades

indemnes d'infection par le VIH

• Sous réserve d'une évaluation prospective

spécifique

Risque relatif de mortalité à 2 ans en fonction du score MELD

Every MELD category P<0.0005 except MELD 15-17 p=0.1

Waitlist advantage Transplant advantage

0,30 0,21 0,11 0,07 0,03

0,77

1,59

2,21

3,48

0,46

0

1

2

3

4

5

6

6-8 9-11 12-14 15-17 18-20 21-23 24-26 27-29 30-39 40

MELD category

Ris

k R

atio

?

MELD = Model for End Stage Liver Disease- INR - Bilirubine- Créatinine

Expérience de l’hôpital Paul Brousse

Critères de sélection restrictifs

• Exemple évaluation 1998-2003 (n=102)

• Critères d’exclusion (n=40)• Child Pugh A: n=62.5%, Hépatocarcinome, multiples nodules: 10%

• Abus d’alcool: 10% / Non compliance: 10%

• 62 patients évalués• Décès avant évaluation ou sur liste de greffe (n=27)

• Réévalués Child Pugh A

• Transplantés, n=14

Expérience de l’hôpital Paul Brousse

n=23

Analyse de la survie post-TH Coinf VIH-VHC

Duclos-Vallée JC et al. Hepatology 2008

Expérience de l’hôpital Paul Brousse

Analyse de la survie post-TH

Samuel D et al. J Hepatol 2008

Coinfection VIH-VHB

Coinfection VIH-VHC

Complications post-TH

Patients séropositifs pour le VIH évalués en consultation pour greffe hépatique

(cirrhose post virale)

EvaluationN=5

Liste d’attenteN=1

Contre-indicationN=1

(non liée au VIH)

Trop tôtN=2

DécèsPatient transplanté

Décès lors de l’évaluation

N=1

HOSPITALISATIONDécès

Patient décédé avant la greffeCoinfection VIH-VHC

Evolution du score de MELD

0

10

20

30

40

50

607ème épisode

d’encéphalopathie hépatique

Bilan pré-greffe

Pas d’événements cliniquesLymphocytes CD4 à 300/mm3Lymphocytes CD4 à 300/mm3

Charge virale VIH indétectable sous trithérapieCharge virale VIH indétectable sous trithérapie

Hospitalisation pour troubles

neurologiques

Décès

Patient greffé • Antécédents

– Tuberculose pulmonaire en 1983– Découverte du VIH en 1991

• Candidose oesophagienne en 1998

– Statut CMV négatif – Cirrhose post-hépatite B

• Hémorragie par rupture de varices oesophagiennes en 2006 • ADN VHB négatif sous traitement, PCR virus delta positive

• Suivi au CH de Dunkerque par le Docteur Bonnevie– Ténofovir+Emtriva+Lopinavir/ritonavir

• Charge virale VIH indétectable• Lymphocytes CD4 233/mm3

Evolution du score de MELD

0

5

10

15

20

25

30

janv-07 févr-07 mars-07 avr-07 mai-07 juin-07

Bilan

pré-greffe

Dégradation de l’état clinique

Ponctions d’ascite itératives

J0 transplantation arrêt des ARV

(Août 2007)J1 J1

Immunoglobulines Immunoglobulines antihépatite Bantihépatite BAdéfovirAdéfovir

J10 J10 Ténofovir+emtriva Ténofovir+emtriva (arrêt adéfovir)(arrêt adéfovir)EnfuvirtideEnfuvirtide

Traitement immuno-Traitement immuno-suppreseur :suppreseur :PrednisolonePrednisoloneCiclosporineCiclosporine

Prophylaxies :Prophylaxies :Isoniazide Isoniazide CotrimoxazoleCotrimoxazoleCMV : CMV : traitement traitement pré-emptifpré-emptif

• Suivi post-transplantation : Dr Declerck

– Insuffisance rénale :

• clairance de la créatinine : 70 ml/mn

• protéinurie mixte à 0,36 g/l sans glycosurie

• Suivi infectieux :

– pas d’infection opportuniste

– charge virale VIH et VHB restant indétectables

Lymphocytes CD4

050

100150200250300350400450500

juin-07

juil-07

août-07

sept-07

oct-07

nov-07

déc-07

janv-08

févr-08

mars-08

avr-08

mai-08

juin-08

GREFFE

Interactions médicamenteuses

• IP +++ : puissants inhibiteurs du cytochrome P-450 (CYP3A4)

• Grandes variabilités inter-individuelles +++ • Risque de toxicité rénale ou neurologique par

surdosage des anticalcineurines• Risque de rejet aigu par sous-dosage

Collaboration étroite avec le laboratoire d’immunologie CHR Lille +++

Jain. Effect of Coadministered Lopinavir and Ritonavir (Kaletra) on Tcarolimus Blood Concentration in Liver Transplantation Patients. Liver Transplantation.Vol.9.N9.2003.954-960.

Interactions médicamenteuses Stratégies sans inhibiteur de protéase (IP)

• 3 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (IN)• 2IN+1NN(Efavirenz)• 2IN+Enfuvirtide :

– Inhibiteur de fusion de la gp41 à la cellule cible– 2 injections sous-cutanées /jour– Pas d’interaction – Pas de toxicité hépatique– Expérience Paul Brousse :

• 8 patients• 4 sous Enfuvirtide depuis 13 mois en moyenne avant la

transplantation• 4 patients ont débuté Enfuvirtide après la greffe• Arrêt de Enfuvirtide en moyenne 7 mois après la greffe pour

intolérance locale

Teicher. Liver Transplantation in HIV-co-infected Patients Treated by Enfuvirtide. 13th conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Abstract.

0

50

100

150

200

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sept

-07

oct-0

7

nov-

07

déc-

07

janv

-08

févr

-08

mar

s-08

avr-0

8

mai

-08

juin

-08

juil-

08

ciclosporinémie(ng/ml)

doses de ciclosporine(mg/j)

HOSPITALISATION en maladies infectieuses

Introduction de l’inhibiteur de

protéase

(arrêt de l’enfuvirtide)